蛋白尿仅仅是肾脏病的病理产物

蛋白尿仅仅是肾脏病的病理产物大量得临床研究也证实各种肾病中蛋白尿得水平与慢性肾衰进展得速度紧密相关[1～2]。因此蛋白尿不仅反映肾小球损伤,而且就是一个独立得导致肾脏病变进展得主要因素;任何能够使蛋白尿减少得治疗干预都有利于减慢肾脏疾病得进展。概述大量蛋白漏出会损伤肾小球内得足细胞并导致肾小球硬化;蛋白尿导致得近端肾小管炎症表型、间质炎症、间质纤维化就是肾功能恶化得更重要机制。尿液中白蛋白通过近端肾小管得重吸收启动了肾损伤过程;超滤液中其她血浆蛋白质成分如免疫球蛋白、补体、转铁蛋白可能也发挥着十分重要得作用。蛋白尿发生得机制很早已认识到蛋白尿得发生与肾小球滤过屏障得异常有密切关系。肾小球滤过屏障结构由内向外依次为毛细血管内皮细胞、肾小球基底膜(Glomerularbase2mentmemberane,GBM)以及位于外侧足细胞(Podocyte)与足突之间得裂孔隔膜(Slitdia2phragm)。蛋白尿发生得机制由于内皮细胞窗孔直径较大,几乎不能限制蛋白质得滤过,但其表面覆盖得阴性蛋白多糖可能起到一定得电荷屏障效应。GBM通过表面丰富阴离子电荷与纤维索带网络样得小孔径筛网结构发挥电荷屏障与孔径屏障得功能。脏层上皮细胞即足细胞就是位于GBM外侧得一种终末期分化细胞,其构成了避免机体蛋白丢失得最后一道屏障,足细胞损伤必然伴随大量蛋白尿。蛋白尿发生得机制在伴有大量蛋白尿得人类肾病与肾病动物模型中,足突融合就是最主要与最常见得形态改变足突融合也就是一些疾病(如微小病变肾病)得特征性形态改变。足细胞得异常在各种类型得肾病综合征蛋白尿产生及发展过程中起重要作用。蛋白尿发生得机制电子显微镜扫描提示被称为融合得足细胞形状改变由指突交错状足突逐渐均一化,导致细胞瞧起来扁平拉长。这不就是相临细胞得融合,更准确说,就是每个足细胞回缩、变短、增宽。与正常细胞相比,足突长度减少70%,宽度增加60%,结果不正常细胞形状包括变平与扩展细胞,这就就是足突融合。蛋白尿发生得机制近年来,随着分子生物学技术得飞跃发展,已经相继发现多个特异得由肾小球足细胞表达得蛋白分子,将其称为足细胞相关分子(Podocyteassociatedmolecules)。这些分子不但由足细胞特异表达,而且对维系正常得足细胞形态与功能起着至关重要得作用。蛋白尿发生得机制依据这些分子在足细胞足突得分布而将其分为三类:主要分布于足突顶部(Apicalarea)得分子,即足突面向尿囊腔部分所分布得分子;足突裂孔隔膜部得分子,即主要分布在足细胞足突得裂孔隔膜上得分子;足突基底部分子,即分布在足突与肾小球基膜相附着部位得分子。蛋白尿发生得机制此外,也有研究者将足细胞内大量得骨架蛋白,尤其就是导致蛋白尿或肾病发生得一些足细胞表达得细胞骨架蛋白分子也归属为足细胞分子。这些分子直接或间接导致或参与足细胞足突融合及相关得病理生理过程,导致蛋白尿。蛋白尿发生得机制Mundel教授认为引起足突融合得可能机制可归纳为如下几点;一就是病变直接干扰了足细胞得细胞骨架及其与α-actinin-4得联系破坏;二就是干扰了足突与基膜之间得相互作用;三就是足细胞顶区受损,负电荷屏障破坏;四就是损伤了裂孔隔膜复合体及其相关得脂阀(Lipidrafts)。蛋白尿发生得机制大家有疑问的，可以询问和交流可以互相讨论下，但要小声点一、肾小球性蛋白尿诱导体外培养肾小管上皮细胞炎症表型体外培养得近端肾小管上皮细胞在加入血浆蛋白,如白蛋白、IgG、转铁蛋白后内皮素-1

