CN111819175B 广谱抗病毒组合物和方法 （艾弗里斯生物有限责任公司）

2020.06.11PCT/US2018/0563792018.10.17WO2019/079519EN2019.04.25WO2016077232A2,2016.05.19提供了用于治疗和/或预防广谱病毒感染的新的含噻唑和异喹啉的化合物。还提供了治疗和/或预防广谱病毒感染的方法。这些化合物已2345679.治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的组合物或根据权利要求8所述的药812.病毒产生抑制量的根据权利要求1至7中任一项所述的组合物在制备用于抑制病毒13.根据权利要求12所述的应用，其中所述抑制还包括施用治疗有效量的另外的抗病9[0002]美国政府在本发明中拥有已付清许可(paid_uplicense)和在有限的情况下要求专利所有者以合理条件许可他人的权利，所述条件由国家过敏症和传染病研究所(NationalInstituteofAllergyandInfectiousDiseases)授予的合同号[0005]本发明申请主张2017年10月18日提交的美国临时专利申请No.62/574,067的权[0006]根据华尔特_里德陆军研究所病毒疾病分所(ViralDiseaseBranchofthe冒病毒不可避免的出现造成了巨大威胁，并且最近有关遗传操纵的报道显示出A型流感作在10_60％的范围内。已上市的用于流感的直接作用抗病毒疗法包括病毒神经氨糖酸苷酶通过经由未知机制改变其糖基化作用来阻断病毒血球凝集素成熟的抗原生动物药剂。当漂移)，这种高突变率(遗传漂移)导致了可以像它药物将具有巨大用途。仍需要开发对可以导致呼吸道感染的广谱病毒——不仅是流感病[0009]人巨细胞病毒(HCMV)是造成先天缺陷和免疫抑制个体中的机会性感染的主要原中公开了对HCMV复制具有活性的含噻唑的OCHF2、C14直链或支链烷氧基、SO2(C16烷基3)2C(O)C16烷基和C(O)OC16烷基；OCHF2、C14直链或支链烷氧基、S(C16烷基3)2C(O)C16烷基和C(O)OC16烷基，被OR12或NR7R8取代的C16直链或支链烷基、OCHF214直链或CF314人病原体的复制：具有RNA基因组的快速复制的正粘病毒A型流感病毒和具有DNA基因组的[0031]本发明还提供了使用式I所表示的化合物预防、治疗和/或改善HCMV感染的方OCHF2、C14直链或支链烷氧基、S(C16烷基3)2C(O)C16烷基和C(O)OC16烷基；OCHF2、C14直链或支链烷氧基、S(C16烷基3)2C(O)C16烷基和C(O)OC16烷基，被OR12或NR7R8取代的C16直链或支链烷基、OCHF214直链或CF314过证明这些化合物以相当的效力阻断两种差别巨大的人病原体的复制：具有RNA基因组的少一个N环杂原子和独立地选自N和O的0至2个其他环杂原子并且被0至2个基团取代，所述[0126]式V[0202]通常配制药物组合物以与预定施用途径相容。施用途径ScienceandPracticeofPharmacy,第21版,2005；和DrugsandthePharmaceutical[0204]适合于注射的药物组合物可以包括无菌水溶液(当水溶性时)或分散系和用于无需的粒径和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以通过多种抗细菌和抗真菌剂，[0209]还可以以用于直肠递送的栓剂(例如，使用常规栓剂基底，如可可脂及其他甘油美国专利No.6,472,375中所述)和微囊包封。还可以使用生物可降解的可靶向微粒递送系酯和聚乳酸。可以使用标准技术制备或者(例如)从AlzaCorporation和Nova抗体靶向所选细胞的脂质体)也可以用作药物可用的载体。这些可以根据本领域技术人员本文中所述的浓度范围仅是示例性的且不意欲限制所主张的组合物的范[0217]可以改变本文所提供的药物组合物中活性成分的实际剂量水平以获得对于对特方式中，可以在含有约0.1_10％w/v的本文所公开的化合物连同其他物质一起的水溶液中形式的活性成分的量通常将是产生治疗效果的[0220]就给定患者中的治疗效力来说，将获得最有效结果的组合物的准确施用时间和/含本文所提供的化合物的组合物。基本分离可以包括含有按重量计至少约50至少约60至少约70至少约80至少约90至少约95至少约97％或者至少约99％的本处于其游离碱的形式的化合物与适合的有机或无机酸反应并分离因此所形成的盐来制备。