临床流行病学（第4版）课件 第四章 队列研究

第四章队列研究《临床流行病学》第4版目录资料的整理与分析12设计要点与实施3队列研究的优缺点4概述一、概述基本原理特点种类用途研究实例：吸烟与肺癌的研究研究对象是全英国所有注册医生对照为不吸烟的注册医生研究因素是吸烟研究内容包括吸烟年限、每日吸烟量、吸烟种类、吸入方式、是否戒烟、是否戒烟后再吸、戒烟年限等研究的终点指标是肺癌死亡方法是随访观察获得资料的方式是信访一、概述研究概况研究从1951年10月开始，以信函（调查表）访问为手段，调查了59600位医生，得到满意应答的40701名，其中男性34494人，女性6207人。此研究持续至1976年，共20余年，观察期中于1954、1956、1964和1976年多次进行了阶段小结，资料以男性为主作了多方面的分析。分析资料主要是看吸烟与不吸烟组，或依不同水平分组后，各组人群的肺癌死亡率及其差异。一、概述研究概况英国医生吸烟者不吸烟者跟踪观察是否因肺癌死亡是否因肺癌死亡比较两组肺癌死亡率0.90/10000.07/100012.9倍一、概述研究结果这项研究的结果以1956年第二次小结为例，男性35岁及以上吸烟者的肺癌死亡率为0.9‰，不吸烟者肺癌死亡率为0.07‰，其相对危险度为0.9/0.07=12.86按吸烟量进一步分析结果:一、概述年龄组

不吸烟者肺癌死亡率（

‰

）

吸烟者肺癌死亡率（

‰

）

1~14支/日

15~24支/日

25支以上/日

35~440.05(1)

0.07（1）

0.00

0.11（1）

45~540.00

0.31（3）

0.62（9）

0.75（8）

55~640.00

0.48（3）

2.31（20）

3.88（26）

65~740.00

2.69（9）

5.16（17）

6.48（14）

75~1.11(2)

2.68（6）

7.27（8）

16.33（8）

合计0.07(3)

0.57（22）

1.39（54）

2.27（57）

35岁以上人群每年每1000人口肺癌死亡率与吸烟量的关系

注：括号内为肺癌死亡人数（Doll

与

Hill，1964）

一、概述研究结果

Doll与Hill应用规范的分析性流行病学方法，在人类历史上第一次科学地证明了吸烟是肺癌的病因，从而为预防肺癌提供了确切的依据。戒烟可降低肺癌的危险性，随着戒烟时间的延长，肺癌的死亡率也随之下降的剂量反应关系，即队列研究也观察到了一项自然预防试验的结果。又观察到吸烟方式与肺癌的关系，吸纸烟者死亡率最高（1.25‰），吸烟斗者最低(0.38‰)。一、概述（一）队列研究的基本原理将研究对象按是否暴露于某可疑因素,分为暴露组和非暴露组,追踪观察一定时间,比较两组人群疾病结局,从而判定该因素与疾病结局有无关联及关联大小的一种研究方法。队列(cohort)指有共同经历或有共同状态的一群人分为固定队列和动态队列一、概述固定队列FixedCohort研究开始研究结束出现结局未出现结局一、概述动态队列DynamicCohort研究开始研究结束出现结局失访一、概述（一）队列研究的基本原理将研究对象按是否暴露于某可疑因素,分为暴露组和非暴露组,追踪观察一定时间,比较两组人群疾病结局,从而判定该因素与疾病结局有无关联及关联大小的一种研究方法。暴露(exposure)指研究对象接触过研究因素,或具备的某种特征和行为。（有害/有益）一、概述现在将来暴露组对照组发生a未发生c发生b未发生d一、概述目标人群(未患研究疾病)暴露组非暴露组没有出现研究结局有可能出现研究结局出现研究结局未出现研究结局出现研究结局未出现研究结局时间可比工作时序一、概述暴露组发病率=a/n1非暴露组发病率=c/n0队列研究的结果发病未发病合计发病率暴露组abn1a/n1非暴露组cdn0c/n0合计m1m0N一、概述在时序上是由前向后属于观察性研究设立对照组由“因”及“果”:能确证暴露与疾病的因果联系（二）队列研究特点一、概述检验病因假设评价预防效果（如：戒烟等）研究疾病的自然史:暴露→亚临床阶段→临床阶段新药上市后监测（三）队列研究应用一、概述前瞻性队列研究(prospectivecohortstudy)历史性队列研究(historicalcohortstudy）双向性队列研究(ambispectivecohortstudy)（三）队列研究的类型一、概述（三）队列研究的类型研究类型过去现在将来前瞻性队列研究历史性队列研究双向性队列研究暴露暴露暴露结局结局结局一、概述研究对象的确定与分组根据研究开始时是否暴露来确定需要随访(follow-up)研究开始时结局没有出现，结局在将来某时刻出现前瞻性队列研究（ProspectiveCohortStudy）