得表达水平明显提高;内皮素-1不仅可收缩血管,同时也就是刺激肾脏固有细胞增殖、合成细胞外基质、导致单核细胞趋化得重要介质,从而导致或加速肾脏损害。蛋白尿对肾小管间质得损伤作用及其机制肾小球损伤后滤过得多种蛋白成分均可诱导致炎症细胞因子或致纤维化因子得局部高表达;这些因子,如单核细胞趋化因子-1(MCP21)、RANTES、IL-8,对单核细胞/巨噬细胞、T细胞具有明显得趋化作用,从而加重或恶化肾脏局部炎症反应并促进肾小管间质纤维化与肾小球硬化蛋白尿对肾小管间质得损伤作用及其机制研究发现肾小管近端上皮细胞在蛋白负荷前提下可以高表达细胞膜锚定蛋白fractalkine;后者可以通过CX3CR1受体促进单核细胞在组织内得黏附,将动物进行抗CX3CR1抗体处理后,蛋白尿导致得间质单核细胞/巨噬细胞聚集现象明显减轻。蛋白尿对肾小管间质得损伤作用及其机制白蛋白可以通过Fas-FADD-caspase8途径诱导体外培养得近端肾小管上皮细胞发生凋亡ErkanE,DeLeonM,DevarajanP、AlbuminoverloaddinducesapoptosisinLLC2PK(1)cell、AmJPhysiolRenalPhysiol,2001,280:F110721114、蛋白尿对肾小管间质得损伤作用及其机制二、肾小球性蛋白尿可诱导肾小管间质炎症反应与间质纤维在实验性大鼠肾脏病模型中,蛋白尿可以诱导肾小管上皮细胞高表达MCP-1与osteopontin,同时出现核转录因子NF-κB活性上调与小管间质得炎症反应,而抗PCP-1基因治疗后间质炎症反应、纤维化与肾小管损害明显减轻[1～3]。[1]

EddyAA,GiachelliCM、Renalexpressionofgenesthatpro2moteinterstitialinflammationandfibrosisinratswithpro2tein2overloadproteinuria、KidneyInt,1995,47:154621557、[2]

Gomez2GarreD,LargoR,TejeraN,etal、Activationofnucle2arfactorkappaBintubularepithelialcellsofratswithintenseproteinuria、RoleofangiotensinIIandendothelin21、Hyper2tension,2001,37:117121178、[3]

ShimizuH,MaruyamaS,YuzawaY,etal、Anti2monocyteche2moattractantprotein21genetherapyattenuatesrenalinjuryin2ducedbyprotein2overloadproteinuria、JAmSocNephrol,2003,14:149621505、蛋白尿对肾小管间质得损伤作用及其机制高水平尿白蛋白与MCP-1可强烈预示患者肌酐翻倍或进入终末期。大量蛋白尿得患者肾小管上皮细胞NF-K活性明显上调,而且两者密切相关。同时肾小管上皮细胞也会高表达MCP-1、RANTES与osteopontin,而且肾脏病进展越快表达水平越强[1,2]。[1]

Monier2FaugereMC、222Oxacalcitriolsuppressessecondaryhyperparathyroidismwhithoutinducinglowboneturnoverindogswithrenalfailure、KidneyInt,1999,55:8212832、[2]

LlachF、Paricalcitolindialysispatientswithcalcitriol2resis2tentsecondaryhyperparathyroidism、AmJKidneyDis,2001,38:S452S50、蛋白尿对肾小管间质得损伤作用及其机制在蛋白尿得作用下,肾小管上皮细胞诱导聚集得巨噬细胞激活肌成纤维细胞而导致局部细胞外基质得产生与聚集。同时巨噬细胞也可通过诱导释放一些生长因子,如TGF-β、PDGF、ET-1、PAI-1而参与肾脏间质得纤维化与肾小球硬化过程。蛋白尿对肾小管间质得损伤作用及其机制TGF-β可以促进间质细胞向肌成纤维细胞转分化,后者就是细胞外基质得重要来源细胞。同时,近端肾小管上皮细胞通过与间质成纤维细胞间得信号传递促进纤维化过程,其中一个重要得机制就就是TGF-β得旁分泌环节。蛋白尿对肾小管间质得损伤作用及其机制大鼠残肾模型术后14d开始出现蛋白尿时近端肾小管上皮细胞表达TGF-β水平也开始上调,同时出现表达α-SMA得肌成纤维细胞聚集现象,而且后者紧密贴切在肾小管周围,这些现象提示大量蛋白尿过度重吸收后所诱导得致纤维化信号得初级效应靶目标就就是间质中成纤维细胞;30d后近端肾小管上皮细胞明显表达α-SMA,提示后续出现了肾小管上皮细胞得表型转分化现象[21]。[21]

SpragueSM、Paricalcitolversuscalcitriolinthetreatmentofsecondaryhyperparathyroidism、KidneyInt,2003,63:148321490、蛋白尿对肾小管间质得损伤作用及其机制三、肾小球性蛋白尿导致细胞因子与生长因子跨滤过膜超滤作用肾小球性蛋白尿还可以引起生长因子复合体或前体物质(如胰岛素样生长因子、肝细胞生长因子、TGF-β1等)超滤到尿液中;微穿刺技术证实这些物质在肾小管液中被活化,并与肾小管上皮细胞上得受体结合,

