新型无创血清学指标在脂肪肝方面的研究与应用进展总结2026

新型无创血清学指标在脂肪肝方面的研究与应用进展总结2026脂肪性肝病（FLD）俗称“脂肪肝”，为迄今全球最常见的肝脏疾病，涵盖酒精相关性肝病（ALD）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）两大类。ALD包括从单纯性肝脂肪变性到酒精性肝炎（AH）、酒精相关性肝硬化和肝细胞癌；NAFLD也称代谢相关脂肪性肝病（MAFLD），是遗传易感个体由于营养过剩和胰岛素抵抗（IR）引起的慢性进展性肝病，疾病谱包括非酒精性脂肪肝（NAFL）、代谢相关脂肪性肝炎（MASH）及其相关肝纤维化和肝硬化等。NAFLD的全球总体发病率约为32.4%，男性明显高于女性，拉丁美洲总体发病率最高。NAFLD曾先后被更名为MAFLD、MASLD，2024年中华医学会肝病学会发布最新防治指南，强调MASLD及MAFLD均可翻译为“代谢相关脂肪性肝病”。其诊断的“金”标准为肝活检，因具侵入性，国内外临床均不将其作为首选的诊断方法；无创的影像学检查包括B超、CT、MRI、磁共振波谱分析（MRS），振动控制瞬态弹性成像（VCTE）和磁共振弹性成像（MRE）等，尤其后二者是评估MASH纤维化的新型成像方法，但在多数医院尚未普及开展；无创的血清生物标志物动态观察，由于可用以评价肝纤维化程度及治疗效果，倍受推崇。目前认为，血清学指标与影像学指标联合应用，为MASH的高危患者筛查提供了更为便捷、有效的途径，倍受临床关注。本文拟就近年在脂肪肝方面的血清无创检测新方法加以总结。近年新发现与探索的新检测方法α-酮丁酸据昆明医科大学第一附属医院研究α-酮丁酸对MASLD的作用及其潜在机制的报道，通过收集MASLD患者及健康人的血清，采用高效液相色谱法检测α-酮丁酸的含量，分析其与MASLD临床指标的相关性，油酸钠及棕榈酸诱导建立MASLD细胞模型，高脂饮食建立MASLD动物模型。体内外实验通过外源性补充α-酮丁酸干预MASLD模型，同时设置对照组。结果发现，MASLD患者血清中α-酮丁酸含量较健康人降低，α-酮丁酸与BMI、LSM、ALT、GGT、TG均呈负相关，与高密度脂蛋白（HDL-C）正相关；外源性补充α-酮丁酸可改善MASLD动物及细胞模型中的肝细胞脂肪变性及异常脂质代谢。体内外研究证实α-酮丁酸可改善MASLD，有望成为检测评估与治疗MASLD的潜在无创指标和靶点。循环RNA（miRNA）国外一项2024年发表的研究纳入了40项ALD潜在生物标志物，结果发现，在饮酒者与非饮酒者的血清中，miRNA-122和miRNA-155均上调，而miRNA-146a下调，在ALD者与健康对照组中亦然。但在MASH者与健康人群中，仅有miRNA-122水平升高。miRNA在区分ALD不同阶段肝纤维化方面的能力，仍需深入探讨。还有研究发现，miR-193a-5p水平亦与MASLD活性评分和纤维化程度密切相关，提示miR-193a-5p是进展性MASLD潜在的临床生物标志物。网膜素（Omentin）近年国外新发表的一项荟萃分析，以评估Omentin水平与MASLD患者病情之间的关联，通过随机效应模型中计算血Omentin水平者发生MASLD风险间的标准平均差（MD）值和95%置信区间（CI）。共纳入了6项病例对照研究，371例病例和269名健康者对照，显示MASLD者平均Omentin水平显著高于健康人组。骨桥蛋白（OPN）OPN又称为分泌型磷蛋白1（SPP1），是一种高度磷酸化的糖蛋白，为小整合素结合配体N端连接糖蛋白家族成员之一。在ALD和MASLD患者及动物模型中，血清和肝脏的OPN水平升高。饮酒诱导的OPN可抑制肝细胞中过氧化物酶体增殖物激活受体α的表达，促进肝脂肪变性；小鼠大量酒精摄入可降低肝甘油三酸酯，长期摄入则促进ALD进展。补充牛奶OPN可保持肠道完整性和维持肠道细菌平衡，从而预防ALD；OPN可结合脂多糖，降低肿瘤坏死因子的产生和氧化应激，从而减少脂肪变性性和ALD。说明不同来源的OPN在ALD中发挥不同作用。在乙型和丙型肝炎者中，血清OPN水平随纤维化分期增加而逐渐增加；在MASLD相关肝纤维化中，血清OPN水平亦升高。血清OPN还被看作酒精性肝硬化和MASH所致肝硬化严重程度的生物标志物，且在肝纤维化中起关键作用；它通过肿瘤坏死因子依赖性机制激活肝星型细胞，并诱导I型胶原纤维沉积。因此，迄今OPN被作为脂肪肝纤维化的备选无创指标研究。硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD）SCD为催化饱和脂肪酸向单不饱和脂肪酸转化的关键限速酶，已有研究表明其在非酒精性脂肪肝、胰岛素抵抗和高脂血症等肥胖相关的慢性代谢性疾病的发生、发展中发挥重要作用。SCD1是SCD的主要亚型，其表达受饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸、胰岛素和瘦素等因素的调节，在肝脏、脂肪组织、骨骼肌等器官、组织的糖脂代谢调节中发挥重要作用。肥胖人群血浆SCD1水平升高与胰岛素抵抗呈正相关，因此其血清水平变化有望成为新MASLD及ALD评价与治疗观察指标。白细胞衍生趋化因子2（LECT2）LECT2是由肝细胞产生的一种分泌型蛋白，其表达水平在急性肝损伤、慢性肝衰竭、肝纤维化及非酒精性脂肪肝等多种肝脏疾病中均呈现显著改变。新近报道的一项研究显示，LECT2在MASH患者中表达升高，与肝损伤标志物ALT、AST和反映疾病严重程度的评分系统显著相关，同时LECT2能够促进中性粒细胞形成NET，进而加重酒精性肝损伤。认为乙醇刺激肝细胞，应激肝细胞通过激活转录因子4而大量释放LECT2，与中性粒细胞表面膜蛋白抑制素2（PHB2）结合后破坏PHB1/PHB2异源二聚体的稳定性，导致PHB2降解并诱导活性氧积累，最终促进NET形成，加重酒精性肝损伤。研究首次揭示LECT2在MASH进展中的重要作用，可作为预测疾病严重程度的潜在指标。甲状腺激素（TH）一项新近研究探讨了甲状腺功能正常的肥胖成人中，肝脂肪变性、肝纤维化与TH敏感性之间的关联，旨在为这类人群的脂肪肝及肝纤维化筛查与管理提供依据。该研究共纳入453例肥胖门诊患者，收集其一般资料、身体成分及生化指标数据，计算甲状腺敏感性指数，包括FT3/FT4比值、基于FT4的甲状腺反馈分位数指数（TFQI-FT4）和基于FT3的甲状腺反馈分位数指数（TFQI-FT3）。结果显示，肝脏脂肪变性与BMI、FT3、TFQI-FT3及FT3/FT4比值均呈正相关。校正混杂因素后，逻辑回归显示肝脏脂肪变性风险与FT3和TFQI-FT3水平正相关。FT3、TFQI-FT3和FT3/FT4比值预测肝脏脂肪变性的ROC分别为0.643、0.639和0.581（P＜0.05），最佳截断值分别为4.2、0.061和0.269。该研究认为，中枢TH敏感性降低与肥胖者的脂肪肝发生相关，相关指标或可用于MASLD的早期筛查。非编码RNA近年作为MASLD新兴非侵入性生物标志物，非编码RNA得到广泛关注，其异常表达与MASLD相关。其中miRNA在MASLD中的作用相关研究较多，如miR-122、miR-34、miR-192和miR-375在MASLD中表达上调，并与疾病严重程度呈正相关。例如miR-122，占肝脏miRNA总量的70%以上，为肝脏最丰富的特异性miRNA，被认为是MASLD（尤其MASH）的潜在生物标志物。已有的研究显示，miR-122在MASLD患者血清中显著升高，肝脏miR-122水平与组织学的严重程度呈正相关。最近的一项研究发现，血清miR-193a-5p水平与MASLD活性评分和纤维化程度密切相关，有望成为进展性MASLD潜在的生物标志。手握力评估（HGS）国外发表了一项基于英国生物样本库的队列数据，探讨手握力（HGS）与MASLD患者心血管疾病（CVD）发生风险之间的关联。研究共纳入201563例参与者，使用液压握力计测量HGS，FIB-4＞2.67为晚期肝纤维化，将男女参与者分别分为非MASLD组、高HGS的MASLD组、中等HGS的MASLD组及低HGS的MASLD组。结果显示，共37.5%为MASLD，CVD事件发生率在各组中显著递增：男性非MASLD组10.9%，MASLD合并高HGS组13.3%，中等HGS组14.8%，低HGS组18.4%；女性中分别为6.1%、9.2%、10.7%、13.3%，均有非常显著的差异。以非MASLD组为对照组，对MASLD个体进行多因素调整后的风险比（HR）及其95%CI亦然。无论是否存在晚期肝纤维化，在MASLD患者中，HGS下降均与CVD事件风险增加显著相关。该研究认为在MASLD者中，检测手握力下降者预示CVD的高风险。