PD-1PD-L1抑制剂治疗恶性肿瘤临床问题的思考（中医医案）

PD-1/PD-L1抑制剂治疗恶性肿瘤临床问题的思考（中医医案）近两年来由于PD-L1(programmeddeathligand-1)受体的发现，免疫学的基础研究者及临床医生对肿瘤免疫逃避机制方面又有了新的认识，进而研制出针对PD-1(programmeddeath-1)与PD-L1以改变肿瘤细胞免疫耐受为目的的新型的抗肿瘤治疗的方法，肿瘤治疗也进入了免疫治疗时代。在黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、肺癌等肿瘤治疗方面在单药或与化疗、放疗、血管抑制剂等的联合取得了较好的疗效，但这些药物的出现也相应带来了新的问题，值得我们进一步思考。该文主要针对以下三方面进行分析。1

作用机制的相关问题此类药物以阻断T细胞表面PD-1与肿瘤细胞分泌的配体结合，进而活化免疫耐受的T细胞成为杀伤性T细胞（CTL,CytotoxicTcells），进而完成对肿瘤细胞的杀灭作用，属于免疫治疗的范畴。有很多人认为西医学的免疫治疗与中医的阴阳平衡理论是相类似的。《黄帝内经》中讲到：正气存内，邪不可干。与现代哲学中讲的“外因是通过内因起作用的”是一致的。而人体的免疫系统确实是人体内的“正气”，免疫活化（阳）与免疫耐受（阴）达到一种平衡状态，则人体就会处于一种健康状态，而人体免疫系统是一种复杂的网状系统，如果在某一点上失去了平衡，将会导致整个系统的紊乱。肿瘤的免疫耐受绝非单纯PD-1/PD-L1这一单一因素的问题，现有的所了解到的导致肿瘤细胞免疫耐受机制涉及很多因素：如调节性T细胞（Treg,RegulatoryTcells）、髓源性T细胞、未成熟的单核巨噬细胞及辅助性T细胞等细胞类型和一些细胞因子、共刺激分子如IL-10、CTLA-4(cytotoxic

T-lymphocyteantigen

4)等都参与了这一过程。因此PD-1/PD-L1抑制剂的单个位点的纠正不能代表整个免疫系统，而且单个位点由免疫耐受变为免疫活化也会引起相应的失衡而导致其它系统的副作用。2

疗效及疗效预测标记物问题此类药物的出现确实为恶性肿瘤的治疗又提供了一种方法，但是单药治疗除了在霍奇金淋巴瘤疗效较高外，在其它实体瘤的治疗后的缓解率只有20%~30%，因此在与其它治疗手段联合，如化放疗、小分子抗血管药物等以提高临床疗效。同时疗效预测的标记物研究也是现在研究的重点方向。但是我们现在的研究大部分关注在PD-L1的表达水平、肿瘤突变负荷（TMB；tumourmutationburden）、肿瘤组织周围的免疫活性细胞等这些阳性因素，但这些标记物的预测并不能很好的预测每个肿瘤或每个PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。如上一段所讲，肿瘤免疫耐受是多种因素的综合结果，而非单一的PD-1与PD-L1结合所致，因此只是考虑这些阳性因素，而不考虑其它引起免疫耐受的阴性因素，就不能完整的反应肿瘤免疫耐受的全部情况。纠正了PD-1/PD-L1的免疫抑制点，这就像一个人与一群人在拔河，当对方的一群人都是老弱病残时而正好这一个人身强力壮时，也可能这一个人也能获胜，这就会显现出临床疗效；而当这一群对手也很强壮时，一个人就根本没有胜算，所以临床就没有疗效。这也可以解释联合CTLA-4的抑制剂疗效会提高。而联合化放疗在促进释放抗原的同时，也可能纠正了其它的免疫耐受机制，比如低剂量的环磷酰胺可以消灭Treg细胞，所以有些联合是可以增强疗效的。因此，如果要较为准确的预测疗效，可能需要建立一个评分系统，根据阳性因素与阴性因素的积分来预测疗效。3

毒副作用问题由于本来处于相对平衡的免疫系统由于将PD-1/PD-L1这一点改变，使得本来休眠的T细胞成为了有活性的攻击性T细胞，最新研究显示PD-1/PD-L1抑制剂同时可激活NK(naturekiller)细胞，而此类细胞在攻击肿瘤细胞的同时也会攻击正常的组织细胞，同时释放大量的炎性因子，就会导致发热、重度疲乏、自身免疫性疾病，如自身免疫性心肌炎、自身免疫性肺炎、自身免疫性肝炎等，有些副作用是致命的。但为什么应用相同的药物而副作用的表现与程度不一样呢？这同样是“内因决定外因”，每个人的体质不一样，而其脏腑的阴阳盛衰的情况也不一样，所以相同的药物进入人体后作用的脏器与细胞也是根据体质的不同而出现不同的表现。因此如何根据中医的四诊合参来判断患者的体质，然后根据体质的不同来预测应用PD-1/PD-L1抑制剂后可能