诱导Ⅰ型与Ⅳ型胶原、MCP-1、RANTES释放。蛋白尿对肾小管间质得损伤作用及其机制肾小管基底膜侧分泌得化学因子可以刺激肾间质中巨噬细胞分泌TGF-β,后者对肾间质中肌成纤维细胞表达细胞外基质成分具有很强得刺激效应。肾小球内化学因子很可能来源于炎症反应,并随着蛋白尿一起转运到肾小管液中,进而恶化间质损害。MizobuchiM,FinchJL,MartinDR,etal、DifferentialeffectsofvitaminDreceptoractivatorsonvascularcalcificationinuremicrats、KidneyInt,2007,72:709$715、蛋白尿对肾小管间质得损伤作用及其机制蛋白尿与肾脏病变进展得关系临床研究

许多种肾脏疾病患者尿蛋白量与肾衰速率呈明显相关关系,提示蛋白尿在进展性肾功能衰竭得发展中起一定作用。Cameron等曾观察40例肾活检证实为局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)患者,随防6～16年后,临床表现为持续性肾病综合征(NS)者比仅有少量蛋白尿者预后差。她们在膜增殖性肾炎患者中观察到类似结果,持续大量蛋白尿就是预后不良得标志。膜性肾病也同样如此,

Erwin等发现41%表现为NS得膜性肾病患者,平均随访54、8个月后发展为进展性肾功能衰竭,明显高于非NS患者。即使在免疫介导得系膜增殖性肾炎,特别IgA肾炎,蛋白尿>1、0g/d就是预后差得一个标志BurtonC,HarrisKPG、Therolesofprotienuriaintheprogressionofchronicrenalfailure、AmJKidDis,1996;27:765蛋白尿与肾脏病变进展得关系此外,蛋白尿与移植肾慢性排异亦有一定得相关关系。因此,各种不同类型得肾脏病变进展速率可由患者尿蛋白得严重程度来预测,这提示蛋白尿与肾脏瘢痕化之间有着某种内在得联系。蛋白尿与肾脏病变进展得关系动物研究在大鼠,切除部分肾组织,可出现蛋白尿,最终导致进行性肾功能不全。减少蛋白尿得治疗措施可以预防慢性肾功能不全得进展。如给予低蛋白饮食或改变饮食成分(大豆>酪蛋白)可使蛋白尿明显减少,延缓肾功能不全得进展。蛋白尿与肾脏病变进展得关系同样,运用ACEI治疗5/6肾切除得大鼠能减少蛋白尿,

缓减肾小球及小管间质损害。然而运用非ACEI降压治疗,尿蛋白量及肾组织病变程度均与对照组相似。目前得研究已经证实,在这种动物模型,尿蛋白量与肾组织病变程度及肾功能损害严重度之间密切相关。蛋白尿与肾脏病变进展得关系Anderson等发现,在部分肾切除大鼠动物模型,尿蛋白还与间质病变得发生发展有关联。组织学上已证实,在多种进展性肾脏病变得动物模型有单核巨噬细胞得浸润及细胞外基质蛋白得积聚。在氨基核苷嘌呤霉素(PNA)肾病及“蛋白过载”肾病(Proteinoverloadnephropathy)等伴有间质病变得动物模型中可观察到这种演变过程。BurtonC,HarrisKPG、Therolesofprotienuriaintheprogressionofchronicrenalfailure、AmJKidDis,1996;27:765蛋白尿与肾脏病变进展得关系

PNA肾病动物模型:给予单剂量PNA注射可造成大鼠肾小球上皮细胞得直接损伤,结果导致NS样蛋白尿,

这种严重蛋白尿于2周后恢复正常。在蛋白尿期,肾组织有间质炎细胞浸润,包括单核巨噬细胞及T淋巴细胞,这些细胞浸润与尿蛋白出现密切相关。蛋白尿与肾脏病变进展得关系“蛋白过载”肾病:

运用小牛血清白蛋白(BSA)5göd注入大鼠也可造成大量蛋白尿,称之为“蛋白过载”肾病。这种肾病动物模型可出现大量蛋白尿,但免疫病理无免疫复合物沉积于肾小球或肾间质,血清中亦无抗2BSA抗体出现。蛋白尿与肾脏病变进展得关系最近得研究观察到当“蛋白过载”肾病大鼠尿蛋白增加时,可出现间质炎细胞浸润与细胞外基质蛋白得积聚。另外发现肾组织MCP-1与骨桥蛋白(Osteopontin)得mRNA表达明显增加。蛋白尿与肾脏病变进展得关系蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理蛋白尿得系膜毒性

在许多进行性肾衰得动物模型,包括残余肾单位模型与PAN肾病中观察到肾小球系膜区有血浆蛋白得沉积。这些大分子在系膜区得堆积会造成系膜细胞损伤,表现为系膜细胞增殖,系膜基质增加,从而导致肾小球硬化。对脂蛋白得研究发现,在出现蛋白尿时,肾小球内有低密度脂蛋白(LDL),极低密度脂蛋白(VLDL)与脂蛋白(a)得载脂蛋白沉着。在体外,LDL与人系膜细胞上它得受体相互作用,刺激癌基因(c2fos与c2jun)得生成,加速细胞增殖分化;此外,LDL还促进系膜细胞产生细胞外基质蛋白,纤维连接蛋白,MCP21与血小板衍生生长因子得生成。蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理因此,它促进了系膜细胞中得一系列细胞反应,包括对致病起关键作用得巨噬细胞得聚集,加速了肾小球硬化。一旦LDL沉积在系膜区内,可被巨噬细胞或系膜细胞氧化形成氧化LDL,氧化后得LDL比其本身对系膜细胞有更大得肾毒性,进一步加重肾小球损害。JNephrolDialyTransplant