队列研究基本形式一、概述优点：时间顺序增强了病因推断的可信度直接获得暴露与结局资料，结果可信能获得发病率缺点：所需样本量大，花费大，时间长影响可行性前瞻性队列研究一、概述1．要有明确的检验假设，检验因素必须找准；2．所研究疾病的发病率或死亡率一般不应低于5‰；3．应明确规定暴露因素，并且要有把握获得观察人群的暴露资料；4．要有确定发病或死亡等结局的简便而可靠的手段；5．要有把握获得足够数量的观察人群，并且该人群能被长期随访观察而取得完整可靠的资料；6．要有足够的人力、物力和财力。前瞻性队列研究应用的条件一、概述根据研究开始时研究者掌握的有关研究对象在过去某时刻的暴露情况的历史材料分组不需要随访，研究开始时结局已出现历史性队列研究

Historical(Retrospective)CohortStudy一、概述优点：短期内完成资料的收集和分析时间顺序仍是由因到果省时、省力、出结果快缺点：资料积累时未受到研究者的控制，内容上未必符合要求需要足够完整可靠的过去某段时间有关研究对象的暴露和结局的历史记录或档案材料历史性队列研究一、概述拥有足够数量的完整可靠的记录或档案材料——重要前提，因为它完全依赖于有关暴露、疾病和生死状况的完整真实的历史记录。历史性队列研究应用条件一、概述研究队列的确定是过去根据研究对象过去某时刻的暴露情况分组需要随访将来某个时间出现结局双向性队列研究

Mixed(Ambispective)CohortStudy一、概述优点：是将前瞻性队列研究与历史性队列研究结合起来的一种设计模式，因此兼有上述二类的优点。应用：当基本具备进行历史性队列研究的条件下，如果从暴露到现在的观察时间还不能满足研究的要求（人时不够，未满足效应期），还需继续前瞻性观察一段时间时，则选用双向性队列研究。双向性队列研究一、概述（一）确定研究目的：根据一些病因线索提供提出病因假设，然后验证假设是否科学、正确。这直接关系到研究的成败，一定要有足够的科学依据，可以先通过现况研究或病例对照研究结果初步验证假设，然后在此基础上提出队列研究的检验假设。以乙型病毒感染与原发性肝细胞癌（PHCC）的队列研究为例二、队列研究的设计与实施（二）确定暴露因素：一次研究只能研究一个暴露因素研究中考虑暴露因素选择、规定、测量暴露的测量：暴露水平；暴露时间(估计累计暴露剂量)；暴露方式(间歇/连续、直接/间接、一次/长期)。暴露的测量应采用敏感、精确、简单和可靠的方法。性质：定性(quality)，定量(quantity)方法：访谈，实验室检查，查阅记录同时收集相关因素(混杂因素/人口特征)深入分析二、队列研究的设计与实施（三）确定研究结局：结局是研究队列中预期结果事件，是队列研的自然终点（naturalend）。研究结局的确定应全面、具体、客观。可包括：发病、死亡、健康状况和生命质量终极结果（发病）或中间结局（血清变化）正面（生命延长）和负面（发病）定性或定量可多个或多方面二、队列研究的设计与实施（三）确定研究结局：结局的定义要明确，测定有统一的标准，并严格遵守，疾病诊断考虑疾病多种表现，采用国际国内统一标准以便比较结局的确定应全面、具体、客观：发病、死亡、健康状况的变化、生命质量的变化；终极结果、中间结局；定性、定量一次研究可以涉及多个结局(Framingham心脏病研究)二、队列研究的设计与实施一次研究可有多个结局吸烟吸烟

慢性支气管炎冠心病肺癌结局的测量采用国际或国内通用的标准二、队列研究的设计与实施（四）研究现场：队列研究既可以在医院进行，也可以在人群现场进行代表性好有足够数量符合条件的研究对象当地政府重视，群众理解支持当地文化教育水平较高，医疗卫生条件好，交通便利使得随访调查更顺利进行，所获得资料更加可靠二、队列研究的设计与实施（五）研究人群从目标人群中抽出的具有代表性的人未患所研究疾病，在随访期间内会发病分为暴露组和对照组，注意组间可比性二、队列研究的设计与实施（五）研究人群暴露人群(包括不同暴露水平人群)对照人群根据研究目的和研究条件的不同，研究人群的选择有不同的方法二、队列研究的设计与实施职业人群:可疑的职业暴露，暴露史明确，发病率比较高特殊暴露人群:罕见特殊暴露(对某因素有较高暴露水平)一般人群

