CN112368278B Rip1抑制性化合物以及制备和使用其的方法 （里格尔药品股份有限公司）

2021.01.04PCT/US2019/0304762019.05.02WO2019/213447EN2019.11.07RIP1抑制性化合物以及制备和使用其的方法的化合物、药物组合物和/或组合可以用于治疗2ccdRda)3c或-C1-6子的C3-6345678912.一种用于非治疗和非诊断目的的方法，其包括使受体相互作用蛋白-1(RIP1)激酶与根据权利要求1-10中任一项所述的化13.化合物或其药物组合物在制备用于治疗受试者中的疾病的药物中的用途，包括向所述受试者施用(i)治疗有效量的如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接1420.根据权利要求17或权利要求18的化合物或其药物组合物在制备用于在受试者中治用蛋白-1(RIP1)激酶的疾病是自身免疫21.根据权利要求17或权利要求18的化合物或其药物组合物在制备用于在受试者中治22.根据权利要求17或权利要求18的化合物或其药物组合物在制备用于在受试者中治23.根据权利要求17或权利要求18的化合物或其药物组合物在制备用于在受试者中治[0002]本申请要求于2018年5月3日提交的美国临时申请号62/666,462的较早提交日期免疫信号传导中涉及的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RIP1在调节细胞信号传导方面起到中心和与炎症和/或坏死性细胞死亡相关的其他)3f)=C(Rf)2NRdRda)3cc独立地是C1-10烷基、aef基团连同其结合的碳原子提供C3-6环烷基基团(它可以被一个或多个Re取代)或C3-10杂环(它可以被一个或多个Re取(它可以被一个或多个Re取代)、特别是其中两个Rd基团连同其结合的氮一起提供被一个ReRd基团连同其结合的氮可以提供任选地可以被一个或多个Re取代的C5-10杂芳基。没有Re取在用蛋白-1(RIP1)激酶与以下接触：根据所述式中任一项所述的化合物和/或本文公开的种[0035]还公开了一种治疗受试者中的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)治疗有效量的根据所述式中任一项所述的化合物和/或本文公开的种类(或其药学上可接述方法可以包括通过以下将具有式A的起始材料与含R1试剂偶联从而形成官能化的产物：式C;并且其中和p中的每一个如对于以上化合物实施例中的任一[0047]提供以下术语和方法的解释以更好的描述本披露并指导本领域普通技术人员实60707080)22232R703-M+3R702R703-M+3R70)2-)2M2+)2707070)R70CO2-M+2R707080)270)80)270702-M++++M+7070-M+80)2232R703-M+3R702R703-M+3R703-2+)23-2M2+)2707070)R702-M+2R7070)270702-M+2R70NR70C(O))270C(NR70)R70-S-M+。SR70-M+80)222R703-M+3R702R703-M+3R7032-+)232-M2+)O-M+80和M+是如先前所定义的。有立体和位置异构体。除非另有明确说明，否则脂肪族基团包含一至二十五个碳原子(C1-6至十(C3-10一个或多个取代基取代(在脂肪族链中对于每个亚甲基碳多达两个取代基，或者在脂肪族[0069]“低级脂肪族”是指含有从一至十个碳原子的脂肪族基团((C1-6[0072]“烷基”是指饱和的脂肪族烃基基团，该烃基基团具有从1到至少25个碳原子的或未经取代的。举例来说，此术语包括直链或支链的烃基基团，如甲基(CH3)、乙基(-3)2)2。族碳环基团具有单环(例如苯基)或其中至少一个环是芳香族的多个稠环(例如1,2,3,4-四2和-CF3。族的氮不是意指包括其相应的N-氧化物形式，尽管在特定实例中没有明确地定义为这样。O-烷基或-O-环烷基)、-O-芳香族(包括-O-芳基和-O-杂芳基两者)、-O-芳烷基，或者-OR’)2烷基或-O-环烷基)、-O-芳香族(包括-O-芳基和-O-杂芳基两者)、或-O-芳烷基，或者-OR’[0095]“药学上可接受的赋形剂”是指除了活性成分外的包括在包含活性成分的组合物雾化助剂。Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy[雷明顿：药学科学与实[0099]“药学上可接受的盐”是指如本领域普通技术人员将已知的衍生自各种有机和无 钠盐。C1-6烷基约六个碳之间)。根据本发明的化合物的公开的示例性实施例的酰胺和酯可以根据常规方录]的第14卷，以及BioreversibleCarriersinDrugDesign[药物设计中的生物可逆载体]，编辑EdwardB.Roche，AmericanPharmaceuticalAssociation[美国制药协会]和[0118]本文公开了可用于抑制RIP1和/或用于治疗与RIP1相关的疾病和/或病症的化合)3f)＝C(Rf)2；2-10烯基2-10炔基C(O)供C3-9杂环(它可以被一个或多个Re取代)或C5-10杂芳基环烷基基团(它可以被一个或多个Re取代)或C3-10杂环)3f)＝C(Rf)2；2-10烯基2-10炔基C(O)供C3-9杂环(它可以被一个或多个Re取代)或C5-10杂芳基并且另外两个Rf基团连接在一起从而与它们结合的碳原子一起提供环脂肪族(例如环丙可以进一步包含一个或多个另外的杂原子。在一些实施例中，一个Rd是氢并且另一个Rd是和R3中的每一个独立地是Ra2是甲基并且R3是氢。