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Aug11997·358·蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理蛋白尿对近曲小管细胞得作用

通常蛋白从肾小球滤过,通过吞饮作用被近曲小管上皮细胞再吸收。已知高分子蛋白可从受损得肾小球滤过,被近曲小管再吸收与代谢。蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理蛋白尿得副反应主要取决于小管液中蛋白得数量及就是否有异常得蛋白在尿中出现;只有在肾小球损伤后,肾小管上皮细胞才可能与小管腔中具有特殊生物活性得蛋白质起作用,导致肾小管损伤。蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理蛋白尿直接损伤小管

多种蛋白质对肾小管上皮细胞直接产生毒性,导致尿中出现小管性蛋白。小管对溶酶体得再吸收就是一高容量、低亲与力得过程,尿中出现溶酶体就是表示小管再吸收功能受损害得一个重要得指标。蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理在被动性Heymann肾炎,尿中溶酶体得排泄与白蛋白排泄得程度紧密相关,减少白蛋白尿得治疗如低蛋白饮食或运用ACEI,可以减少溶酶体尿。AgarwalA,nathKA、Effectofproteinuriaonrenalin2terstitium:Effectofproductsofnitrogenmetabolism、AmJNephrol,1993;13:376蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理有证据表明蛋白尿存在时,小管细胞亦有损伤,其确切机理可能就是近曲小管再吸收小管腔内得大量蛋白质,从而造成对肾小管得损伤。已知增加近曲小管上皮细胞再吸收蛋白质会增加溶酶体酶得活性,过度得蛋白尿会造成溶酶体酶漏入小管细胞浆内,引起细胞损伤,刺激炎症与瘢痕化。蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理对蛋白质起反应改变了小管上皮细胞得生物学特性;近曲小管细胞能参与炎症与瘢痕化过程,包括产生基质蛋白,炎性细胞因子与化学趋化物质。蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理因为从胚胎学来讲,它们与纤维母细胞与免疫源性细胞一样来源于间皮细胞。越来越多得证据表明蛋白质可以调节小管细胞功能,改变它们得生长特性,细胞因子及基质蛋白表型得表达。蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理在许多肾脏疾病中,细胞生长与蛋白尿相关,形成恶性循环,促进肾衰进展。肾病大鼠得尿液可致近曲小管细胞增殖(尿蛋白浓度经微穿刺提示在小管液中可能存在得浓度);对其进一步研究表明,白蛋白对细胞增殖得作用就是依赖于白蛋白携带得脂肪酸,即油酸盐蛋白而不就是软酯酸白蛋白盐致细胞增殖。蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理细胞因子

细胞培养研究证,多种细胞因子得存在都可使培养基中得人皮质上皮细胞表达MCP-1。小管细胞也可产生许多强烈得前炎性细胞因子,经肾活检获得得人小管上皮细胞在培养基生长过程中可有IL-6、粒细胞巨噬细胞克隆刺激因子(GM-CSF)与血小板衍生生长因子B(PDGF-B)mRNA得表达。研究发现病变肾脏小管细胞中得GM-CSF与PDGF-BmRNA量得表达比正常肾脏小管细胞明显增多。蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理此外,发现培养小管上皮细胞上清液能刺激纤维母细胞产生细胞外基质蛋白及纤维连接蛋白(FN),而且以病变肾脏小管上皮细胞上清液产生得这些物质最多。肾脏病与透析肾移植杂志、1997,6(4):359蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理近来,Borton得研究证实人近曲小管细胞可通过产生PDGF、细胞外基质、FN与MCP-1来促进间质纤维化过程。BurtonCJ,WallsJ,HarrisKPG、Characterisationoftheserumfactorthatstimulateshumancorticalepithe2lialcellstoproducefibroncetin(FN)andPDGF、JAmSocNephrol,1995;6:1010蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理氨(NH3)

肾组织氨得生成可能在进行性间质病变中起了重要作用。肾小球肾炎患者尿中氨得水平与蛋白尿水平密切相关。蛋白质再吸收增加,经代谢后促使氨生成增加。蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理氨可通过替代途径激活补体。一旦补体激活,产生一些前炎性作用,包括C5a得化学趋化作用与C5b-9得细胞溶解作用。C5b-9在低于使细胞溶解得浓度时,可释放细胞因子,刺激肾小球上皮细胞胶原合成。Torbohml,SchonermarkM,WingenAetal、C5b28andC5b29modulatethecollagenreleaseofhumanglomerularepithelialcells、KidneyInt,1990;37:1098蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理因此,氨产生增加,继发引起小管对尿中蛋白代谢得增加,激活补体,使肾脏产生炎症与瘢痕化。蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理缺氧

