嘌呤的代谢途径可能与糖尿病的发展

前言糖尿病是一种非传染病慢性疾病，患者一旦确诊需终生治疗。近年来，随着世界经济发展和生活方式的改变，糖尿病在全球的发病率不断上升[]。其中2型糖尿病是由于人体胰岛素不能分泌、分泌不足或者无法利用引起的血液中葡萄糖浓度升高的一种慢性疾病。据估计，2017年全球糖尿病患者的人数将会达4.25亿，至2005年受糖尿病影响的人群将达6.29亿[]。长期未控制的高血糖可能会对人体的各个系统产生损伤，从而导致各种如糖尿病肾病、糖尿病足病、心血管疾病、周围神经病变和糖尿病眼部疾病等糖尿病相关并发症，这些并发症将会严重影响患者的生活质量，对社会经济产生繁重的负担。其中糖尿病视网膜病变（DR）是最常见的糖尿病并发症之一，是世界范围内工作年龄人群失明的主要原因，在不同的研究中DR的患病率从20%到80%不等[]。DR在很大程度上是可以预防和治疗的，如果是在及时干预的情况下，可以提高患者的生活质量。糖尿病视网膜病变被定义为非增生性和/或增生性病变。其中DR被认为是非增生性视网膜病，表现为微动脉瘤，斑点或斑点出血，静脉异常，棉絮斑和硬性渗出。DR被认为是增生性视网膜病变，是因为新的视网膜血管生长（新生血管），视网膜或玻璃体出血以及玻璃体视网膜牵引。DR患者可以由眼底镜检查，或眼底彩色照相检查就可以确诊。根据国际防盲协会(IAPB)的评估值，2015年有1.45亿人患有不同程度的糖尿病视网膜病变，4500万人患有不同程度的糖尿病视网膜病变[]。糖尿病视网膜病变不仅严重影响糖尿病患者的健康生活，造成生活质量下降[]，还会对社会产生严重的医疗负担[]。因此，我们需要实验、研究和分析造成糖尿病患者发生DR的影响因素和预防措施。在国际上已有进行关于DR的发展和危险因素的研究。Manariat等[]报告说，尿白蛋白，体重指数（BMI），年龄，快速血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）与DR有关。Tapp等人[]得出结论，糖尿病、HbA1c和收缩期血液的持续时间压力是DR的危险因素。在2016年，LeiDu等[]人用meta分析综合了23项研究得出尿酸水平与糖尿病患者脑梗死密切相关。其他糖尿病并发症的meta分析中也得到了相似的结论，例如糖尿病周围神经病变（DPA）[]、冠心病[]。糖尿病视网膜病变（DR）是24到65岁人视力下降的主要原因，越1/3的糖尿病患者患有不同程度糖尿病视网膜病变[]。众所周知，嘌呤的代谢途径可能与糖尿病的发展和微血管并发症的发生密切相关。尿酸是人体嘌呤代谢的终产物[]。在糖尿病患者中尿酸的水平高于普通人群，被认为可能是引起糖尿病并发症的重要危险因素。此外，还一些证据表明血清尿酸增加可能是血管疾病的重要危险因素。Ioachimescu认为，尿酸可能是导致血管疾病的原因/机制[]。福井等报告指出，血清尿酸与2型糖尿病男性的微血管疾病和大血管疾病有关[]。有证据表明，高尿酸血症会刺激人血管肌肉细胞增殖[]并增加这些细胞中C反应蛋白的表达。动物模型实验表明，尿酸酶抑制剂草酸引起的正常大鼠尿酸水平升高，会导致高血压及微血管和大血管疾病。一些流行病学研究表明，糖尿病合并糖尿病视网膜病变（DR）的患者的尿酸水平较高。然而，目前血清尿酸水平是否与糖尿病视网膜病变有相关性的证据尚不足，对这一关系的判定和评价也很少进行。也还没有公开发表的Meta分析研究来研究血尿酸与糖尿病视网膜病变之间的关系。为了解决这些问题，我们通过汇总多篇文献观察研究的结果来进行这项meta分析，来检验尿酸水平与糖尿病视网膜病变之间的潜在联系。因此这篇文献的目的是利用meta分析探究血清尿酸水平对糖尿病人群中糖尿病视网膜病变的影响。第二章资料与方法 2.1文献来源与检索2.1.1检索策略通过计算机检索PubMed、CochraneLibrary、WebofScience等数据库数据库，检索文献时限为1990年至2020年5月1日。2.1.2检索词英文检索词：“diabetesmellitus（DM）”、“diabeticretinopathy（DR）”、“uricacid（UA）”2.2方法2.2.1纳入标准对所有检索得到的相关文件进行系统性综述，并选择符合下面纳入标准的文献进行研究：（1）研究人群为确诊为2型糖尿病患者；（2）文献选用的研究类型应为病例对照研究实验：病例组是2型糖尿病合并视网膜病变的患者（DR），对照组是2型糖尿病非视网膜病变者患者（NDR）；（3）文献中选用的有关于糖尿病和糖尿病视网膜病变的诊断标准应符合或近似国际公认标准；（4）文献中直接或间接提供加权均数差（WMD）和95％置信区间或者可以转化为加权均数差（WMD）和95％置信区间的原始数据。