生物化学课件（杨洋）18癌基因抑癌基因与生长因子

第二十章癌基因、抑癌基因与生长因子Oncogene,Anti-oncogeneandGrowthFactor1癌基因、抑癌基因与生长因子的关系癌基因：促进细胞生长与增殖，抑制分化抑癌基因：抑制细胞生长与增殖，促进分化生长因子：促进细胞生长增殖的多肽类物质，多为癌基因表达产物癌基因抑癌基因细胞生长生长因子正调控负调控产物失衡癌变2第一节

癌基因

Oncogene3癌基因(oncogene)在体外引起细胞转化，在体内诱发肿瘤的基因原定义细胞本身遗传物质的组成部分，控制细胞的生长和分化，它的结构异常或表达异常，可以引起细胞癌变。确切定义4癌基因的发现1911年，PeytonRous(美）鸡肉瘤病毒（Roussarcomavirus,RSV）RSV鸡胚成纤维细胞转化接种鸡后发生肉瘤第一个被发现的癌基因：v-src1966年诺贝尔生理和医学奖5是第一个被鉴定的酪氨酸激酶

调节和启动转录LTRgagpolenv

srcLTR

长末端重复序列癌基因正常的病毒基因产生病毒核心蛋白产生逆转录酶和整合酶

产生病毒外膜蛋白产生酪氨酸激酶RSV基因组结构6癌基因的类型

病毒癌基因(virusoncogene,v-onc)

存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖。v-src

细胞癌基因(cellularoncogene,c-onc)

存在于生物正常细胞基因组中的癌基因，或称原癌基因(proto-oncogene,pro-onc)。

c-src71、病毒癌基因(virusoncogene)（1）肿瘤病毒：能使敏感宿主产生肿瘤或使培养细胞转化成癌细胞的动物病毒，包括DNA病毒和RNA病毒（逆转录病毒）。

病毒核酸结构癌基因乳头状病毒环状双链DNAT抗原基因腺病毒线状双链DNAE1A，E1B疱疹病毒线状双链DNAEB序列反转录病毒单链RNAras,src等1、病毒癌基因(virusoncogene)（2）病毒癌基因：存在于肿瘤病毒（多数为逆转录病毒）中、能使靶细胞发生恶性转化的基因。冠以字母v

v-onc的产生8原癌基因的特点：广泛存在于生物界中；基因序列高度保守；是细胞生长、分化所必需，通过其编码产物发挥作用；被激活（放射线、化学物质）发生数量或结构上的变化，可使细胞癌变。2.细胞癌基因9(cellularoncogene)细胞癌基因的分类（根据定位和功能）

蛋白激酶类

信息传递蛋白类膜结合酪氨酸蛋白激酶src

可溶性酪氨酸蛋白激酶met,trk胞浆Ser/Thr蛋白激酶raf,mos与膜结合的GTP结合蛋白ras

生长因子类sis,int-2核内转录因子myc,fos,jun10src家族——酪氨酸蛋白激酶src,abl,fgr,yes……ras家族——P21（小G蛋白）H-ras,K-ras,N-ras……myc家族——核内DNA结合蛋白c-myc,N-myc,L-myc,fos……sis家族——P28(与PDGF相似)myb家族——核内转录因子myb,myb-ets……功能上相关的癌基因可分为以下家族：11恶性肿瘤发病的分子机制获得性DNA损伤因素（化学物质、电离辐射、病毒）细胞DNA损伤体细胞基因异常促生长癌基因激活调控细胞凋亡基因异常肿瘤抑制基因失活正常调控蛋白丧失异常基因蛋白表达恶性肿瘤形成多克隆增生↓附加突变(转化)单克隆增生↓附加突变(演进)异质化（一）获得启动子与增强子三、癌基因活化的机制（二）基因易位（三）原癌基因扩增（四）点突变逆转录病毒基因组LTR含强启动子、增强子Burkit淋巴瘤细胞，c-myc从8号染色体移到14号染色体而被激活基因数量增多或表达产物增多H-ras:GGCGTCGlyVal（12位）12

1、获得启动子与增强子正常细胞肿瘤LTRLTR外显子1外显子2外显子3c-myc基因

2、基因易位免疫球蛋白基因染色体14染色体8c-myc不表达c-myc基因EEc-myc高表达易位c-myc被免疫球蛋白增强子所激活

3、细胞癌基因扩增染色体的一部分过度复制，成为多拷贝基因。

4、点突变

H-ras

正常细胞

GGC12Gly

肿瘤细胞

GUC12Val

Vector+RasHBP1shRNA+RasABCVector+RasHBP1shRNA+RasControlcellsTransformationcellsHBP1knockdownfacilitatesRas-inducedtransformation(Lietal.Oncogene,2010)19RasRaf-MEK-ERKMKK3/6P38MAPKHBP1p16INK4AG1ArrestCellularSenescenceTumorSuppressionHBP1participatesinRas-inducedprematuresenescencethroughup-regulatingp16INK4Aexpression(Lietal.Oncogene,2010)20Oncogene2010Sep;29(36):5083-509421