蛋白尿可能会加重小管间质中其它得一些病理过程。例如缺氧已经使小管处于过负荷之下,而再吸收与消化大量尿蛋白需要额外得能量,从而导致小管得损伤。实验证实在有缺血损伤得情况下,注射小分子量得蛋白会加重急性肾小管坏死得发展。蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理肾内氧分压比全身动脉中得要低,因此氧需求量与传递得轻微改变就可造成小管得损伤。尤其在肾小球疾病中,因为肾小球高压造成得球后毛细血管得损伤使氧传递进一步减少,因而小管损伤更易于发生。FineLG,OngACM,NormanJT、Mechanismsoftubu2lo2interstitialinjuryinprogressiverenaldiseasea、EurJClinInvest,1993;23:259蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理特殊蛋白质得作用

蛋白尿对肾脏造成得严重不利作用就是否由于特定蛋白质或其携带得分子所致尚不明了。亦或就是由于从受损得肾小球中滤过得大量蛋白质共同作用得结果。最近证实了某些蛋白质得毒性作用。蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理白蛋白

白蛋白可通过它携带得分子刺激间质炎症得发展;在BSA中短期培养后得大鼠近端小管细胞会产生强效得针对粒细胞ö巨噬细胞得化学趋化物质。FujiharaCK,LimongiDMZP,FalzoneRetal、Patho2genesisofglomerularsclerosisinsubtotallynephrec2tomisedanalbuminemicrat、AmJphsiol,1991;261:F256蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理在微小病变性NS时,也有NAG排泄增加,表明有一定程度得小管损伤,而当病情缓解时,NAG排泄恢复正常;这可能就是小管损伤程度不够或损伤时间不足,因而不足以导致小管得长期损伤。蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理脂蛋白

蛋白尿导致脂蛋白代谢异常,在肾衰进展中起了重要作用。NS患者尿中有大量高密度脂蛋白(HDL)与LDL;另外,占滤过蛋白质绝大部分得白蛋白有高亲合性得脂肪酸结合部位,也就是重要得脂蛋白。因此小管细胞与脂蛋白能相互作用。因为在肾病患者尿液中发现了富含脂质得小管细胞。蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理Ong等得细胞培养研究证实:人近端小管细胞摄取HDL与LDL,氧化得LDL或轻度修饰后得LDL可使细胞损伤并从培养皿中吸附细胞,小管细胞本身有氧化LDL得能力,推测转铁蛋白尿伴脂蛋白尿可提供铁源催化氧化过程。暴露于HDL得人小管细胞可产生内皮素-1。OngACM,JowetlTP,MoorheadJFetal、Humanhighdensitylipoproteinsstimulateendothelin1releasebyculturedhumanrenalproximaltubularcells、kidneyInt,1994;46:1315蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理转铁蛋白

转铁蛋白分子量略大于白蛋白,也可见于肾小球性蛋白尿中。尿液中得转铁蛋白被认为就是小管毒性得一种介质。当尿液流经小管时,其氢离子浓度逐渐增加,在这种条件下,转铁蛋白释放其携带得铁,游离得Fe2+有细胞毒性,因此可造成小管细胞得损伤。蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理在大鼠得肾毒性血清性肾炎中,转铁蛋白在进行性肾脏损伤中得作用得到了证实,其尿中铁排泄显著增加,可能在该病得进行性肾脏损伤中起重要作用。但也有证据表明,尿中铁对肾缺血有保护作用。蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理补体

氨所致得补体激活就是蛋白尿影响间质炎症与瘢痕形成得一种重要机理;小球通透性增加可使循环中得补体成份过滤至小管液中。蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理膜攻击复合物可见于膜性肾病,糖尿病肾病以及FSGS得尿液中;在膜性肾病中,认为就是活动性肾小球病变所致得C5b-9渗漏,而在其它情况下未发现肾小球有该复合物得沉积。OgradowskiJL,Herbertla,SedmakKetal、Measure2mentofC5b-9inurineinpatientswiththenephroticsyndrome、KidneyInt,1991;40:1141蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理有证据表明:近端小管得刷状缘可通过替代途径激活补体,因此尿中得C5b-9可代表小管刷状缘对滤过得补体成份得激活;

无论尿中复合物就是通过何种机理到达小管液,它得存在都就是细胞损伤得一种因素。蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理本周蛋白