某行政区或地理区域内全体人群中选择暴露和疾病在一般人群中常见(生活习惯、环境因素)着眼于一般人群和今后在一般人群中的防治有组织的人群团体(职业经历相同，有可比性)暴露人群二、队列研究的设计与实施可比性对照人群除未暴露于所研究的因素外，其它各种影响因素或人群特征(年龄、性别、民族、职业、文化程度等)都应尽可能地与暴露组相同。做到两组组有良好的可比性很不容易，关键在于选择恰当的对照。对照人群二、队列研究的设计与实施内对照研究人群中既包含了暴露组也包含了对照组省事，来自同一总体，可从总体上了解发病情况按暴露剂量分组，可以最低剂量为对照组外对照(特设对照)选职业人群或特殊暴露人群作为暴露组免受暴露组的“污染”(放射科医生与皮肤科医生)费事对照人群二、队列研究的设计与实施总人口对照(外对照/不设对照)未与暴露组平行设对照，利用地区现成的发病死亡资料，即以全人口率为对照资料易得；粗糙、可比性差、对照中可能含暴露人群实际用的少，资料易得到、节省时间和经费选择与暴露人群三间分布构成上相近的总人群多重对照减少单独一种对照带来的偏倚工作量加大二、队列研究的设计与实施（六）确定样本量需考虑问题抽样方法暴露组与非暴露组的比例(对照组的样本量不少于暴露组的样本量，通常等量)失访率二、队列研究的设计与实施样本量影响因素暴露组与对照组人群发病率之差一般人群(对照人群)中所研究疾病的发病率p0

显著性水平:α(假阳性错误)效力(把握度,power):1-β二、队列研究的设计与实施样本量计算查表公式计算（条件暴露组和对照组样本含量相等）p:两个发病率的平均值p1：暴露组预期发病率p0：对照组预期发病率p1=RR·p0二、队列研究的设计与实施（七）资料收集与随访基线资料的收集在研究开始时的基本情况，包括暴露情况、疾病与健康、基本特征，是分组的依据获得方式：①医院、单位、个人历史档案；②体检、实验室检查；③调查表；④环境检测或监测二、队列研究的设计与实施随访随访内容：结局变量暴露状况相同的方法、同等的随访对失访者进行补访、或了解失访原因，以便进行失访原因分析。随访方法：面访、电话访问、自填问卷、定期体检、环境监测随访对象：暴露组对照组二、队列研究的设计与实施观察终点研究对象出现了预期结果，达到观察终点就不再对该研究对象继续随访。(如冠心病)观察终止时间整个研究工作截止时间，按计划完成可以作出结论的时间。观察期长短是以暴露因素作用于人体至产生疾病结局的时间为依据。随访间隔随访间隔与次数视研究结局变化速度、研究的人力、物力等条件而定。慢性病一般1-2年。二、队列研究的设计与实施（八）质量控制

队列研究费时费力，对资料收集过程中的质量控制特别重要，包括调查员培训、暴露的统一规定、结局统一标准、监督等。二、队列研究的设计与实施三、资料的整理与分析（一）资料的整理工作时序统计分析关键指标三、资料的整理与分析（二）资料分析

1.率的计算（1）累积发病率(cumulativeincidence,CI)（2）发病密度(incidencedensity,ID)三、资料的整理与分析（二）资料分析——固定队列研究开始研究结束暴露组非暴露组3/42/4三、资料的整理与分析（二）资料分析

（1）累积发病率(cumulativeincidence,CI)研究人群稳定，数量多、资料整齐；固定队列报告时需说明累积的时间三、资料的整理与分析（二）资料分析——动态队列研究开始研究结束暴露组对照组失访失访三、资料的整理与分析（二）资料分析

（2）发病密度(incidencedensity,ID)研究人群不稳定(进入时间不一、失访、出现结局时间不一)资料不整齐；动态人群三、资料的整理与分析（二）资料分析