此研究通过20万参与者中位13.1年的前瞻性随访，揭示HGS与MASLD患者CVD风险的独立关联，具有大样本、长周期增强统计效能，标准化HGS分组（按性别/年龄计算）提升了可比性，多维度校正（BMI、代谢异常等）明确了HGS的独立预测价值（男性低HGS组HR=1.38，女性HR=1.56），创新性发现肝纤维化与HGS的交互效应。HGS作为简易指标可整合至常规体检，以识别高危患者，指导个性化干预。轻量化机器学习模型目前尚乏用于准确识别F2-F3期肝纤维化的无创检测手段（NITs），新近一项来自美国的报道，通过验证并重新优化现有无创检测工具，开发出新型基于机器学习（ML）的无创模型，以实现对MASH患者F2-F3期的准确识别。该研究收集了来自三个国家、两类临床机构的443例患者的临床与代谢组数据，涵盖了活检证实的MASH的全疾病谱，包括肝硬化及健康对照。研究构建了三类新型机器学习模型，采用分类梯度提升机算法，在经典的4:1训练验证分组基础上进行模型构建，并在独立队列中进行验证。这些模型与23种已知的生物标志物、影像学及算法类无创工具进行了比较，评估其在MASHF2-F3期检测中的效果。结果显示，在以-1.455为界值时，MASLD肝纤维化评分（NFS）获得了0.59的AUC，敏感性达90.9%，阴性预测值为87.2%。进一步做超参数优化并加入α-酮戊二酸后，AUC提升至0.91。这种新型机器学习模型在准确性、敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值方面分别达91.2%、85.3%、97.0%、92.4%和90.7%，均优于现有其它无创工具。此研究在全球首次披露了以代谢组学为基础的无创生物标志物模型在识别F2-F3期MASH方面的诊断效能，可单独使用，亦可与其他无创检测工具联合使用，从而实现治疗适应人群的准确识别。经典组合的新认知✏️AST/PLT比值（APRI）和γ-GGT/PLT（GPR）比值南昌大学新近通过分析APRI、GPR和ALD患者肝脏纤维化程度的相关性，评价其临床应用价值，研究共纳入73例患者，完善各种相应血液检查和LSM等指标，计算GPR、APRI结果，发现在ALD中，当GPR≥0.535时，患者存在明显肝纤维化，ROC曲线下面积为0.900，灵敏度85.1%，特异度达88.5%。APRI≥0.435时，存在明显肝纤维化，ROC曲线下面积为0.863，灵敏度达87.2%，特异度76.9%。相关性分析显示，GPR、APRI和肝纤维化分期均呈正相关（P＜0.001），认为二者皆可作为ALD患者肝纤维化严重程度判断的有用指标，尤其当APRI≥0.435，GPR≥0.535时，可预示患者存在病理分级≥F2的肝纤维化。肝纤四项（HA、PIIINP、ColIV、LN）肝纤四项目前仍为临床筛查纤维化的基石。据2024年一项涵盖1800例患者的多中心研究证实，HA在肝窦内皮细胞损伤中的特异性高达88%，但其在类风湿关节炎等疾病中的交叉反应仍存争议。新型检测技术如化学发光法的应用显著提高了检测灵敏度，国内近年开发的第五代HA检测试剂盒通过抗体表位优化，将检测下限降至5ng/mL，性能较传统放射免疫法提升3倍。另有研究显示，肝纤四项联合肝功能指标（如AST/ALT比值）可将晚期纤维化诊断AUC提升至0.89。2025年发表的荟萃分析进一步指出，HA联合FIB-4指数对MASLD者的纤维化分层效能优于单一指标（敏感性92%，特异性85%）。2024年EASL会议报道，联合血清IL-6、超声造影微血流参数及核磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）的“炎症三联征模型”，对MASLD纤维化分期的诊断准确率达93%。未来方向✏️上述指标虽然可为临床诊疗提供新的参照，但单一项目仍显力有不逮，迄今国内外的观点主张未来可能需要从以下方面着手突破MASLD和ALD的检查评估瓶颈：①蛋白组学与多组学整合：已有高通量筛选技术鉴定了如壳多糖酶3样蛋白1（YKL-40）、骨桥蛋白（OPN）等纤维化候选标志物；代谢通路蛋白靶向调控方面如血清双专一性磷酸酶9（Dusp9）蛋白检测可评估与逆转MASH纤维化，提示可作为新的潜在靶点等；基于多组学数据的精准分型，指导靶向的个体化诊疗（如抗LECT2抗体）。②多指标联合检测与人工智能辅助分析：如新的ELF（增强肝纤维化）组合模型构建，通过整合HA、PIIINP及TIMP-1，对晚期纤维化诊断准确率达90%；机器学习模型：基于血清标志物、临床数据及影像参数构建的预测模型（如Fib