PCSK9抑制剂对冠状动脉粥样硬化斑块稳定逆转作用的研究进展2026

PCSK9抑制剂对冠状动脉粥样硬化斑块稳定/逆转作用的研究进展2026近年来，尽管冠心病相关药物治疗和冠状动脉介入技术均取得了快速发展和不断突破，心血管疾病尤其是缺血性心脏病仍是导致人类死亡的首要原因［1］。血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病（atheroscleroticcardiovasculardisease，ASCVD）发生发展的独立危险因素，据全球疾病负担研究统计，低密度脂蛋白胆固醇（low-densitylipoproteincholesterol，LDL-C）升高已成为心血管疾病死亡的第三大危险因素［2］。因此，有效控制血脂异常，尤其是降低LDL-C水平是减轻心血管疾病负担的重要措施之一［3-5］。大型荟萃分析结果显示，无论服用何种降脂治疗药物，LDL-C每降低1mmol/L主要不良心血管事件风险降低22%。前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proproteinconvertasesubtilisin/kexintype9，PCSK9）抑制剂则因其高强度降脂能力被证实能够带来更多的心血管获益［6-7］，而其相关获益的潜在病理生理机制也在不断被探索。随着腔内影像技术的发展，通过评估降脂治疗后冠状动脉斑块体积和成分的成像变化（稳定/逆转斑块）来探索降低LDL-C改善预后的内在机制已成为可能［8］。近期越来越多的证据表明，PCSK9抑制剂在稳定/逆转冠状动脉粥样斑块中发挥重要作用，本文旨在针对近年来相关研究进展做一综述，以期为其治疗所带来的心血管疾病获益提供病理生理的支持依据。01、PCSK9参与动脉粥样斑块形成动脉粥样硬化起始于含载脂蛋白B的脂蛋白（主要是LDL）穿过内皮屏障滞留于动脉内皮下，通过进一步诱发炎症反应、促使平滑肌细胞迁移增生，最终形成粥样斑块，持续暴露于LDL则不断推动这一过程的进展［9］。实验研究表明，PCSK9在动脉粥样硬化斑块形成的每个步骤中都起着重要作用［10］。Giunzioni等［11］的研究通过构建小鼠模型证实，动脉粥样硬化内局部产生的PCSK9通过胆固醇非依赖机制促进斑块单核细胞浸润和巨噬细胞炎症从而影响病变组成，提出了PCSK9影响动脉粥样硬化病变发展的初步证据。此后多项研究结果表明，PCSK9可直接影响动脉粥样硬化病变的大小和组成，且其主要通过LDL受体对动脉粥样硬化发挥作用，而不受血浆胆固醇及脂蛋白水平的影响［12-13］。Liu等［14］的研究则发现，炎症、PCSK9和动脉粥样硬化之间关系的另一个方面与氧化低密度脂蛋白有关。当暴露于氧化低密度脂蛋白时，来自颈动脉易损斑块的树突细胞诱导PCSK9的表达，之后PCSK9会刺激树突细胞成熟、促炎细胞因子产生和T细胞增殖，进而导致粥样斑块的形成。此外，基础研究结果表明，PCSK9还可以通过调节细胞分化、增殖和平滑肌细胞的迁移能力、促进血小板活化等参与和促进动脉粥样硬化斑块的形成［15-17］。02、斑块的评估技术和斑块稳定/逆转的定义对于动脉粥样硬化斑块的评估，目前侵入性成像的工具主要包括血管内超声（intravascularultrasound，IVUS）、光学相干断层成像（opticalcoherencetomography，OCT）和冠状动脉内近红外光谱（nearinfraredspectroscopy，NIRS）；非侵入手段主要包括冠状动脉CT血管成像（coronarycomputedtomographyangiography，CCTA）、正电子发射断层成像（positronemissiontomography，PET）和心脏磁共振等。而对于斑块逆转目前并没有统一的定义，它可能是斑块脂质含量、巨噬细胞含量和炎症状态降低的结果，所应用的具体评估指标主要包括动脉粥样硬化总体积（totalatheromavolume，TAV）、斑块体积百分比（percentatheromavolume，PAV）、纤维帽厚度和脂质指数（脂质弧）等［18］。03、PCSK9抑制剂稳定/逆转斑块的可能机制斑块稳定/逆转是一个复杂的过程，主要与血脂水平、斑块内巨噬细胞的吞噬能力、凋亡和迁移等密切相关［19］。动物研究结果表明，斑块逆转的标志是泡沫细胞和细胞外胆固醇储备的耗尽、巨噬细胞数量的逐渐减少。