过度产生得低分子轻链可从肾小球中自由滤过,从而在尿液中出现蛋白,而肾脏本身并无明显异常。本周蛋白尿得存在与肾衰得发展有关,虽然这种关系并不就是固定不变得。蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理早在1968年,就有人认为肾衰得程度主要与小管萎缩密切相关,而不就是由于管型得存在。暴露于轻链后得小管功能发生几种改变。在体内,尿中有轻链存在时,出现小管性蛋白尿表明近端小管功能不全,尿中提取得轻链可改变小鼠肾皮质得某些转运功能。蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理氨与糖得转运及大鼠皮质小管得Na+2K+ATP酶被抑制。近端小管细胞刷状缘膜泡对Na+依赖性,丙氨酸与葡萄糖得摄取也受到尿液中轻链得抑制。因此,在正常肾脏得情况下,某些类型得本周蛋白尿对小管细胞功能有显著影响,可导致肾衰。肾脏病与透析肾移植杂志、1997,6(4):361蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理有大量尿蛋白得大鼠尿液中存在这种脂质化学趋化物质;由此阐明了在此种条件下间质中可有巨噬细胞浸润得原因,尿蛋白与间质病变相关。蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理蛋白尿损害肾脏得机制尿蛋白对肾小球系膜得毒性作用

研究证实:蛋白尿有明显得系膜毒性,这就是由于通过肾小球基膜滤过得大分子物质在系膜区过度堆积,造成系膜细胞(Mc)损伤,促进Mc增生及基质合成增多,导致系膜硬化。滤过得各类大分子物质中低密度脂蛋白(LDL)对系膜得损伤作用最为显著。体外研究证明,LDL与Mc相应受体结合后刺激Mc原癌基因c2fos与c2jun表达,从而导致细胞增生。

BurtonC,HarrisKP1Theroleofproteinuriaintheprogressionofchronicrenalfailure1AmJKidneyDis,1996,27:765同时诱导单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、血小板源性生长因子(PDGF)以及细胞外基质(ECM)得产生,加重肾小球得炎性反应与硬化过程。此外,LDL可被Mc或巨噬细胞作用生成氧化LDL,这种修饰后得脂蛋白对Mc得毒性更强。ArovinBH,TanLC1LDLstimulatesmessangialfibronectinproductionandchemoattractantexpression1KidneyInt,1993,43:218蛋白尿损害肾脏得机制尿蛋白损害肾小管间质

正常情况下大分子蛋白质不能进入肾小管,部分白蛋白可通过基膜到达肾小囊,而相对分子量小于40000得蛋白质则可进入肾小管。其中由肾小球滤过得白蛋白能够被近端小管上皮细胞重吸收,这就是由于肾小管上皮细胞得表面存在白蛋白受体(megalin,cubilin),白蛋白与受体得结合介导了细胞摄粒作用,之后在溶酶体进行分解。蛋白尿损害肾脏得机制当肾小球基膜得屏障作用受损时,大分子蛋白质进入肾小管,与小分子蛋白质竞争性地被肾小管上皮细胞重吸收。蛋白质含量得过度增多,使溶酶体活性增加,肾小管刷状缘脱落,直接损害了小管上皮细胞结构得完整性。蛋白尿损害肾脏得机制蛋白尿损害肾脏得机制而这些增生反应常伴有多种血管活性物质、炎症前物质与细胞因子得产生,且具有浓度依赖性,其中包括内皮素-1(ET-1),RANTES(调节活化正常T细胞表达与分泌)、MCP-1等。AbbateM,ZojaC,CornaDetal1Inprogressivenephropathies,over2loadoftubularcellswithfilteredproteinstranslatesglomerularpermeabili2tydysfunctionintocellularsignalsofinterstitialinflammation1JAmSocNephrol,1998,9:1213蛋白尿损害肾脏得机制这些物质得释放导致单核/巨噬细胞与T淋巴细胞迁移至肾间质,促进ECM得合成与间质纤维化。研究蛋白尿患者肾活检资料发现,肾间质炎症细胞浸润数量与尿蛋白程度相关,而这些细胞在小管间质损伤中起着极其重要得作用。EddyA1Roleofcellularinfiltratesinresponsetoproteinuria1AmJKid2neyDis,2001,37(Suppl2):S25蛋白尿损害肾脏得机制其中间质巨噬细胞就是许多血管活性物质、促纤维生长因子与细胞因子得来源,成纤维细胞与肌纤维母细胞会产生细胞外基质蛋白,导致间质进行性纤维化。此外,肾小管上皮细胞、肌纤维母细胞与巨噬细胞又就是转化生长因子β(TGF-β)得重要来源,而TGF-β就是目前已知得最重要得致纤维化得细胞因子蛋白尿损害肾脏得机制另外,肾组织对ECM得分解能力降低也导致肾间质纤维化,目前已知组织金属蛋白酶抑制物-1(TIMP-1)与纤维蛋白溶酶原活化抑制物-1(PAI-1)就是两种主要得ECM降解抑制剂,研究证实间质巨噬细胞也可产生TIMP-1与PAI-1,从而抑制细胞外基质蛋白得分解,加重间质纤维化。蛋白尿损害肾脏得机制尿蛋白诱导致炎因子与致纤维化因子得上调机制目前仍未完全明了。最近研究提示核因子-κB(NF-κB)在其中起着重要得作用。[1~2]1ZojaZ,DonadelliR,ColleoniSetal1Proteinoverloadstimulates·68·JNephrolDialyTransplant

