医学统计学（第3版）课件 第十二章 实验设计

第十二章实验设计医学统计学目录实验设计的基本要素1实验设计的基本原则2常用实验设计方法3临床实验设计简介4常用设计类型的样本量估计53科学研究常见设计类型实验性研究(experimentalstudy)：有干预因素试验(trial)：以人为对象观察性研究(observationalstudy)：无干预因素第一节实验设计的基本要素实验设计的基本要素：1.处理因素：根据研究目的而确定欲施加的，并能引起受试对象产生直接或间接效应的因素。处理因素是实验者主动施加的某种外部干预（或措施）；处理因素数量：单因素、多因素因素的水平（level）：因素在实验中所处的状态，亦称处理水平。处理因素标准化，在整个实验中应保持不变第一节实验设计的基本要素非处理因素：与处理因素同时存在，能使受试对象产生效应的其他因素，又称混杂因素。例如：研究某治疗方法对鼻咽癌的疗效，若对照组与试验组鼻咽癌患者的临床分期分布不同，则临床分期会干扰该治疗方法的疗效判断，成为一个混杂因素。第一节实验设计的基本要素实验设计的基本要素：2.受试对象：处理因素作用的客体，是根据研究目的而确定。根据受试对象不同，分为四类：动物实验（animalexperiment）临床试验（clinicaltrial）现场试验（fieldtrial）社区试验（communitytrial）第一节实验设计的基本要素实验设计的基本要素：2.受试对象统一标准（同质性和代表性）入选标准（inclusioncriteria）排除标准（exclusioncriteria）受试对象的基本要求对处理因素敏感反应稳定例如研究高血压药物的疗效，常选用II期患者，因为I期患者血压波动范围大，III期患者对药物不敏感。第一节实验设计的基本要素实验设计的基本要素：3.实验效应：在处理因素作用下，受试对象的反应和结局通过观察指标（主观、客观）来体现。（1）客观性客观指标：借助测量仪器或实验室检查等手段获得的结果，人为影响因素较少。主观指标：由被观察者的主观感觉、记忆、陈述或观察者的主观判断结果，容易受到观察者和被观察者心理因素的影响。第一节实验设计的基本要素实验设计的基本要素：3.实验效应：（2）灵敏性和特异性灵敏性（sensitivity）：表示观察指标检出真阳性的能力。特异性（specificity）：表示观察指标能鉴别真阴性的能力。第一节实验设计的基本要素实验设计的基本要素：3.实验效应：（3）精确性准确度（accuracy）：观察值与真实值的接近程度。精密度（precision）：相同条件下同一对象的同一指标进行重复观察时，观察值与其均数的接近程度。第二节实验设计的基本原则一、对照原则对照：对受试对象不施加处理因素的状态。在确定接受处理因素的实验组时，要同时设立对照组。形式：安慰剂对照（placebocontrol）空白对照（blankcontrol）实验对照（experimentalcontrol）标准对照（standardcontrol）相互对照（mutualcontrol）历史对照（historicalcontrol）自身对照（self

control）第二节实验设计的基本原则二、随机化原则随机化是在实验分组时，使每个受试对象都有相同机会或概率被分配到实验组和对照组。随机化是保证实验组和对照组在大量不可控的非处理因素分布方面尽量一致的一种统计学措施，也是对资料进行统计推断的前提。第二节实验设计的基本原则二、随机化原则随机化体现在三个方面：随机抽样（randomsampling）总体中的每一个个体都有同等机会进入样本样本具有代表性随机分配（randomallocation）每个个体都有同等机会被分配到各处理组保证非处理因素在组间均衡实验顺序随机（randomorder）每个个体接受处理的先后的机会相等实验顺序的影响也达到均衡第二节实验设计的基本原则二、随机化原则通常采用随机数来实现随机化，获得随机数的方法有两种：随机数字表（tableofrandomnumber）计算机的伪随机数（pseudorandomnumber,PRN）发生器需注意随机化过程的重现性。伪随机数发生器的种子数（seed）第二节实验设计的基本原则三、重复原则实验组和对照组应有一定数量的重复观测。两种情形：整个实验的重复——实验的重现性；观察多个受试对象——样本量。第三节常用实验设计方法完全随机设计（completelyrandomizationdesign）配对设计（paireddesign）随机区组设计（randomizationblockdesign）交叉设计（cross-overdesign）析因设计（factorialdesign）正交设计（orthogonaldesign）重复测量设计（repeatedmeasurementdesign）第二节实验设计的基本原则1.完全随机设计：

一种考察单因素两水平或多水平效应的实验设计方法。将受试对象随机分配到各处理组进行实验观察。优点：设计简单，易于实施，出现缺失值仍可分析。缺点：小样本时均衡性差，效率较随机区组设计低。第二节实验设计的基本原则2.配对设计将受试对象按一定条件配成对子，再将每对中的两个受试对象随机分配到不同处理组。配对因素应为可能影响实验结果的主要混杂因素将两个条件相同或相近的受试对象配成对子；同一受试对象（人或标本）的两个部分配成对子；自身前后配对。优点：较完全随机设计均衡性好。缺点：配对条件不易严格控制，可能延长实验时间。第二节实验设计的基本原则3.配伍组设计也称随机区组设计，受试对象按性质相同或相近分为b个区组，再将每个区组中的k个受试对象随机分配到k个处理组。区组间差别越大越好，区组内差别越小越好。优点：较完全随机设计均衡性好，效率高。第二节实验设计的基本原则4.交叉设计一种特殊的自身对照设计，按事先设计好的实验次序，在各个时期对受试对象先后实施不同处理，以比较处理组间的差异。受试对象阶段1洗脱阶段阶段21处理A无处理处理B2处理A无处理处理B……………………n1处理A无处理处理B1处理B无处理处理A2处理B无处理处理A……………………n2处理B无处理处理A表11.42×2交叉设计模式第二节实验设计的基本原则4.交叉设计

