药物分析药物的杂质检查专家讲座

第三章

药品杂质检验Testforpurity第1页基本要求一、掌握普通杂质检验原理、方法和计算。二、熟悉特殊杂质检验方法和原理。三、了解热分析在药品分析中应用。返回第2页第三章药品杂质检验

Testforpurity概述普通杂质检验特殊杂质检验第3页有效性针对一些药效进行检验项目如Al(OH)3制酸力，反应主要质量；明胶凝冻度，控制物理性能；利福平结晶度，影响生物利用度均一性含量均一性如“含量均匀度”试验

一、概述

第4页药品纯度：药品纯度是指药品纯洁程度。安全性

进行异常毒性、热原、降压物质和无菌等项目纯度要求

对杂质限量进行检验药品纯度评价把药品性状、理化常数、杂质检验、含量测定等作为一个有联络整体来评价药品纯度。

一、概述

第5页例：纯度要求PethidineHydrochloride

盐酸哌替啶无效异构体I无效异构体II第6页化学试剂纯度与药品纯度区分化学试剂纯度

不考虑生理作用，杂质限量只是从可能引发化学改变对使用影响来限定。药品纯度

从用药安全、有效和药品稳定性影响考虑。比如：BaSO4（可溶性钡盐检项）第7页二、杂质起源与种类

sourceandsortsofimpurities1.制备过程中产生酸度：水解试剂带入乙醇中不溶物：水解中间体(糊精)SO32-：产品用H2SO3漂白可溶性淀粉：水解不完全第8页2.贮藏过程中产生

外界条件影响：日光、空气、温度、湿度、微生物等引发药品产生比如：麻醉乙醚醛及有毒过氧化物第9页(1)普通杂质：

在各种药品中普遍存在杂质。

(Cl-SO42-PbAsFe)

有害杂质

(PbAs)

信号杂质

（Cl-SO42-）：考查生产工艺，反应药品纯度水平

(2)特殊杂质：个别药品生产及贮藏中引入杂质。

杂质种类

第10页杂质限量：药品中所含杂质最大允许量。限量表示(g/g)：百分之几（%）百万分之几（10-6）限量检验：检验所含杂质是否超出杂质限量要求，通常不要求测定其准确含量。

3、杂质限量检验（limittest）第11页杂质限量检验方法取一定量(C·V)与被检杂质相同纯品或对照品配成对照品溶液，与一定量(S)药品供试溶液在相同条件下处理后，比较反应结果，以确定杂质含量是否超出要求。第12页NaCl对照液葡萄糖

稀硝酸10ml

硝酸银1ml

稀硝酸10ml

硝酸银1ml要求：对照液浊度>供试液浊度第13页杂质限量计算：式中：L杂质程度（%）

C对照液浓度（

g/ml）

V对照液加入体积（ml)

S供试品量(g)注意:单位统一第14页例1：

对乙酰氨基酚中氯化物检验：样2.0g溶于100ml水中，取25ml检验Cl-，与标准NaCl溶液(10μg/ml)5ml对照液相比，不得更深。

C=10μg/mlV=5.0mlS=25

2.0

100=0.5g第15页第二节普通杂质检验方法条件：硝酸酸性条件（稀硝酸10ml）反应试剂：硝酸银试液1.0ml杂质对照：NaCl(10µg/ml)灵敏度范围：50~80

g/50ml讨论：选择稀硝酸反应条件意义。一、氯化物（Chloride）检验原理：第16页比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。平行操作标准。3.若供试品有色，需经处理后方可检验。

注意：第17页）干扰及排除

（1）外消色法：如高锰酸钾中氯化物检验，可先加乙醇适量，使其还原褪色后再依法检验。（2）内消色法：倍量法供试品有色处理方法第18页二、重金属（HeavyMetals）检验1、第一法硫代乙酰胺法

适用对象：溶于水、稀酸和乙醇药品

原理：Pb2++醋酸盐缓冲液+硫代乙酰胺(CH3CSNH2)

PbS

(黄~棕黑)条件：介质：醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml试剂：硫代乙酰胺(CH3CSNH2)2ml杂质对照液：PbNO3(10µg/ml)灵敏度范围：10~20

g/27ml第19页葡萄糖中重金属检验：样4.0g溶于23ml水，加入2ml缓冲盐，依法检验，其重金属不得超出百万分之五，取标准铅（10μg/ml），v=?C=10μg/mlL=5

10-6S=4.0g

V=2.0ml例2：第20页

注意：供试品如有色，需经处理后方可检验。

1.外消色法：在对照管中加稀焦糖溶液或其它无干扰有色溶液。2.内消色法。3.改用第四法，微孔滤膜过滤法。

第21页第二法：灼烧后硫代乙酰胺法

适合用于含芳环或杂环有机药品，如苯佐卡因、甲硝唑第三法:硫化钠法

适合用于溶于碱药品或在稀酸产生沉淀药品，如磺胺类、巴比妥类第四法：微孔滤膜法

适合用于重金属限量低（2~5µg）药品。第22页C垫圈(外径10mm,内径6mm)

