他克莫司早期缓解科室会

内容他克莫司简介他克莫司治疗不同类型肾小球疾病的经典研究他克莫司在肾小球疾病中的用法发展简史和现状FK506研究名Tacrolimus英文通用名他克莫司 中文通用名Prograf 英文商品名普乐可复 中文商品名1984年分离出筑波链霉菌。由筑波链霉菌，发酵，纯化及分离出他克莫司。他克莫司：新一代的免疫抑制剂属于新一代的钙调神经磷酸酶抑制剂作用强度是环孢素A的10～100倍口服后经胃肠道吸收，血药浓度平均达峰时间1～2小时主要经CYP3A4同工酶代谢生物利用度个体差异大药物清除半衰期12～19小时清除途径：胆道和粪便ScottLJ,etal.ADISDRUGEVALUATION,2003;63(12)：1247-97FKBP12：FK506结合蛋白；Calcineurin：钙调磷酸酶；Calmodulin：钙调蛋白NFAT：活化T细胞核因子；nuclearfactorofactivatedTcellsIL-2promotor：IL-2启动子2009年他克莫司被KDIGO推荐作为肾移植术后优于环孢素的一线基础用药。2009年5月29日

FDA正式批准他克莫司＋MMF为肾移植术后标准用药方案早期动物实验显示他克莫司可以有效治疗免疫性肾病文献作者与年份动物模型主要结果（与对照组比较）KobayashiM,etal.19981膜性肾病大鼠模型(2w)尿蛋白及血胆固醇水平显著下降NakahamaH,etal.19992膜性肾病大鼠模型(2w)尿蛋白显著下降;肾脏组织学改善HamarP,etal.20013肾小球硬化大鼠模型(20w)血清IL-2及TGF-β水平显著下降蛋白尿及肾脏组织学显著改善EntaniC,etl.19934狼疮性肾炎小鼠模型(20W)抗ds-DNA抗体及补体C3显著改善尿蛋白,肾功能以及组织学显著改善SugiyamaM,etl.20045狼疮性肾炎小鼠模型(8周)

抗ds-DNA抗体滴度显著下降蛋白尿及组织学显著改善存活率显著上升1.KobayashiM,MuroK,YohK,etal.NephrolDialTransplant.1998Oct;13(10):2501-8.2.NakahamaH,ObataK,SugitaM,etal.Nephron.1999;81(4):421-7.3.HamarP,Peti-PeterdiJ,SzabóA,etal.ExpNephrol.2001Mar-Apr;9(2):133-41.4.EntaniC,IzuminoK,IidaH,etal.Nephron.1993;64(3):471-5.5.SugiyamaM,FunauchiM,YamagataT,etal.ScandJRheumatol.2004;33(2):108-14.近期的机制研究显示：他克莫司可以通过非免疫途径早期控制蛋白尿NATUREMEDICINEVOLUME14[NUMBER9[SEPTEMBER20082010ASNAbstractF-PO1188ZhiHongLiu,etal.NanjingUniversity,China他克莫司显著抑制膜性肾病患者足细胞钙调磷酸酶的表达，并增加足细胞骨架蛋白synaptopodin的表达他克莫司治疗后的IgA肾病患者，钙调磷酸酶的表达下降，而synaptopodin的表达增加2010Abstract[PUB619]QingxianZhang,etal.PekingUniversity.China内容他克莫司简介他克莫司治疗不同类型肾小球疾病的经典研究他克莫司与CTx的对照研究他克莫司与环孢素的对照研究他克莫司治疗难治性肾小球疾病他克莫司单药治疗的疗效和安全性他克莫司在肾小球疾病中的用法他克莫司与CTx对照治疗原发性膜性肾病的多中心研究73例活检证实的膜性肾病患者随机分组：

他克莫司组（39例):起始剂量0.1mg/kg/d，5-10ng/ml治疗6M，2-5ng/ml治疗3M

环磷酰胺组（34例）：口服100mg/d治疗4个月两组均联合强的松1mg/kg/d治疗4周，然后逐渐减量至第8个月停药8例患者1年后重复肾活检，结果未显示有肾毒性改变TheAmericanJournaloftheMedicalSciences•Volume339,Number3,March2010他克莫司与CTx的对照研究-膜性肾病他克莫司组蛋白尿改善明显优于CTX组