[0177]具有式I或IA的化合物还可以具有满足式II和IIA-IIF中的任何一个或多个的结5基团[0181]在一些实施例中，具有式I或IA的化合物还可以具有满足式III-VI中的任何一个自5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-5-苄基5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-5-苄基甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][12,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-7-基)丙酸酯：4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,4-三3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,4-丙基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,23,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)基)甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,4-1-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,4-三唑基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2丙基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,4-三4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)氨基甲酰基)-1,2,43,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,4-三唑3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,4-氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,4-氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,4-氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,4-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-12,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-4-3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,25-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,4-三唑唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,4-5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-7-基)乙炔基)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-喃-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-7-基)-2,2-二甲基丁-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-12,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-12,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-15-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1-异丁基-1H-1,2,4-三[0284]I-86：(S)-5-苄基-N-乙基-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,22,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,25-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,[0292]I-94：(S,Z)-5-苄基-N-(7-(2-氯-3-羟基-3-甲基丁-1-烯-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,24,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2[0307]在一些实施例中，所述化合物中的一种或多种可以包括剂，这样使得至少一种化合物和治疗剂的有效时间段与至少一种其他化合物和/或治疗剂效时间段独立地可以彼此重叠或不重叠。在包含四种组分的组合的另一个示例性实施例[0313]这些和其他有用的抗癌剂化合物描述在MerckIndex[默克索引]，第13版，(O'NeilM.J.等人编辑)MerckPublishingGroup[默克出版集团](2001)；以及Goodman和Gilman，ThePharmacologicalBasisofTherapeutics[治疗的药理学基础]，第12版，[0314]在CTLA4抗体中可以与本公开的抑制剂组合使用的是由百时美施贵宝公司(Bristol-MyersSqui剂(如纳武单抗和lambrolizumab)和PD-L1抑制剂(如派姆单抗、MEDI-4736和MPDL3280A/[0316]用于与本公开的抑制剂组合的另外的化疗剂包括抗-SLAMF7试剂(如人源化单克单抗(lirilumab)(BMS-986015))和抗-CD137试剂(如完全人源性单克隆抗体尤尔单抗例是axicabtageneciloleucel和替萨根微核[0320]与本公开的化合物组合有用(特别是在治疗恶性肿瘤中)的激酶抑制剂的实例包抗(clazakiumab