（5）血清尿酸正常值范围为：①使用磷钨酸还原法：男150-420μmol/L；女90-357μmol/L。②使用尿酸酶-过氧化物酶偶联法：成人90-420μmol/L。2.2.2排除标准（1）不符合纳入标准；（2）不完整或不可靠的原始资料；（3）重复发表或雷同的研究。（4）文献综述；（5）针对特定的人群或职业的研究。2.3文献筛选图1：文献筛选流程及结果2.4资料提取和质量评价阅读全文后提取数据，提取内容包括：第一作者、发表时间、出处、研究对象及基本特征、研究类型、样本量、结局指标。质量评估参照纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）[]进行质量评价，具体包括研究人群选择、可比性、结局评价和暴露评价三个问题。满分为9星（可比性评分为2星），＜5星为低质量，≥5星为高质量。每篇文献均由2位评价员独立进行资料提取和质量评价，如果判决结果有争议，将引入第3位评价员，经过讨论和谈判解决[]。2.5统计分析使用R语言meta包进行数据的统计分析。采用Q检验对所纳入的文献进行异质性检验，若I2≤50%，则说明各项研究结果间异质性较小，应采用固定效应模型分析；若如I2＞50%，说明各项研究间存在较明显的异质性，则应先对异质性的来源进行分析，并采用随机效应模型合并效应量。利用漏斗图评估潜在发表偏倚。在漏斗图中，其精密程度作为纵坐标，作用大小作为横坐标，若无发表偏倚，应该在图表上呈现一个对称分布的倒漏斗状，若存在研究样本偏倚则呈现不对称的倒漏斗图形。利用Stata软件中的egger法对可能存在的发表偏倚进行统计描述，若p＞0.05提示无显著发表偏倚，反之，p＜0.05提示存在发表偏倚。第三章结果 3.1文献检索结果从英文数据库按照预先计划的检索词和方案，一共检索到247篇相关论文，通过查重、系统综述进行初筛得到文献78篇，再经过阅读全文，删去不符合标准的文献，可初步纳入文献9篇，再使用纽卡斯尔-渥太华量表进行文献质量评价，排除质量低下的文献，最终选择纳入9个研究[]，总共3928个研究对象。3.2纳入研究基本特征本分析共纳入9篇文献，共3928个研究对象，DR组共928例病例，NDR组共3000例。研究对象及基本特征、研究类型、结局指标大致一致，其中平均血尿酸水平如表1所示。表1纳入研究的基本特征文献NDRDR例数血尿酸水平（mg/dl）例数血尿酸水平（mg/dl）Cui,J201716084.92±1.191415.32±1.29Kiani,J2014424.36±0.89424.70±0.96Xia,J2014414.67±0.24355.38±0.24Longo-Mbenza,B2014845.4±2665.4±1.8NavinS2013214.32±0.33134.64±0.56Anan,F2010716.0±1.5306.7±1.1Huang,EJ20062045.92±1.722575.73±1.69Cai,XL20065621.71±0.882201.88±1.33Weitxman,S19973675.60±1.501245.70±1.403.3纳入研究质量评价对所纳入的9篇文献使用纽卡斯尔-渥太华量表进行质量评价，9篇文献均符合研究目的，研究对象的选择方法相同，具有可比性。9篇文献质量评价均达到5星及以上，属于高质量的文献。表2纳入研究的纽卡斯尔-渥太华量表质量评价病例的意义病例的代表性对照的选择对照的定义可比性暴露的调查和评估评价方法是否相同无应答率总计Cui,J2017√√√×√×√×6Kiani,J2014√√√√××√×5Xia,J2014√×√√√×√×6Longo-Mbenza,B2014√×√√√√√×7NavinS2013√×√√√√√×7Anan,F2010√√√×√×√×6Huang,EJ2006√×√×√×√×5Cai,XL2006√√√√√×√×7Weitxman,S1997√√√√√√√×83.4meta分析结果异质性检验结果显示，P＜0.01，I2=97％，表明各项研究间存在较显著的异质性，应该使用随机效应模型计算合并效应量，结果显示随机效应的WMD为0.38，95％CI：-0.22~0.99，p＞0.05，这说明糖尿病合并视网膜病变患者中的尿酸水平比糖尿病未合并视网膜病变患者的高，但是没有统计学意义，所以血清尿酸的水平与DR风险增加的相关性尚不能确定，血清尿酸水平是否是DR的危险因素尚不能确定。