P<0.016个月的缓解率他克莫司组显著高于CTX组：85%vs.65%,P<0.05他克莫司与CTx对照治疗激素依赖的成人微小病变肾病前瞻性、开放性队列研究：26例活检证实的MCD（成人）他克莫司组（n=14）：起始剂量0.05mg/kg/d，目标谷浓度4-8ng/mL环磷酰胺组（n=12）：IV750mg/m2BS，每4周给药一次两组治疗24周时若达到部分缓解则继续治疗12周；24周治疗无反应则停药治疗6-8周内激素逐渐减量并撤药XiayuLi,HengLi,JianghuaChen,etal.NephrolDialTransplant2008,23:1919-1925累积完全缓解率（％）59.931.5到达完全缓解的平均时间（天）环磷酰胺组他克莫司组P=0.031他克莫司与CTx的对照研究-微小病变肾病他克莫司联合激素治疗Ⅴ型狼疮性肾炎(HK)回顾性对照研究：Ⅴ型狼疮性肾炎治疗6个月，随访12个月他克莫司组(18例):Pred＋TAC治疗6个月转为AZA

起始剂量:0.1-0.2mg/kg/d

谷浓度:3-8ng/mL对照组(19例)：Pred＋CTX或者AZASzetoCC,KwanBC,LaiFM,etal.Rheumatology(Oxford).2008Nov;47(11):1678-8127.850.0他克莫司组对照组缓解率（％）CRPR15.847.412周缓解率第12周他克莫司与CTx的对照研究-V型狼疮肾炎他克莫司与CTx对照诱导治疗活动性狼疮性肾炎多中心，随机，对照研究：81例活动性狼疮性肾炎患者他克莫司组(n=42):

0.05mg/kg/d;5-10ng/ml静脉环磷酰胺组（n=39）：750mg/m2BSA他克莫司与CTx的对照研究-活动性狼疮肾炎他克莫司组第一个月尿蛋白改善显著优于CTx组Log统计P=0.02平均达到完全缓解的时间在他克莫司组少于环磷酰胺组WeiChen,XueqingYuetal.AmJKidneyDis.2011;57(2):235-244.总结：他克莫司与环磷酰胺比较的优势更有效的在早期控制蛋白尿！更多的患者在早期得到完全缓解！内容他克莫司简介他克莫司治疗不同类型肾小球疾病的经典研究他克莫司与CTx的对照研究他克莫司与环孢素的对照研究他克莫司治疗难治性的肾小球疾病他克莫司单药治疗的疗效和安全性他克莫司在肾小球疾病中的用法他克莫司与环孢素A在激素抵抗的儿童肾病综合征患者中疗效和安全性的比较前瞻性、随机、对照研究：41例活检证实的儿童肾病综合征患者他克莫司组（n=21）:起始剂量0.1-0.2mg/kg/d，目标谷浓度5-8ng/mL环孢素A组（n=20）:起始剂量5-6mg/kg/d，目标谷浓度100-150ng/mL疗程1年。两组治疗均联合激素治疗ChoudhryS,BaggaA,HariP,etal.AmJKidneyDis.2009,53:760-769.治疗无反应的可能性Kaplan-Meier分析50%11.1缓解后复发的患者比例（％）环孢素A组他克莫司组P=0.01复发PRorCR:TAC是CsA的1.23倍P=0.05与环孢素A组比较，他克莫司治疗组血胆固醇下降更明显，多毛、牙龈增生的比例更低ChoudhryS,BaggaA,HariP,etal.

AmJKidneyDis.2009,53:760-769.187.9142.7治疗12个月时的血清胆固醇水平*（mg/dL）环孢素A组他克莫司组P=0.001*基线时两组间血清胆固醇水平无显著性差异95患者比例（％）多毛牙龈增生P=0.0010604.7P=0.001环孢素A组他克莫司组他克莫司与环孢素A在激素抵抗的儿童肾病综合征患者中疗效和安全性的比较总结：他克莫司与环孢素比较的优势更高的缓解率更好的控制血脂水平显著减少多毛和齿龈增生的副作用内容他克莫司简介他克莫司治疗不同类型肾小球疾病的经典研究他克莫司与CTx的对照研究他克莫司与环孢素的对照研究他克莫司治疗难治性的肾小球疾病他克莫司单药治疗的疗效和安全性他克莫司在肾小球疾病中的用法25例环孢素依赖/抵抗的FSGS患者，平均Scr:1.24mg/dL，平均尿蛋白:10.2g/24h他克莫司：起始剂量0.15mg/kg/d，谷浓度:5~10ng/mL