烷基磺酸盐和氨基酸盐等。(参见，例如，Berge等人(1977)“PharmaceuticalSalts”,是指本文所提供的化合物的相对无毒的溶剂化物，其使用了在合理的医学判断的范围内，2)包括在该定义的范围内。具有对其(以上)另外提供了所述部分的定义的任何可选的取代基的如上定义的部分。因[0247]可以使用以下方案中所示的一般反应方案来制备本发明中的化合物(式I所表示2O(dba)322Et3N示的化合物以提供一般结构5所示的化合物。将认识到一般结构5所示的化合物与式I所表Cl)所表示的卤化芳族或杂芳族化合物和一般结构7所示的化合物反应以提供一般结构8所的1,2,3,9_四氢异喹啉处理一般结构9所示的化合物以提供一般结构10所示的化合物。将认识到一般结构10所示的化合物与式I所表[0255]本领域技术人员将认识到有可能存在提供式I所表示的化合物的替代合成途径。氯_1,3_噻唑(2)反应以提供一般结构11所示的化合物。一般结构11所示的化合物可以与理一般结构3所示的化合物以提供一般结构12所示的化合物。可以如上所述处理由通式12所表示的化合物以提供由通式5所表示的化处理由通式12所表示的化合物以提供由通式10所表示的144.23mmol)和CuI(4.58g，24.04mmol)在NMP(150mL)中的混合物在160℃,在N2下搅拌过H17N3[0277]2.在78℃,在N2下向2氯噻唑(8.3g，70mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中滴加[0281]2.在_78℃,向2_氯噻唑(6.5g，55mmol2(8.5g，50mmol)在THF(40mL)中的溶液，搅拌1h后，将反应混合物缓慢加热至RT并搅拌20min。然后，用饱和NH4Cl使其淬灭292[M+H]+。276[M+[0286]2.在_78℃,在N2下向2_氯[0289]1.在78℃,在N2下向2氯噻唑([0292]1.将4溴苯甲醛(100.0g，540m[0293]2.在78℃,向2氯噻唑(54.2g，0.45mo2SO4干燥，过滤，浓缩并通过色谱法在硅胶上纯化所得残余物以提供黄白色固体状的中间体4和7溴1,2,3,4四氢异喹[0303]1.在78℃,在N2下向2氯噻唑缩并用NaHCO3的饱和水溶液稀释残余物。用DCM萃取混合物并用盐水清洗合并的有机萃取[0308]2.向2(12g，52.9mmol)在无水DMF(200mL)中的溶液中添加1H一吡唑(4.0g，冠6(1.2g)并将所得混合物在80℃搅拌2SO4[0309]3.在_78℃,在N2下向2_氯噻唑(4.47g，37.5mmol)在无[0310]4.在0℃,向4(4.6g，13.8mmol)在DCE(40mL)中的溶液中缓慢添加TFA(10.4mL，2O使反应淬灭并用DCM萃[[0313]1.将1(KeyOrganics，500mg，1.60mmol)、(三甲基硅烷基)乙炔(236mg，燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝20/1)纯化残余物以提供黄色固体状的3在MeCN(10mL)中的浆液中添加1溴2甲氧基乙烷(2.5g，18mmol)在MeCN(10mL)中的溶2h。过滤混合物并浓缩滤液。通过硅胶色谱法纯化残余物以提供黄色油状的2(0.66g，[0328]2.向3(KeyOrganics，312mg，1mmol)在DMF(6mL)中的溶液中添加2(127mg，2下搅拌23(340mg，3mmol)。将混合物加热至1EtOAc萃取所得混合物并浓缩有机萃取物以提供粗油。通过硅胶色谱法纯化粗产物以提供[0356]1.向1(20g，108.1mmol)在无水DMF(200mL)中的溶液中添加1H一咪唑(8.1g，冠6(2g)。将所得溶液在80℃搅拌2SO4[0357]2.在78℃,在N2下向2氯噻唑(3.8g，32mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中滴加[0358]3.在0℃,向3(3.5g，12.0mmol)在DCE(60mL)中的溶液中缓慢添加TFA(9mL，取。浓缩有机层以提供粗油，通过硅胶色谱法纯化所述粗油以提供中间体18(1.8g，[0362]2.在78℃,在N2下向2氯噻唑(1.20g，10mmol)在THF(20mL)中的溶液中滴加n机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过色谱法在硅胶上纯化残余物以提供黄色油状的3319.8[M+303.8[0370]1.