通过降脂治疗等降低LDL-C和增加高密度脂蛋白胆固醇来显著改善血浆脂蛋白水平，可以诱导斑块消退，其特征是增强反向胆固醇运输、减少泡沫细胞数量和巨噬细胞迁移，并将残留的巨噬细胞从促炎细胞向抗炎细胞的表型转换，以清除坏死碎片和斑块物质、促进组织修复。巨噬细胞迁移增加与肝脏X受体（LXR）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的上调有关，这两种受体能够介导巨噬细胞中的胆固醇外流、抗炎基因和细胞流动性基因的激活，以及抑制细胞迁移基因的下调［20］。因此，PCSK9抑制剂取得的良好临床获益可能主要是通过降低血浆载脂蛋白的水平，从而减少斑块内巨噬细胞的数量、下调炎症标志物的表达和诱导抗炎标志物的富集，进而实现了易损斑块的稳定/逆转。04、PCSK9抑制剂稳定/逆转斑块的临床研究证据目前，他汀类药物的稳定/逆转动脉粥样硬化斑块作用已经得到充分证实。研究表明，其逆转斑块疗效主要取决于LDL-C的降低程度，且可能存在剂量依赖的特征，同时还存在降低胆固醇以外的多效性作用，包括减少氧化应激、抗炎及抗血小板聚集等［21-24］。对于依折麦布，目前已有超过6项随机对照试验的结果表明，在最佳降脂药物治疗的基础上联合应用依折麦布，可更有效逆转动脉粥样硬化斑块［25-27］。而对于PCSK9抑制剂的斑块稳定/逆转作用，最开始却并未得到与其临床获益相匹配的结果。2016年，GLAGOV（GlobalAssessmentofPlaqueRegressionWithaPCSK9AntibodyasMeasuredbyIntravascularUltrasound）研究结果在TheJournaloftheAmericanMedicalAssociation（JAMA）上发表［28］。该研究是一项多中心随机双盲安慰剂对照研究，自2013年5月至2015年1月纳入了968例已行冠状动脉造影证实斑块存在并且稳定服用他汀类药物，但LDL-C＞80mg/dl或LDL-C在60～80mg/dl合并存在1或3种危险因素的冠状动脉粥样硬化患者。采用分层随机的方法，患者按1∶1随机接受依洛尤单抗420mg或安慰剂皮下注射每月1次，共76周。研究的主要终点为利用IVUS评估冠状动脉斑块从基线至78周的PAV变化。GLAGOV的研究结果显示，依洛尤单抗治疗组患者的LDL-C水平较安慰剂组绝对降低56.5mg/dl，平均降幅达到62.8%。而IVUS测得依洛尤单抗降低冠状动脉粥样斑块PAV却仅较安慰剂组高1%［0.05%比-0.95%，组间差异：-1.0%（95%CI：-1.8%～-0.64%），P<0.001］，TAV仅多减少4.9mm3［-5.8mm^3比-0.9mm^3，组间差异：-4.9mm3（95%CI：-7.3～-2.5），P<0.001］。2019年，CirculationJournal发表了ODYSSEYJ-IVUS（EvaluationofCardiovascularOutcomesAfteranAcuteCoronarySyndromeDuringTreatmentWithAlirocumab）的研究结果［29］。该研究是一项多中心开放标签的随机平行对照Ⅳ期临床试验，自2016年11月至2017年11月纳入了206例因急性冠脉综合征住院且在接受他汀治疗后仍LDL-C≥2.59mmol/L的患者，采用区组随机的方法，患者按1∶1随机接受阿利西尤单抗75～150mg每周2次皮下注射或他汀类药物的标准化治疗，共36周。研究的主要终点是IVUS评估的冠状动脉粥样斑块从基线到第36周标准化TAV变化的百分比。研究结果表明，与安慰剂组相比，应用阿利西尤单抗并未带来粥样斑块TAV统计学意义上的减少［-3.1%比-4.8%，组间差异：-1.6（1.4），P=0.23］。基于以上结果，研究者们提出了疑问，动脉粥样硬化斑块体积的轻度减少，能够解释高强度降脂治疗所带来的巨大临床获益吗？得益于腔内影像技术的不断进步，研究者们进一步探索了PCSK9抑制剂对冠状动脉粥样斑块成分和微观结构的有利影响，并在近期的多项研究结果中给出了答案。2022年，HUYGENS（High-ResolutionAssessmentofCoronaryPlaquesinaGlobalEvolocumabRandomizedStudy）的研究结果发表在JournaloftheAmericanCollegeofCardiology（JACC）心血管影像子刊上［30］。该研究是一项在全球27个中心开展的随机、双盲、安慰剂对照研究。