（1）累积发病率(cumulativeincidence,CI)（2）发病密度(incidencedensity,ID)率的比较抽样研究：两组率有差别→统计学检验(确定是否因抽样误差造成的差别)三、资料的整理与分析（二）资料分析2.关联强度——效应估计（1）相对危险度(relativerisk,RR)（2）归因危险度(attributablerisk,AR)（3）归因危险度百分比(attributableriskpercent,AR％或ARP)（4）人群归因危险度(populationattributablerisk,PAR)（5）人群归因危险度百分比(populationattributableriskpercent,PAR％或PARP)三、资料的整理与分析（二）资料的分析2.关联强度——效应估计（1）相对危险度(relativerisk,RR)率比三、资料的整理与分析（二）资料的分析2.关联强度——效应估计（1）相对危险度(relativerisk,RR)RR表明暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍。RR>1说明疾病的危险度因暴露而增加；RR<1说明疾病的危险度因暴露而减少；RR=1说明疾病的发生与暴露与否无关。三、资料的整理与分析（二）资料的分析2.关联强度——效应估计（1）相对危险度(relativerisk,RR)例4-1：1968﹣1992年Kristina等研究者在挪威进行了饮酒与胃癌关系的队列研究。对10900名男性随访观察了24年，发现大量饮酒（每周4﹣7次）与不饮酒或少量饮酒（每周少于一次）胃癌的发病率分别为1.24‰和0.26‰，二者有统计学差异（P<0.003）。RR=1.24‰/0.26‰=4.77研究结果提示，大量饮酒者发生胃癌的可能性为不饮酒或少量饮酒者的4.77倍，RR>1，说明大量饮酒可增加胃癌发生的可能性，为胃癌发生的危险因素。三、资料的整理与分析（二）资料的分析2.关联强度——效应估计（1）相对危险度(relativerisk,RR)点估计值→统计学检验、95%可信区间dcba()RRVar1111+++=ln()RRVarRRln96.1±lnRR的95%CI=

反自然对数即为RR95%CIWoolf法ln三、资料的整理与分析（二）资料的分析2.关联强度——效应估计（2）归因危险度(attributablerisk,AR)率差三、资料的整理与分析（二）资料的分析2.关联强度——效应估计（2）归因危险度(attributablerisk,AR)AR(特异危险度)：表示危险特异地归因于暴露因素的程度。即由于暴露因素的存在使暴露组人群发病增加的部分。换句话说，若在暴露人群中消除该暴露因素，就可减少这个数量的疾病的发生。即：暴露者由于暴露所增加的发病率三、资料的整理与分析（二）资料的分析2.关联强度——效应估计（2）归因危险度(attributablerisk,AR)例4-1：1968﹣1992年Kristina等研究者在挪威进行了饮酒与胃癌关系的队列研究。对10900名男性随访观察了24年，发现大量饮酒（每周4﹣7次）与不饮酒或少量饮酒（每周少于一次）胃癌的发病率分别为1.24‰和0.26‰，二者有统计学差异（P<0.003）。

AR=1.24‰-0.26‰=0.98‰结果表明在大量饮酒者中，由大量饮酒引起胃癌的发生率为0.98‰，即大量饮酒者比不饮酒或少量饮酒者发生胃癌的危险增加了0.98‰。三、资料的整理与分析（二）资料的分析2.关联强度——效应估计

RR：具有病因学的意义，从它看，吸烟对肺癌的作用较大。AR：更有疾病预防和公共卫生学上的意义，从它看，吸烟对心血管疾病的作用较大，预防所取得的社会效果将更大。吸烟者与不吸烟者死于不同疾病的RR与AR三、资料的整理与分析（二）资料的分析2.关联强度——效应估计（3）归因危险度百分比(attributableriskpercent,AR％)AR％表示暴露人群中归因于暴露的发病或死亡部分占全部发病或死亡的百分比。三、资料的整理与分析（二）资料的分析2.关联强度——效应估计（3）归因危险度百分比(attributableriskpercent,AR％)例4-1：1968﹣1992年Kristina等研究者在挪威进行了饮酒与胃癌关系的队列研究。对10900名男性随访观察了24年，发现大量饮酒（每周4﹣7次）与不饮酒或少量饮酒（每周少于一次）胃癌的发病率分别为1.24‰和0.26‰，二者有统计学差异（P<0.003）。

AR=（1.24‰-0.26‰）/1.24‰=79.03%表明：大量饮酒者发生胃癌，有79.03%归因于大量饮酒；或者说大量饮酒造成的胃癌发生占所有胃癌发生比例的79.03%。三、资料的整理与分析（二）资料的分析2.关联强度——效应估计（4）人群归因危险度和人群归因危险度百分比三、资料的整理与分析（二）资料的分析2.关联强度——效应估计（4）人群归因危险