)、斐扎克单抗(fezakinumab)、斐替克单抗(fletikumab)、马瑞林单抗(mavrilimumab)、奥瑞珠单抗(ocrelizumab)、三瑞林单抗(sarilumab)、赛库克单抗[0326]抗炎剂-类固醇(例如布地奈德)、非类固醇抗炎剂(例如氨基水杨酸盐(例如柳氮种抗体(例如抗淋巴细胞球蛋白(ALG)、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、单克隆抗-T-细胞抗体获得；西罗莫司(雷帕霉素)目前可从惠氏-斯特公司(Wyeth-Ayerst)的商标名称Rapamune从诺华公司(Novartis)的商标名称Sandimmune和雅培公司(Abbott)的商标名称Gengraf下史克公司(GlaxoSmithKline)的商标名称Imuran下获得；并且抗体目前可从奥托生物技术公司(OrthoBiotech)的商标名称Orthoclone下、诺华公司(Novartis)的商标名称Simulect(巴利昔单抗)下以及罗氏公司(Roche)的商标名称Zenapax(达利珠单抗)下获得；[0328]鸟苷酸环化酶C受体激动剂或肠促分泌素--例如在Linzess名下出售的利那洛肽述金属介导的交叉偶联反应包括使用碱(例如胺碱(例如Et3N)或无机碱(例如Cs2CO3、Na2CO3一个或多个不饱和位点的接头基团可以被还原为饱和接头基团和/或具有更小不饱和度的[0379]在一些实施例中，所述方法可以进一步包括对酰胺化合物302进行一个或多个另在仍另外的实施例中，可以通过将在上述方法中获得的末端醇转化为官能化的醇(例如化[0394]公开的化合物，以及其组合和/或药物组合物可以用于通过在体内或离体使激酶组合、或其药物组合物可以用于治疗其中抑制RIP1或涉及RIP1途径是治疗上有用的病症。器官移植排斥或移植物抗宿主病有关的免疫调节障碍。可以用所述化合物(或其药物组合物或组合)治疗的炎性障碍或免疫调节障碍的实例包括但不限于器官或组织的移植、通过[0403]美国风湿病学会(ACR)已经制定了定义RA的改善和临床缓解的标准。一旦此类参[0411]有用的可注射的制剂包括水性或油性媒剂中的一种或多种活性化合物的无菌悬剂基质(例如可可脂或其他甘油酯)的溶液(用于滞化合物和一种适合的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末[0420]适合于使用商业上可获得的鼻内喷雾装置的鼻内给予的水性悬浮液制剂的具体是约5.5的pH。[0421]适合于经由吸入施用化合物的水性悬浮液的另一具体实例含有20mg/mL的公开的[0422]对于眼部施用，所述一种或多种活性化合物可以配制成适合于向眼睛施用的溶或多种活性化合物的递送媒剂的熟知的实例。还可以采用某些有机溶剂(如二甲亚砜预防上进行施用以实现预防益处。治疗益处意指正在治疗的潜在障碍的根除或缓解和/或哮喘的上下文中的治疗益处包括在哮喘发作开始后的呼吸改善或哮喘发作的频率或严重[0428]如由本领域普通技术人员已知的，公开的化合物的优选剂量可以取决于各种因患有多于一种病症的个体或具有影响肺容量和正常呼吸能力的另外的病症(例如肺气肿、或多种化合物或其药物组合物的剂量和施用频率还将取决于所述一种或多种公开的化合实现如在体外测定中测量的等于或高于特定化合物的IC50或EC50的活性化合物的循环血液PharmaceuticalBasisofTherapeutics[药物治疗基础]，第1章，第1-46页，Pergamon领域普通技术人员可以调整这样的信息以确定适合于人类估本文公开的化合物实施例的功效，和/或可以用于确定可以提供所需功效的化合物实施[0434]公开的化合物的剂量将典型地在从大于0mg/kg/天(例如0.0001mg/kg/天或[0436]包含一种或多种公开的化合物的药物组合物典型地包含从大于0至高达99％的公开的化合物的药物组合物包含从约1至约20总重量百分比的公开的化合物和其他治疗剂，[0440]可以使用在以上方案中说明的适合的起始化合物(例如化合物200或化合物206)[0445]3-(S)-N-三苯甲基-氨基-1Hnmr(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.38(6H,m,C(C6H5)3的6H),7.25-7.15(10H,m,氧苯并氧杂吖庚因(oxobenzoxazapine)H-8,C(C6H5)3的9H),7.00(1H,d,J2.5Hz,氧苯并氧杂吖庚因H-[0449](S)-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-3-(三苯甲基氨基)-2,3-二氢苯甲酰胺(3.0mL)中的混合物通过鼓泡氩气五分钟脱气。添加2-甲基-2-羟基丁-3-炔量)，并且密封反应，之后在微波中加热至120℃持续1小时。将反应在EtOAc(80mL)和水苯并氧杂吖庚因H-9),6.95(1H,d,J2.5Hz,氧7.5Hz,氧苯并氧杂吖庚因H-2的1H),4.37(1H,dd,J11.5,10.0Hz,氧苯并氧杂吖庚因H-2的[0453](S)-5-苄基-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四[0457]乙基(S,E)-3-(3-((叔丁基氧基羰基)氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并胺(8mL)中的悬浮液通过鼓泡氩气五分钟脱气。添加丙烯酸乙脂(0.270g，0.29mL，持续1小时。将反应在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间分配。将有机物用盐水(70mL)、水烷)产生呈黄色泡沫的标题化合物(0.250g)；1Hnmr(400MHz,CDCl3)δ7.62(1H,d,J[0459]乙基(S)-3-(3-氨基-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-7-δ-118.1；m/z:518[M+Na]+,496[M+H]+(发现[M+H]+,496.1991,C25H26FN5O5要求[M+H]+[0462]与以上对于实例3的那些步骤和以下对于实例4和5的那些步骤类似的步骤可以用缩。