D滤膜(直径10mm,孔径3.0µm)E辅助滤板CDABFE滤器下部滤器上盖连接头

微孔滤膜过滤法检验重金属装置第23页三、砷盐检验法

第一法古蔡氏法Gutzeit第二法Ag-DDC法白田道夫法Bettendorff国内外惯用方法：第24页古蔡氏法：Zn+HCl第25页白田道夫法第26页检验砷盐仪器装置8cm18cm有孔玻璃旋塞导气管AsH3发生瓶醋酸铅棉花溴化汞试纸第27页二乙基二硫代氨基甲酸银法Ag-diethyldithiocarbamateAg-DDC法原理：是利用砷化氢与Ag-DDC吡啶溶液作用，使Ag-DDC中银还原为红色胶态银，以Ag-DDC溶液为空白，于510nm波优点，测定吸收度，供试品溶液吸收度不得大于标准砷溶液吸收度。第28页四、干燥失重（lossondrying）恒温干燥干燥剂干燥减压干燥热分析法thermalanalysis,TA干燥失重物主要指水分(结晶水或吸附水)或挥发性物质第29页在程序控制温度下,测量物质质量与温度关系方法热重分析法

thermalgravimetricanalysis,TGA:差示热分析法在程序控制温度下,测定供试品与参比物质之间温差(ΔT)随温度改变函数关系differentialthermalanalysis,DTA:第30页草酸钙(CaC2O4·H2O)热重曲线ΔG1ΔG2ΔG310008006004002000WT1T2T3398838635478134226T(℃)在温度T1时CaC2O4·H2OCaC2O4+H2O在温度T2时CaC2O4CaCO3+CO在温度T3时CaCO3CaO+CO2第31页···样品参比加热炉至信号放大器加热器导线炉温控制器⑴热差曲线直线⑶吸热峰⑵放热峰⑶⑴⑵T(℃)△T热差曲线示意图差示热分析仪主要结构简图载气？第32页盐酸多巴酚丁胺DTA-TGA曲线10090807060DTAT(℃/min)196℃233℃第33页15℃/minProgram1、纯双氯青霉素转变成液态并降解2、加入乳糖3、加入硬脂酸镁4、加入硬脂酸，主成份峰消失5、单加入硬脂酸，主峰亦消失℃0100200△T12345DTA扫描图第34页甲磺酸二氢麦角毒碱DSC-TGA曲线℃50100150200DSCTGA第35页不一样纯度苯甲酸DSC曲线温度97.2%98.6%标准品第36页温度(℃)508011014017020023026029015.000.007.50盐酸舍曲林晶型ⅠDSC曲线mcal/sec第37页温度(℃)50801101401702002302602905.000.002.50mcal/sec盐酸舍曲林晶型ⅢDSC曲线第38页有机溶剂残留量测定法

有机溶剂程度,%程度,%苯0.010.0002氯仿0.0050.006二氧六环0.010.038二氯甲烷0.010.06吡啶0.010.02甲苯0.010.089环氧乙烷0.0010.001Ch.P(95)

Ch.P()第39页六、有机溶剂残留量测定色谱系统与系统适用性试验SystemSuitabilityTests;SSTs以直径为0.25~0.18mm二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球作为固定相，柱温为80~170℃；并符合以下条件：⑴用待测物色谱峰计算N应大于1000；⑵内标物与待测物两个色谱峰R≥1.5；⑶每个标准溶液进样5次，所得待测物与内标物峰面积之比RSD≤5%；若以外标法测定，所得待测物峰面积RSD≤10%

第40页嗅味及挥发性差异

颜色差异

溶解行为差异

旋光性质差异

吸附或分配性质差异

对光选择吸收性质差异第三节特殊杂质检验物理性质上差异：第41页

酸、碱性质差异

氧化还原性差异

杂质与一定试剂产生沉淀

杂质与一定试剂产生颜色反应

杂质与一定试剂反应产生气体化学性质上差异：第42页旋光性质差异Ch.P要求黄体酮在乙醇中比旋度为：＋186°～198°黄体酮及其中间体比旋度（溶剂：乙醇）

化合物

浓度%

温度℃

[а]D黄体酮1～1.420～25+193°±4°醋酸双烯醇酮0.920-31°±2°醋酸妊娠烯醇酮～1常温+20°±2°第43页220260300nm肾上腺酮及肾上腺素紫外吸收曲线λmax310nm第44页第45页薄层色谱原理图

最惯用薄层色谱也属于液-固吸附色谱。同柱色谱不一样是吸附剂被涂布在玻璃板上，形成薄薄平面涂层。干燥后在涂层一端点样，竖直放入一个盛有少许展开剂有盖容器中。展开剂接触到吸附剂涂层，借毛细作用向上移动。与柱色谱过程相同，经过在吸附剂和展开剂之间屡次吸附-溶解作用，将混合物中各组分分离成孤立样点，实现混合物分离。

第46页吸附或分配性质差异

薄层色谱法TLC比移值第47页常用方法：杂质对照品法供试品本身对照法对照药品法第48页供试品10µl

N-甲基哌嗪10µl

50mg/ml