图2血清尿酸与2型糖尿病视网膜病变的Meta分析森林图3.5发表偏倚如图3所示，漏斗图的点偏离各独立研究估计真实值，呈现不对称图形。由于本次研究研究数量过少，且漏斗图图判断存在主观性。因此使用egger法进一步识别发表偏移，p=0.9195＞0.05，提示没有显著的发表偏倚。图3纳入文献的发表偏倚第四章讨论糖尿病患者出现微血管病和大血管病有关的血管并发症是其影响最大的并发症。其中，糖尿病视网膜病变（DR），作为一种严重的微血管并发症，是造成30至65岁成年人视力障碍的主要原因，并引起了公众健康机构的广泛关注[]。目前，还没有对2型糖尿病患者血清尿酸水平与DR之间关系进行全面评估。因此，我们进行了系统的回顾和meta分析评估血清尿酸水平对DR风险的影响。共有9项研究最终纳入分析中，共涉及3928名糖尿病患者，其中患有DR928人。Meta分析结果表明，与无DR相比，DR糖尿病患者血清尿酸水平升高但是结果没有统计学意义。尿酸浓度升高对2型糖尿病患者来说是一个合并周围动脉疾病的独立危险因素[]。有研究报告说，尿酸可能是真正的引起微血管和大血管疾病的介质[]。一些研究人员认为尿酸可能会影响血管平滑肌细胞的功能，这与糖尿病性视网膜病变密切相关[]。对于尿酸水平的高低与糖尿病视网膜病变的可能机制有：嘌呤核苷酸主要参与巨噬泡沫细胞的形成和炎症，尿酸水平的升高能够激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，增加氧化应激，促进炎症的发生[]；尿酸与糖尿病相关并发症相关的生理功能包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活和内皮细胞的直接作用[]。在人群研究中，已经有尿酸水平对升高血管内皮功能障碍或肾素活性影响的相关报道[]。众所周知，嘌呤的代谢途径可能与糖尿病的发展和微血管并发症的发生密切相关。尿酸是人体嘌呤代谢的终产物[]。在嘌呤代谢周期中，腺苷被磷酸化为腺嘌呤，然后快速脱氨为肌苷，然后肌苷转化为次黄嘌呤，并在黄嘌呤氧化酶的作用下转化为黄嘌呤，产生的活性氧（ROS）；黄嘌呤也可作为黄嘌呤氧化酶的底物并增强超氧化物的产生[]。对于糖尿病患者，超氧化物在微血管功能障碍中起主要作用，并直接造成组织损伤，导致脂质和蛋白质过氧化[],从而导致微血管和大血管疾病的发生概率增加。然而，本次meta分析所得的异质性检验结果显示，P＜0.01，I2=97％，表明各项研究间存在较显著的异质性，用随机效应模型计算合并效应量，结果显示随机效应的WMD为0.38，95％CI：-0.22~0.99，p＞0.05，这说明糖尿病合并视网膜病变患者中的尿酸水平比糖尿病未合并视网膜病变患者的高，但是没有统计学意义，所以血清尿酸的水平与DR风险增加的相关性尚不能确定，血清尿酸水平是否是DR的危险因素尚不能确定。造成这次分析结果与其他研究实验结果结论相反的可能原因有：根据Cochrane手册所示，只要I2不大于50％，异质性均属于可接受范围。本次分析异质性I2=97％＞50％，属于重度异质性，应该分析异质性的来源，需要进一步进行敏感性分析和亚组分析。通过敏感性分析来检验结果的稳健性，并通过逐篇删除文献法来考察每一篇文章对总体风险估计的影响。此外，还应该进行亚组分析，以研究异质性的可能解释。所选取的9篇文献里，人群血尿酸水平有较大的差异，95％CI：-0.61~1.82，范围较大，可能会对结果产生影响。尿酸水平受饮食、性别、年龄等影响较大，在收集资料时考虑全面、收集全面，这样在资料分析时才能排除混杂因素的影响。我们所纳入文献，关于血清尿酸水平与2型糖尿病视网膜病变相关性的研究可能存在出版偏见。换句话说，对于特定的研究主题，能进行发表的，可能正面的发现过多，这样会导致我们可能高估计了一般人群中血清尿酸水平对于2型糖尿病视网膜病变的影响。我们就无法确定血清尿酸水平在2型糖尿病合并糖尿病视网膜病变中的实际作用。尿酸水平的检测，选用不同检测方法有不同的正常值的标准，有的文献没有写清标准，就可能影响到文献质量和分析结果，导致偏倚和误差的产生。不同严重程度的血清尿酸水平可能对糖尿病视网膜病变的作用效果不同，分析时应该进一步研究分析。糖尿病合并糖尿病视网膜病变是有多个因素共同决定的，各个因素间可能存在相互影响，且尿酸对糖尿病视网膜是否产生影响、影响机制是什么还未明确。meta