柱色谱法(0→10％MeOH-CH2Cl2)产生呈白色固体的标题化合物(0.054g)；1Hnmr杂吖庚因H-2的1H),3.41(3H,s,NCH3),2.96(2H,t,J7.5Hz,ArCH2CH2C[1,4]氧氮杂卓-7-基)丙酸(0.049g，0.105mmol，1.0当量)和6-氨基吲唑(0.017g，0.126mmol，1.2当量)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液冷却至0℃。添加二异丙基乙胺将反应在0℃下搅拌1小时，并且在室温下搅拌2小时。将反应在EtOAc(50mL)和NaHCO3MeOH-CH2Cl2)产生呈白色固体的标题化合物(0.xxg)；1Hnmr(400MHz,CDCl3)δ8.122,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂杂吖庚因H-2的1H),4.21(1H,dd,J11.0,9.5Hz,氧苯并氧杂吖庚因H-2的1H),4.14(2H,q,JArCH2CH2CO2H的2H),2.70(2H,m,ArCH2CH2CO2H的2H)氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺：1Hnmr(400MHz,CDCl3)δ8.08[0480](S,E)-3-(5-甲基-4-氧代-3-[0482](S)-3-(3-氨基-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-7-基)丙苯甲基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-酮的形成：将二噁烷(4mL)和水庚因H-8),6.97(1H,d,J8.0Hz,氧苯并氧杂吖庚因H-9),6甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的形成：向氨基氧苯并氧杂吖庚因盐酸盐(0.377mmol，1.0当量)和苯并三唑甲酸(0.077g，0.377mmol，1.0当量)在二甲基甲酰胺(4.0mL)中的溶液添加二异丙基乙胺(0.122g，60mL)和NaHCO3-水(1:1,60mL)之间分配。将有机物用盐水(60mL)洗涤。将合并的水相用压下浓缩。MPLC(0→8％MeOH-CH2Cl2)产生呈白色固体的标题化合物；1Hnmr(400MHz,7.5Hz,氧苯并氧杂吖庚因H-2的1H),4.28(1H,t,10.0Hz,氧苯并氧杂吖庚因H-2的1H),4.21氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)氨基甲酰基)-1,2,4-三(1H,m,氧苯并氧杂吖庚因H-3),4.39-4.36(2H,m,氧苯并氧杂吖庚因H-2的2H),3.84(2H,s,[0497](S)-1-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-7-(4-(喹啉-6-基氧基5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)[0500](S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-7-(4-(喹啉-6-基氧基5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)131.0,130.8,129.2,128.8(2C+[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,4-三[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,4-三氧杂吖庚因H-8),7.21(1H,dd,J7.5,2.0Hz,氧苯并氧杂吖庚因H-8),7.15(1氧苯并氧杂吖庚因H-9),5.07(1H,dt,J11.0,7.5Hz,氧苯并氧杂吖庚因H-3),4.69(1H,dd,J9.5,7.5Hz,氧苯并氧杂吖庚因H-2的1H),4.29-4.23(3H,m,氧苯并氧杂吖庚因H-2的1H,NCH2CH2N的2H),4.12(2H,s,CH2C6H5),3.8[0509](S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-7-(4-(喹啉-7-基氧基5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)(9H,m,喹啉H-3,H-6,氧苯并氧杂(2C),135.9,131.0,128.9,128.8,128.7,127.0,126.5+(发现[M+H]+,[0512](S)-1-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-7-(4-(喹啉-7-基氧基5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)[0513]1Hnmr(400MH7.27-7.22(6H,m,喹啉H-6,H-3,氧苯并氧杂吖庚因H-8,C6H5的3H,氧苯并氧杂吖庚因H-6),Cnmr(100MHz,CDCl3)δ168.8,2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-7.5Hz,氧苯并氧杂吖庚因H-2的1H),4.27(1H,dd,J11.0,10.0Hz,氧苯并氧杂吖庚因H-2的)2OH)[0518](S)-1-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-7-(4