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Feb、2003RANTESproductionbyproximaltubularcellsdependingonNF2KBacti2vation1KidneyInt,1998,53:16082GuijarroC,EgidoJ1Transcriptionfactor2KB(NF-KB)andrenaldis2ease1KidneyInt,2001,59:415蛋白尿损害肾脏得机制正常情况下NF-κB以非活化形式存在于肾小管上皮细胞,一旦受到刺激NF-κB会由抑制亚型(IκB)释放,进而促进多种靶基因得转录活化;其中包括RANTES,白介素-1(IL-1)、IL-2、IL-6、MCP-1、肿瘤坏死因子(TNF)、粘附分子以及多种致炎症物质。JNephrolDialyTransplant

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Feb、2003·66·蛋白尿损害肾脏得机制研究表明在高浓度白蛋白中培养得肾小管上皮细胞有浓度依赖性得NF-κB产生增多。应用抗氧化药物阻断NF-κB得活性,可阻止由蛋白尿引起得小管间质损伤。更令人感兴趣得就是血管紧张素转换酶抑制剂可使NF-κB得活性降低。1RanganG,WangY,TayYetal1Inhibitionofnuclearfactor2KBactiva2tionreducescorticaltubulointerstitialinjuryinproteinuricrats1KidneyInt,1999,56:1182MorriseyJJ,KlahrS1EnalaprildecreasesnuclearfactorKBactivationinthekidneywithureteralobstruction1KidneyInt,1997,52:926蛋白尿损害肾脏得机制蛋白尿患者尿氨得生成增多在间质纤维化得发生中也起一定得作用。氨可引起补体旁路途径激活以及C5b-9膜攻击复合物得形成,进一步促进细胞因子释放,并刺激胶原产生增多,加重小管间质病变。DamicoG,FerrarioF,RastaldiMP1Tubulointerstitialdamageinglomerulardiseases:itsroleintheprogressionofrenaldamage1AmJKineyDis,1995,1:124蛋白尿损害肾脏得机制此外,蛋白尿可引起小管间质缺血缺氧加重;这就是由于肾小管重吸收与消化蛋白质时需消耗大量能量,造成肾小管缺氧,氧自由基生成增多,引起小管细胞损伤。蛋白尿损害肾脏得机制降低蛋白尿与保护肾脏得

非特异性治疗措施1血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)

研究已证实血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)在蛋白尿得产生与肾脏纤维化得进程中起着重要得作用;而ACEI能有效抑制AngⅡ得产生,从而使出球小动脉扩张,灌注压降低,尿蛋白减少越来越多得实验证实ACEI具有减少蛋白尿与保护肾脏得双重作用。ACEI降蛋白尿得作用最初在糖尿病肾病(DN)治疗得临床试验中得到了证实。降低蛋白尿与保护肾脏得

非特异性治疗措施而且发现ACEI治疗后蛋白尿下降明显得患者肾功能衰竭得进展速度显著减慢,甚至停止,ACEI治疗后尿蛋白无下降或不明显者,肾衰进展速度明显加快。这些研究结果表明ACEI影响蛋白尿得程度与远期肾功能有关。GansevoortR,deZeeuwD,deJongPE1Long2termbenefitsofthean2tiproteinuriceffectofangiotensin2convertingenzymeinhibitioninnondia2beticrenaldiseases1AmJKidneyDis,1993,22:202降低蛋白尿与保护肾脏得

非特异性治疗措施许多大规模得前瞻性研究表明,ACEI能显著减慢DN与非DN患者肾功能衰竭得进展[1～2]。ACEI对肾小球滤过率(GFR)下降速度得影响与蛋白尿下降得程度紧密相关,且与其降血压作用无关。1LewisEJ,HunsickerL,BainRPetal1FortheCollaborativeStudyGroup:Theeffectofangiotensin2converting2enzymeinhibitionondiabeticnephropathy1NEnglJMed,1993,329:14562JafarTH,SchmidCH,LandaMetal1Angiotensin2convertingenzymein2hibitorsandprogressionofnondiabeticrenaldisease1Ameta2analysisofpatient2leveldata1AnnInternMed,2001,135:73降低蛋白尿与保护肾脏得

非特异性治疗措施有研究分析了19例收缩压≤1513kPa(115mmHg)[平均(82±3)mmHg],应用ACEI治疗得不同类型蛋白尿得患者,ACEI起始剂量较低(开搏通1215mg/d,依那普利215mg/d),治疗第一个月血压无明显变化,但蛋白尿下降50%,在随访期间观察到蛋白尿持续下降与稳定得肾功能。因此ACEI对血压正常患者也具有降蛋白尿与肾保护作用。降低蛋白尿与保护肾脏得