交叉设计的基本前提是各种处理方式不能互相影响，即受试对象在接受第二种处理时，不能有前一种处理的剩余效应（carry-overeffects）。

洗脱阶段（washoutperiod）：时间长短取决于药物在血清中的衰减程度，一般要求不少于5个半衰期。第二节实验设计的基本原则4.交叉设计优点：节约样本量；控制个体差异和时间因素，检验效率高；患者利益均衡。缺点：实验周期较单处理长；受试对象状态会影响结果；不同阶段数据缺失增加统计分析的困难。第二节实验设计的基本原则4.交叉设计注意事项各种处理不能相互影响，前一种处理不能有剩余效应，两次处理间应有洗脱期；不宜用于自愈倾向或病程较短的疾病，慢性病观察时尽量保持条件的可比性；尽可能采用盲法，以提高受试对象的依从性。第二节实验设计的基本原则5.析因设计将两个或多个处理因素的各水平进行组合，对各种可能的组合都进行实验，从而探讨个处理因素的主效应（maineffect）以及各处理因素间的交互作用（interaction）。优点：全面高效均衡。缺点：工作量大。第二节实验设计的基本原则6.正交设计

使用一套规范化的正交表和交互作用表，研究与处理多因素、多水平的实验设计方法。高效、快速、经济的特点；常用于配方筛选的研究。第二节实验设计的基本原则7.重复测量设计在给予一种或多种处理后，同一受试对象的同一观察指标在不同时间点上进行多次测量获得的指标观察值。该设计所需例数较少，在生物和医学领域应用广泛，通常包括以下几种形式：①未设立平行对照的前后测量设计；②设立平行对照的前后测量设计；③多因素（因素≥3）重复测量设计。第四节临床试验设计简介临床试验任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。临床试验是以“人”为研究对象的干预性研究。干预大部分是指药物，也包括其他处理，如手术、新的治疗设备、护理手段、宣传教育等。第四节临床试验设计简介临床试验的特点：以人为试验对象；对干预措施进行前瞻性的追踪研究；因素影响多，会对研究结果造成偏倚；试验病例需一定时间累积。第四节临床试验设计简介临床试验概况：（一）临床治疗与临床试验的区别临床治疗是根据每一位患者的具体情况对症施治，无需统一的方案，目的只是将患者治好，无需考虑样本含量。临床试验的目的是为了探索某种药物或疗法是否安全、有效，所以必须有一个共同遵循的试验方案，对所有参与试验的受试者均按同一方案进行治疗或处理，不得因人而异，需要考虑样本含量。第四节临床试验设计简介（二）新药临床试验的相关文件药物临床试验管理规范（GoodClinicalPractice,GCP）《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《新药审批办法》《药品临床研究的若干规定》┉┉等等第四节临床试验设计简介（三）新药临床试验分期：I期：初步的临床药理及人体安全性评价；II期：治疗作用的初步评价，包括有效性和安全性评价、剂量探索；（探索期）随机对照试验（RCT）III期：治疗作用的确诊；（验证期）IV期：评价药物远期疗效和安全性。第四节临床试验设计简介（四）病例报告表（casereportforum，CRF）新药临床试验中临床资料的记录方式；一般以表格形式组成纸质或电子版文件；纸质CRF一般要一式三份，分别用不同颜色标示，用无碳复写纸复写。数据录入时一般用白色纸。格式标准化，填写清晰，尽量避免涂改。涂改要将原始数据划去，填写更正数据，并签字。第四节临床试验设计简介二、临床试验的特殊问题盲法医学伦理多中心临床试验统计分析数据集第四节临床试验设计简介（一）盲法控制观察性偏倚类型：双盲：研究者和受试对象均不知道受试对象接受何种处理。单盲：仅受试对象不知道接受何种处理。非盲研究者和受试对象均知道受试对象接受何种处理。双模拟技术胶囊技术第四节临床试验设计简介（二）医学伦理《赫尔辛基宣言》有充分的科学依据医院伦理委员会（ethicscommittee）同意保护受试对象的个人利益：知情同意第四节临床试验设计简介（三）多中心临床试验由一个单位的主要研究者（组长单位）总体负责，多个单位的研究者合作，按同一个试验方案同时进行的临床试验。研究单位必须是国家药品临床研究基地。优点：收集病例快、病例范围广、代表性强。缺点：各单位的资料质量可能不一致，涉及人员多，事先需统一培训。第四节临床试验设计简介（四）统计分析的数据集全分析集（FullAnalysisSet，FAS）：意向性分析的最好接近，为最小和合理地剔除受试者后的数据集。符合方案集（PerProtocolSet，PPS）：全分析集中更加符合方案的受试者子集，包括完成最小剂量的药物治疗、依从性好、完成主要疗效指标测量的受试者。安全性分析集（SafetySet，SS）:包括所有随机化后至少接受一次治疗的受试者。意向性分析：主要分析应包括所有经随机化分组的受试者。第五节常用设计类型的样本含量估计一、样本含量估计的意义：样本含量在实验研究和调查研究中，每个样本所包含