-(喹啉-5-基氧基5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)[0521](S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-7-(4-(喹啉-5-基氧基5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)49.1,35.5,33.2,20.5；m/z:573[M+H]+(发现[M+H]+,573.2266,C33H28N6O4要求[M+H]+[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,4-三[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,4-三ArCH2NCH2或CH2C6H5的2H),3.93(2H,s,ArCH2NCH2或CH2C6H5的2H),3.78,3.74(2H,2dAB系134.3,128.8,128.7,127.9,127.1,126.9,123.4,123.2,118.3(q,J270.5Hz),77.2,60.8,582.2208,C27H26F3N9O3要求[并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,7.5Hz,氧苯并氧杂吖庚因H-3),4.66(1H,dd,J11.0,10.0H氧杂吖庚因H-6,H-8的2H,H-9),苯并氧杂吖庚因H-2的1H),4.28(1H,dd,J11.0,9.5Hz,氧苯并氧杂吖庚因H-2的1H),4.15,168.7,158.7,149.9,136.0,135.8,131.0,128.8,128.7,127.0,126.5,123.0,120.4,93.4,11.0,9.5Hz,氧苯并氧杂吖庚因H-2的1H),3.40(3H,s,NCH3),2.08-1.99(4H,m,c戊烷H-2,[0548](S)-1-苄基-N-(7-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,22H)；m/z:502[M+H]+,484[M+H-H2O]+(发现[M+H]+,502.2105,C27H27N5O5要求[M+H]+[0551](S)-5-苄基-N-(7-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2[0554](S)-i-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧Hnmr(400MHz,CDCl3)δ8.85(1H,d,J7.5Hz,NH),8.42(1H,d,J5.5H[0557](S)-5-苄基-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)7.5Hz,氧苯并氧杂吖庚因H-3),4[0560](S)-1-苄基-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)6.5,2.0,1.0Hz,氧苯并氧杂吖庚因H-OH),3.38(3H,s,NCH3)；13Cnmr(100MHz[0563](S)-5-苄基-N-(5-甲基-7-(3-甲基丁-3-烯-1-炔-1-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,4-[0564]1Hnmr(400MHz,CDC154.6,149.8,136.0,135.9,130.9,128.8,128.7,127.0,126.4(2C),123.1,122.6,1[0566](S)-5-苄基-N-(7-异戊基-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂并氧杂吖庚因H-2的1H),4.14(2H,s,CH2C6H5),3.396.5Hz,CH2CH2CH(CH3)2)；m/z:448[M+H]+(发现[M+H]+,448.2335,C25H29N5O3要求[M+H]+[0569](S)-5-苄基-N-(7-(3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-7.19(5H,m,C6H5的3H,氧苯并氧杂吖庚因H-6,H-8),7.09(1H,d,J8.0Hz,氧苯并氧杂吖庚因2OCH3)；m/z:474[M+H]+,442[M+H-CH3OH]+(发现[M+H]+,474.2138,C26H27N5O4要求[M+H]+[0572](S)-1-苄基-N-(8-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,42OH)；m/z:460[M+H]+,442[M+H-H2O]+(发现[M+H]+,460.1968,C25H25N5O4要求[M+H]+[0575](S)-5-苄基-N-(8-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,4[0578](S)-N-(8-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧苯并氧杂吖庚因H-7,H-9),7.13(1H,d,J8.0Hz,氧苯并氧杂吖庚因H-6),7.07-7.04(2H,m,126.0,125.7,123.0,122.0,120.7,114.4,110.6,92,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-氧苯并氧杂吖庚因H-6),7.226-7.24(1H,m,C6H3Cl2的1H,氧苯并氧杂吖庚因H-6),7.18-(1H,dt,J11.5,7.5Hz,氧苯并氧杂吖庚因H-3),4.67(1H,dd,J10.0,7.5Hz,氧苯并氧杂吖[