在78℃,在N2下向2氯噻唑(5.76g，48mmol)在无水THF(200mL)中的溶液中滴反应缓慢加热至RT。用NH4Cl的饱和缩混合物并用NaHCO3的饱和水溶液稀释残余物并用DCM萃取并用盐水清洗合并的有机相，[0372]3.向3(3.00g，10.4mmol)在DMSO(30mL)中的溶液中添加中间体20(3.45g，谱法在硅胶上纯化以提供黄色固体状的中间体21(2.10g，得率42.9％)。MS(ESI)：[0375]1.在78℃,在N2下向2氯噻唑[0376]2.将(4溴苯基)(2氯噻唑5基)甲醇(8.00g，26.4mmol)和TES(18mL)在TFA(50mL)中的混合物在RT下搅拌2小时。然后，将其浓缩并用NaHCO3的饱和水溶液稀释残余(2.8g，3.84mmol)在MeOH(200m浓缩滤液以提供粗产物，通过硅胶色谱法纯化所述粗产物以提供油状的2(11.5g，得率粗产物以提供黄色固体状的3(8.4g，得率81.9％)。MS(ESI)：C15H20N2O3的理论分子量：H13F3N2O3的理[0385]1.在78℃,在N2下向2氯噻唑(1.24g，10.35mmo合物并用NaHCO3水溶液清洗残余物并用DCM萃取(30mL×3)并用Na2SO4干燥。浓缩合并的萃干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化所得残余物以提供白色固体状的2(3.2g，供粗产物，通过硅胶色谱法纯化所述粗产物以提供白色固体状的中间体25(1.05g，得率在DME/H2O(100mL/50mL)中的混合物在902SO4干燥[0394]2.在78℃,在N2下向2氯噻唑(2.69g，22.7mmol)在无水THF(80mL)中的溶液中滴混合物。将反应缓慢加热至RT并搅拌18小时。用NH4Cl的水溶液使所得混合物淬灭并用[0402]1.向1(4.46g，36mmol)在DMF(100mL)中的溶液中添加噁唑烷一2一酮(2.61g，[0403]2.在78℃,向2氯噻唑(0.86g，7.2mmol)在THF(25mL)中的溶液中滴加nBuLi浓缩混合物并通过色谱法在硅胶上纯化残余物以提供白色固体状的中间体28(78mg，得率[0408]2.在0℃,向2(1.50g，4.7mmol)在THF(40mL)中的溶液中添加NaH(200mg，在1,4二噁烷(15mL)并通过色谱法在硅胶上纯化残余物以提供白色固体状的2(940mg，得率93％)。MS(ESI)：[0414]3.在0℃,将LiAlH4(160mg，4.09mmol)加入至3(900mg，4.09mmol)在无水THF用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的萃取物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩以提供黄色油状的4H14O2[0416]5.在78℃,将nBuLi(1.45mL，3.47mmol，2.4M)滴加至2氯噻唑(416mg，15H16ClNOS的理论分子量：293.[0420]1.在78℃,在N2下向2氯噻唑([0421]2.在15min内，向2(1.6g，5.26mmol)在TFA(12mL)中的溶液中滴加TES(3g，[0425]2.在78℃,在N2下向2(2.66g，18.0mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中滴加n在100℃搅拌2h。浓缩反应并通过硅胶色谱法纯化残余物以提供黄色固体状的中间体34加BOC2O(563g，258mmol)并将所得混合H18N2O4[0432]4.在0℃,向4(2.7g，7.4mmol)在THF(270mL)中的溶液中分批添加NaH(888mg，余物，洗脱以提供黄色油状的5(2.4g，得率96％)。MS(ESI)：C19H27N3O3的理论分子量：其浓缩并用EtOAc清洗残余物，过滤并真空干燥以提供所期望的产物白色固体状的中间体[0435]实施例1.[0436]1.向中间体7(346mg，1.09mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中添加中间体9(329mg，混合物在95℃搅拌2h。用水使反应淬灭并用EtOAc萃取。