研究共纳入161例非ST段抬高型心肌梗死患者，在接受可耐受最大剂量他汀类药物治疗基础上随机分配至依洛尤单抗420mg组和安慰剂组，每月1次皮下注射共治疗52周。患者在非罪犯血管的匹配动脉段内接受连续的OCT和IVUS检查，研究的主要终点为整个成像动脉段的最小纤维帽厚度和最大脂质弧的变化。HUYGENS研究结果表明，接受依洛尤单抗治疗患者的LDL-C降低幅度和达标比例均远高于安慰剂组，最小纤维帽厚度比安慰剂组多增加1倍［42.7mm比21.5mm，组间差异：21.2mm（95%CI：4.7～37.7），P=0.015］，最大脂质弧比安慰剂组多减少1倍［-57.5°比-31.4°，组间差异：-26.0°（95%CI：-49.6～-2.4），P=0.04］。同年，PACMAN-AMI（EffectsofthePCSK9AntibodyAlirocumabonCoronaryAtherosclerosisinPatientsWithAcuteMyocardialInfarction）研究结果发表在JAMA上［31］。PACMAN-AMI研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，共入组300例接受经皮冠状动脉介入治疗（percutaneouscoronaryintervention，PCI）的急性心肌梗死（acutemyocardialinfarction，AMI）患者。患者在接受高强度他汀类药物治疗（瑞舒伐他汀20mg/d）基础上，随机接受每两周1次皮下注射阿利西尤单抗150mg或安慰剂治疗，第1次注射时间为罪犯血管病变PCI术后24h内，共52周。该研究的主要终点是从基线到第52周的IVUS衍生的非梗死相关血管动脉粥样硬化PAV的变化，两个次要终点分别是从基线到第52周NIRS衍生的4mm内最大脂质核心负荷指数和OCT衍生的最小纤维帽厚度的变化。研究结果表明，与安慰剂相比，AMI患者在接受高强度他汀类药物治疗基础上加用阿利西尤单抗，可以使斑块体积和动脉壁上的脂质沉积多减少1倍［PAV：-2.13%比-0.92%，组间差异：-1.21%（95%CI：-1.78%～-0.65%），P<0.001］，纤维帽厚度多增加1倍［62.67μm比33.19μm，组间差异：29.65μm（95%CI：11.75～47.55），P=0.001］。2023年，JACC上又发表了PACMAN-AMI的1年随访结果［32］，结果显示40.8%使用了阿利西尤单抗的患者出现了冠状动脉粥样斑块的“三重逆转”（即粥样斑块体积减小、脂质含量减少和纤维帽厚度增加），且1年随访时，这些患者的死亡、心肌梗死和缺血驱动的血运重建的复合临床终点发生率较没有“三重逆转”的患者降低50%。同时，在2023年美国心脏病学会（ACC）会议上公布的YELLOWⅢ研究结果显示，对于已接受最大耐受剂量或不耐受他汀类药物治疗的稳定性冠心病患者，在接受依洛尤单抗联合他汀治疗26周后，OCT提示最小纤维帽厚度显著增加，NIRS提示4mm内最大脂质核心负荷指数显著降低［33］。在2023年的美国心脏协会（AHA）大会上公布的荟萃分析结果也证实了PCSK9抑制剂能够稳定斑块，并逆转冠状动脉粥样硬化斑块的进展［34］。最近，EVOLVE研究结果发表在JACC心血管影像子刊上［35］。该研究是一项前瞻性、开放标签的单臂临床研究，主要目的是利用CCTA和PET评估依洛尤单抗对基线时冠状动脉存在大量非钙化斑块的患者斑块组成和微钙化活性的影响。研究共纳入47例冠心病患者，均接受依洛尤单抗治疗18个月。结果表明，尽管总斑块体积未见显著变化，但冠状动脉斑块组成发生了明显改变，尤其是非钙化斑块和低衰减非钙化斑块体积的减少，以及钙化斑块的增加，表明斑块向更稳定、风险更低的表型转变。EVOLVE的研究结果也为评估和监测PCSK9抑制剂对冠状动脉疾病的治疗效果提供了更为精准的证据支持。此外，2023年发表在Circulation上的ARCHITECT（EffectofAlirocumabonAtheroscleroticPlaqueVolume,ArchitectureandComposition）研究，为非ASCVD患者接受PCSK9抑制剂治疗逆转斑块提供了证据［36］。该研究是一项Ⅳ期、开放标签、多中心、单组临床试验，旨在评估无ASCVD的家族性高胆固醇血症患者在接受阿利西尤单抗治疗78周后冠状动脉斑块负荷及其特征的变化。该研究共纳入了104例无ASCVD的家族性高胆固醇血症患者，分别在基线及第78周接受CCTA检查。所有患者均在高强度