出现新的表达产物出现过量的正常表达产物出现异常、截短的表达产物癌基因被激活的结果

肿瘤细胞通常出现一种或两种以上的组合

肿瘤发生是一个多步骤的发展过程，需要多种癌基因协同作用13（一）细胞外生长因子

sis编码产物P28与PDGF

链同源四、细胞癌基因的产物与功能P28PDGF-RPIP2IP3DAGPKC转化与恶性肿瘤发生有关的生长因子PDGFEGFTGF-2FGFIGFI血小板源生长因子14（二）跨膜的生长因子受体

c-src、c-abl

受体胞内区含激酶结构域，使靶蛋白磷酸化（三）细胞内信号传导分子

H-ras、K-ras、N-ras（小G蛋白）

crk（磷脂酶）（四）核内转录因子

myc、fos、jun15原癌基因产物：生长因子生长因子受体信号转导组分细胞周期蛋白细胞凋亡调节蛋白转录因子癌基因

编码生长因子、生长因子受体、细胞内生长信息传递分子，以及与生长有关的转录调节因子的一类基因，其表达产物调节细胞的生长与分化，基因的结构异常或表达异常可引起细胞的转化。signalmoleculestargetcellreceptorIntracellularsignalbiologicaleffectsignalmolecules16第二节

抑癌基因

Anti-oncogene17

在正常情况下抑制细胞增殖和肿瘤发生，缺失或突变失活后，可引起细胞的异常增生和恶性转化。抑癌基因的基本概念(tumorsuppressivegene,anti-oncogene)18抑癌基因的发现（细胞杂交实验）正常细胞肿瘤细胞非肿瘤型杂交细胞杂交融合肿瘤细胞1肿瘤细胞2杂交融合非肿瘤型杂交细胞正常细胞失去某些基因肿瘤细胞推测抑癌基因的存在19二、常见的抑癌基因20（一）视网膜母细胞瘤基因（retinoblastoma,Rb）

染色体定位：13q14

第一个被发现的抑癌基因

编码产物P105（核内）非磷酸化形式有活性，抑制细胞增殖对肿瘤的抑制作用与E-2F有关21

最初发现于儿童视网膜母细胞瘤G0G1期Rb蛋白E-2FS期E-2FDNAmRNADNAPRb蛋白抑制增殖促进增殖22RbbindwithE2FtranscriptionfactorRBgene

RbGene

RbGene突变

Cyclin（CDK，CKI）

磷酸化

pRb蛋白pRb蛋白（激活）去磷酸化（失活）

pRb降解病毒蛋白EIA/SV40TE2F

MDM2Gene扩增，Gene产物抑制pRb

调节

G1期癌基因变化DNA损伤S期C增殖

P53

失控

Apoptosis复制终止C过度增殖

直至修复癌变（二）p53基因

与人类肿瘤相关性最高的基因染色体定位：17p13

产物为核内磷酸化蛋白，P53

作用：基因卫士，监控细胞基因的完整性突变后成为癌基因23P53蛋白——基因卫士致癌剂、电离辐射、致突变剂p53基因正常细胞p53基因突变或缺失野生型p53活化突变型p53不能活化靶基因转录上调DNA不能修复DNA损伤DNA损伤p21等CDK抑制基因GADD45等DNA修复基因↑Bax等促凋亡基因↑G1细胞周期停止DNA修复成功受损细胞恢复正常DNA修复失败细胞凋亡细胞不停止生长细胞突变恶性肿瘤克隆性扩增和附加突变earlystagepre-malignantcellsRasprematurelysenescentcellsMKK3/6p38MAPKHBP1increasedproliferativecapacityMalignantTumors(?PoorPrognosis?)SenescenceCancerCancer(Zhangetal.MolCellBiol.,2006)Ras-inducedprematuresenescenceandtransformationHBP1hasauniqueroleinRas-inducedprematuresenescence.HBP1isadownstreameffectorofp38MAPKinprematuresenescence.HBP1isauniqueRBeffectorforprematuresenescence.40HBP141OurConclusions:HBP1Rasp38MAPKTumorHBP1Acp300/CBPp16INK4ADNMT1SummaryofRasinSenescenceandTumorSenescenceAcAcAcAcHBP1isanimportantfactorinsenescenceandtumorigenesis42RasHBP1participatesinRas-inducedprematuresenescenceandtransformation(Zhang,etal.Mol.Cell.Biol.,2006)HBP1participatesinRas-inducedprematuresenescencethroughup-regulatingp16expression(Li,etal.Oncogene,2010)AcetylationofHBP1atK419isrequiredforHBP1-inducedprematuresenescence(Wangetal.NucleicAcidsResearch,2012)ThesuppressionofHBP1onDNMT1contributestoHBP1-inducedprematuresenescence(Pan,etal.Mol.Cell.Biol.,2013)TheroleofRasinsenescenceandtumorigenesis癌基因与抑癌基因比较特点oncogeneanti-oncogene基因属性cell增殖基因

组织分化基因致癌方式激活，异常表达基因丢失或失活诱发机理突变或易位

突变或缺失致癌机理显性

隐性肿瘤类型白血病，淋巴瘤实体瘤第三节

生长因子

Growthfactor