用水和盐水清洗合并的有机萃取HNMR(400MHz,DMSO_d6)δ2[0445]实施例6.[0447]1.向1(Sigma_Aldrich，158mg，1mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中添加NH2OH(1.5mL)。将混合物加热至回流20h。冷却混合物并浓缩以提供白色固体状的2(0.19g，[0449]3.向3(20mg，0.5mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加中间体3(250mg，0.9mmol)、Pd2(dba)3(32mg，0.04mmol)、SPhos(30mg，0.07mmol)和t_BuOK(165mg，[0451]实施例7.[0454]实施例8.SPhos和2.4当量的t_BuOK，按照对于实施例7所述的程序制备标题化合物以提供白色固体[0460]实施例10.[0465]4.向4(210mg，0.72mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加4MHCl/二噁烷(3mL，[0466]5.向5(137mg，0.6mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加中间体2(170mg，0.62mmol)、Pd2(dba)3SPhos和3当量的t_BuOK，按照对于实施例7所述的程序制备标题化合物以提供白色固体状+。[0471]1.使用中间体14代替中间体11、1当量的中间体2代替中间体3、0.09当量的Pd2SPhos和2.8当量的t_BuOK，按照对于实施例7所述的程序制备标题化合物以提供白色固体[0477]1.向中间体1(25g，110mmol)在DMSO(500mL)中的溶液中添加中间体3(40g，HNMR(400MHz,DMSO)δppm8.46(d,J=[0490]实施例20.2SO4干)。释，过滤，浓缩滤液并通过制备_HPLC纯化以提供黄白色固体状的实施例21(20mg，得率[0496]实施例22.[0499]2.在78℃,向2氯噻唑(1.07g，8.9mmol)在无水THF(40mL)中的溶液中滴加nδ494.8[M+H]+照对于实施例21所述的程序制备标题化合物以提供黄色固体状的实施例24(40mg，得率于实施例21所述的程序制备标题化合物以提供黄色固体状的实施例25(30mg，得率+HNMR(400MHz,DMSOd6)δppm8.45(d,J＝2.4Hz,[0510]实施例27.CO3[0513]2.在78℃,向2氯噻唑(3.0g，25.1mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中滴加n[0514]3.在RT，向3(5.6g，17.4mmol)在TFA(20mL)中的溶液中添加TES(11.4g，[0515]4.按照对于实施例1所述的程序，将4(200m2二氧杂戊硼烷)(203mg，0.8mmol[0522]1.向中间体22(180mg，0.38mmol)在DMI(6mL)中的溶液中添加CuCN(70mg，HNMR(400MHz,DMSOd6)δppm7.78(d,J=在1,4二噁烷(15mL)中的混萃取物，过滤并浓缩滤液。通过prep一TLC纯化所得残余物以提供白色固体状的实施例3126H28N4O3S的理论分子量：476[0526]1.按照对于实施例31所述的程序，使用t一BuOK+,1HNMR(400MHz,DMSO)δppm7.50(d,J=[0528]1.按照对于实施例31所述的程序，使用Cs2CO3(488mg)代替K2CO3，将中间体21[0529]实施例34.[0531]1.在78℃,在N2下向2氯噻唑(燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化所得残余物以提供棕色油状的3(400mg，得率[0535]1.按照对于实施例31所述的程序，使用Cs2CO3(488mg)代替K2CO3，将中间体21[0537]1.按照对于实施例31所述的程序，使用Cs2CO3(371mg)代替K2CO3，将中间体22(180mg)和硫代吗啉1,1_二氧化物(154mg)转化为白色固体状的实施例36(9mg，4％)。噁烷(2.8L)中的混合物在100℃,在N2下搅拌6小时。用DCM:MeOH10:1(1L)稀释混合物并过滤所得混悬液。用DCM:MeOH＝10:1清洗滤饼两次，并浓缩合并的滤液。