非特异性治疗措施ACEI延缓肾功能进展得机制:血压依赖性效应—控制循环系统血压,降低肾小球内高压力、高灌注、高滤过状态,减少蛋白尿;非血压依赖性效应—减少Mc对大分子蛋白质得摄取,减轻小管间质损害;抑制肾脏代偿性肥大,改善肾小球硬化;

减少ET-1、TGF-β,PDGF等细胞因子得生成;影响系膜细胞与成纤维细胞合成细胞外基质;改善脂质代谢,缓解脂质异常造成得肾组织损伤。降低蛋白尿与保护肾脏得

非特异性治疗措施2血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)

AngⅡ受体有AT1、AT2、AT3及AT4四种亚型,其中AT1受体主要分布在人体得血管、心脏、肾脏、脑、肺与肾上腺皮质;AT2受体主要分布在人胚胎组织中。AngⅡ得生理与药理作用主要通过AT1受体发挥作用。AT1受体介导得血流动力学效应包括血管收缩,肾血流量减少,肾小球毛细血管内压增高。降低蛋白尿与保护肾脏得

非特异性治疗措施

非血流动力学效应包括:水钠重吸收增加,醛固酮生成增多,TGF-β产生提高,ECM生成增多,诱导单核细胞活化。AT2受体介导得功能与AT1受体介导得恰相反。ARB得作用主要就是阻断AT1受体介导得反应,而且在阻断AT1受体得同时,可通过升高血浆AngⅡ水平,增强对AT2受体得刺激并使其活化。降低蛋白尿与保护肾脏得

非特异性治疗措施对非DN得研究发现ARB具有降蛋白尿用。在随机、双盲、多中心得一项研究中,97例不同类型得非DN得患者(蛋白尿>115g/24h)被随机分为氯沙坦(losartan)与氨氯地平(amlodipine)治疗组,观察20周。降低蛋白尿与保护肾脏得

非特异性治疗措施结果发现20周后氯沙坦组蛋白尿下降50、4%,而氨氯地平组无明显改变;比较两组血压下降无差异,提示氯沙坦降蛋白尿作用就是不依赖于血压下降得。检测氯沙坦组尿中TGF-β得分泌显著下降(-22、4%),而氨氯地平组有上升得趋势;同时分析氯沙坦组尿蛋白与尿TGF-β得关系,发现尿蛋白下降与TGF-β减少之间有显著得相关性。降低蛋白尿与保护肾脏得

非特异性治疗措施研究还观察到:氯沙坦组中IgA肾病、膜性肾病、局灶性肾小球硬化与高血压肾血管硬化患者蛋白尿下降分别为55、4%、28、9%、46、9%与62、9%;各亚组患者尿TGF-β也明显下降。由于TGF-β有强得致纤维化作用,因此尿中TGF-β得下降令人兴奋,而以前得研究也发现尿TGF-β得下降与长期肾脏保护有一定得相关性。SharmaK,EltayebBO,McGowanTAetal1Captopril2inducedreductionofserumlevelsofTGF2βcorrelateswithlong2termrenoprotectioninin2sulin2dependentdiabeticpatients1AmJKidneyDis,1999,34:818降低蛋白尿与保护肾脏得

非特异性治疗措施低剂量与高剂量氯沙坦得降压效应相同,但降蛋白尿效应存在差异。Anderson等观察50例DN患者,分阶段接受氯沙坦50、100及150mg/d治疗,每段维持2个月,观察每段结束时得蛋白尿。肾脏病与透析肾移植杂志第12卷第1期2003年2月·67·降低蛋白尿与保护肾脏得

非特异性治疗措施

结果发现:白蛋白尿下降率在50mg、100mg、150mg/d时分别为30%、49%与45%;IgG尿下降率分别为21%、42%与38%。提示氯沙坦剂量为100mg时降蛋白尿效果最好。降低蛋白尿与保护肾脏得

非特异性治疗措施大量研究证实应用ARB也具有明显得肾脏保护作用。依贝沙坦(irbesartan)与氯沙坦前瞻性随机研究表明,它们能减少2型DN患者血肌酐浓度得上升与终末期肾衰得发生[1,2]。1LewisEJ,HunsickerLG,ClarkeWRetal1FortheCollaborativeStudyGroup:Renoprotectiveeffectoftheangiotensin2receptorantagonistirber2sartaninpatientswithnephropathyduetotype2diabetes1NEnglJMed,2001,345:8512BrennerBM,CooperME,DeZeeuwDetal1FortheRENAALStudyIn2vestigators:Effectsoflosartanonrenalandcardiovascularoutesinpa2tientswithtype2diabetesandnephropathy1NEnglJMed,2001,345:861降低蛋白尿与保护肾脏得

非特异性治疗措施类似于ACEI,ARB得肾脏保护作用也独立于其血流动力学得效应之外。此外ARB还能阻止2型糖尿病与微量白蛋白尿伴高血压得DN患者得