疗程:不超过6个月强的松：起始剂量1mg/kg/d，4周后改为1mg/kg/d隔天服至第8周，逐渐减量至24周停药他克莫司联合激素治疗环孢素依赖或抵抗的原发性FSGS(UK)SegarraA,VilaJ,PouL,etal.NephrolDialTransplant.2002Apr;17(4):655-62.缓解率（6个月）完全缓解部分缓解尿蛋白<3g/d总有效率环孢素依赖组(n=5)100%100%环孢素继发抵抗(n=7)42.8%28.5%28.5%100%环孢素原发抵抗(n=13)15.3%23%38.4%

平均达到缓解的时间:112天；随访2年后，48％的患者维持缓解他克莫司应用前后，肌酐清除率的下降速度分别为:

-6.6±2.4ml/min/年和-2.6±1.6ml/min/年他克莫司治疗儿童激素抵抗的FSGS

(SA)单中心前瞻性研究：20例激素抵抗的FSGS儿童患者（平均11.1岁，平均病程4.7年）他克莫司：0.2-0.4mg/kg/d;7-15ng/mL.治疗12个月，停药后平均随访27.5个月强的松3-5mg/kg/隔天，完全缓解后减量，未完全缓解者：治疗3个月减至1mg/kg/隔天BhimmaR,AdhikariMetal.AmJNephrol.2006;26(6):544-51.15.928.9P<0.001平均血清白蛋白（g/L）治疗前治疗结束时缓解率14例患者6M治疗后进行肾脏重复活检：没有发现肾脏小管CNI毒性改变平均缓解时间：21W多靶点成功治疗V+IV型狼疮性肾炎(China)前瞻性、开放性、随机对照研究40例活检证实的Ⅳ+Ⅴ型狼疮性肾炎多靶点治疗组（n=20）：他克莫司:起始剂量4mg/d,全血谷浓度维持在5-7ng/mL；MMF:1g/d，分两次给药；激素:甲强龙0.5g/d连冲3天然后改强的松口服环磷酰胺（CTX）治疗组（n=20）：CTX:每月冲击一次，首剂0.75g/m2BSA，（0.5-1.0g/m2BSA）激素:给药方案同多靶点组诱导期初定6个月，若未完全缓解则延长至9个月主要疗效指标：诱导期的完全缓解率BaoH,LiuZH,XieHL,lei-shiLietal.JAmSocNephrol.2008Oct;19(10):2001-10*6个月时：两组间完全缓解率比较，p=0.001；总缓解率比较，p=0.002*9个月时：两组间完全缓解率比较，p=0.001；总缓解率比较，p=0.003两组缓解率的比较BaoH,LiuZH,XieHL,lei-shiLietal.JAmSocNephrol.2008Oct;19(10):2001-10研究结果24小时蛋白尿的改变*与基线比较，p<0.05总结：他克莫司治疗难治性肾脏疾病可以大部分患者得到控制安全性良好他克莫司的基础上联合MMF是值得考虑的方案内容他克莫司简介他克莫司治疗不同类型肾小球疾病的经典研究他克莫司与CTx的对照研究他克莫司与环孢素的对照研究他克莫司治疗难治性肾小球疾病他克莫司单药治疗的疗效和安全性他克莫司在肾小球疾病中的用法他克莫司单药治疗可以有效缓解原发性膜性肾病

(Spain)多中心、前瞻性、随机对照研究：48例活检证实膜性肾病PragaM,BarrioV,JuárezGF,etal.kidneyInt.2007May;71(9):924-30.对照组（n=23)：保持原有ACEIorARB等治疗他克莫司组（n=25)；起始剂量:0.05mg/kg/d，3-5ng/mL2M未缓解：5-8ng/mL,12M减量，18M停用264SCr上升50％的患者比例（％）对照组他克莫司组P<0.03显著减少膜性肾病患者肾功能恶化的风险

平均达到缓解时间:TAC组与对照组分别为：6.1vs11.3个月P＝0.003

对于>50岁的患者：TAC治疗缓解率为66%,而对照组为0%TACC显著提高膜性肾病患者的缓解可能建议他克莫司治疗剂量和浓度原发性肾小球疾病：起始剂量：0.05