用DCM:MeOH10:1过滤并浓缩滤液。通过prep一TLC纯化所得残余物以提供白色固体状的实施例37(3.4mg，[0547]1.将实施例37(30mg，0.064mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液冷却至0℃,加入NaH416.8[M+H]+[0551]1.按照对于实施例31所述的程序，使用Cs2CO3(488mg)代替K2CO3，将中间体21+HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.47–7.39[0552]实施例41.[0554]1.向1(2.00g，10.75mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加1H一吡唑(1.10g，[0555]2.在78℃,在N2下向2氯噻唑(762mg，6.35mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中滴浓缩有机萃取物以提供残余物，通过硅胶色谱法纯化所述残余物以提供白色固体状的3供粗产物。通过硅胶色谱法纯化粗产物以提供白色固体状的5(300mg，得率45.42％)。MS缩滤液以提供残余物。通过制备一HPLC纯化所述残余物以提供白色固体状的实施例41和(S,S)N,N'二甲[0564]1.按照对于实施例1所述的程序，将中间体20(22[0565]实施例45.[0567]向2甲氧基乙1胺(1g，13.3mmo浓缩混合物并通过色谱法在硅胶上纯化残余物以提供白色固体状的1(630mg，得率30％)。2过滤并浓缩滤液。通过色谱法在硅胶上纯化所得残余物以提供白色固体状的实施例45H[0569]实施例46.[0571]实施例47.[0573]实施例48.[0575]1.除将混合物在100℃加热2h外，按照对于实施例1所述的程序，将中间体1备_HPLC纯化所得残余物以提供白色固体状的实施例48(50mg，得率22％)。MS(ESI)：[0578]1.除将混合物在100℃加热5h外，按照对于实施例1所述的程序，将中间体25(200mg)和中间体26(266mg)转化为粗产物，通过制备_HPLC纯化所述粗产物以提供白色固HNMR(400MHz,DMSO_d6)δppm7.52(d,J＝8.4Hz,[0581]实施例51.[0583]1.除将混合物在100℃加热2h外，按照对于实施例1所述的程序，将中间体25备_HPLC纯化所得残余物以提供白色固体状的实施例51(110mg，得率42％)。MS(ESI)：[0585]实施例52.[0587]1.除将混合物在100℃加热4h之外，按照对于实施例1所述的程序，将中间体26PE:己烷1:1将所得材料混浆以提供白色固体状的实施例53(54.3mg，[0592]1.除将混合物在100℃加热5h之外，按照对于实施例1所述的程序，将中间体26[0593]实施例55.[0596]2.在0℃,向1和2(1g，5.78mmol)在MeOH(10mL)中的混合物中添加NaBH4(330mg，[0597]3.向DCM(15mL)中的2(470mg，2.69mmol)中添加Dess一Martin试剂(1.48g，在硅胶上纯化所得残余物以提供黄白色固体状的3(490mg，得率69％)。MS(ESI)：拌2h后，浓缩混合物以提供黄白色固体。将所述固体溶于AcOH(10mL)并加入Zn粉(546mg，通过prep一TLC纯化所得残余物以提供黄色固体状的实施例55(75mg，得率45.5％)。MS[0602]1.除将混合物在120℃加热3h外，按照对于实施例1所述的程序，将中间体1(100mg)和中间体28(156mg)转化为粗产物，通过制备_HPLC纯化所述粗产物以获得白色固[0604]1.除将混合物在120℃加热2h外，按照对于实施例1所述的程序，将中间体29[0606]1.除将混合物在120℃加热3h外，按照对于实施例1所述的程序，将中间体27色谱法在硅胶上纯化所得残余物以提供黄白色固体状的实施例59(37.5mg，得率9％)。[0612]1.除将混合物在100℃加热3h外，按照对于实施例1所述的程序，将中间体35δppm+1HNMR(400MHz,DMSO)δppm7.45(d,J=[0617]实施例64.[0619]1.除将混合物在130℃加热3h外，按照对于实施例1所述的程序，将中间体27[0621]实施例65.0.08mmol)在EtOH(1mL)和THF(1mL)中的混合物置