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,4-三dd,J10.0,7.5Hz,氧苯并氧杂吖庚因H-2的1H),4.30-4.25(3H,m,氧苯并氧杂吖庚因H-2的[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,4-三9.5,7.5Hz,氧苯并氧杂吖庚因H-2的14,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-Hnmr(400MHz,CDCl3)δ8.85(1H,d,J7.5Hz,NH),8.43(1H,d,J5.5H11.5,7.5Hz,氧苯并氧杂吖庚因H-3),4.70(1H,dd,J10.0,7.5Hz,氧苯并氧杂吖庚因H-2的代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2NCH3)[0596](R)-5-苄基-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,4[0599](S)-5-苄基-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1,3,4-氧杂吖庚因H-6,H-8),7.13(1H,d,J9.0Hz,氧苯并氧杂吖庚因H-9),4.97(1Hnmr(400MHz,CDCl3)δ8.84(1H,d,J7.5Hz,NH),8.43(1H,d,J5.5H[0605](S)-5-苄基-N-(8-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)m,C6H5,氧苯并氧杂吖庚因H-7),7.20(1H,d,J2.0Hz,氧苯并氧杂吖庚因H-9),7.14(1H,d,J8.5Hz,氧苯并氧杂吖庚因H-6的1H),4.代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-7-基)乙炔基)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-Hnmr(400MHz,CDCl3)δ8.07(1H,d,J7.5Hz,NH),苯并氧杂吖庚因H-2的1H),4.28(1H,dd,J11.0,10.0Hz,氧苯并氧杂吖庚因H-2的1H),9.5Hz,异山梨醇酯H-2),3.40(3H,s,NCH3)m/z:650[M+H]+(发现[M+H]+,650.2283,[0611]5-苄基-N-((S)-7-(((3R,3aS,6S基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,4-三并氧杂吖庚因H-9),5.01(1H,dd,J11.5,7.5Hz,氧苯并氧杂吖庚因H-3),4.65,4.54(2H,2d169.1,150.3,136.5,130.7,128.4,128.3,126.8,126.6,122.7,119.9,110.0,89.5,88.6,氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-7-基)-2,2-二甲基丁-3[0617](S)-1-苄基-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H吡唑H-4或H-5,氧苯并氧杂吖庚因H-6,H-8),7.28-7.21(42.5Hz,吡唑H-4或H-5),5.31(2H,s,N[0620](S)-5-(3-氟苄基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-14,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,210.0,7.5Hz,氧苯并氧杂吖庚因H-2的1H),4.29(1H,dd,J11.0,10.0Hz,氧苯并氧杂吖庚因[0623](S)-5-(4-氟苄基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-14,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2478.1902,C25H24FN5O4要求[0626](S)-5-(2-氟苄基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-14,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2[0629](S)-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-3-(三苯甲基氨基)-2,3-二氢苯[0630]1Hnmr(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.38(6H,m,C6H5的3x2H),7.6H5,的3x1H,氧苯并氧杂吖庚因H-6,H-8,H-9的1H),6.(2H,m,氧苯并氧杂吖庚因H-6,H-8的2H,H-9),4.48(1H,dd,J9.5,7.5Hz,氧苯并氧杂吖庚并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,[0635](S)-5-苄基-N-(7-乙炔基-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂因H-8),7.35-7.26(6H,m,C氧苯并氧杂吖庚因H-2的1H),4.29(1H,dd,150.4,136.1,131.5,128.9(2C),127.3,127.0,123.3,119.8,82.0,78.1,77.2,49.1,35.5,[0638](S)-3-氨基-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-酮Hnmr(400MHz,CDCl3)δ7.24(1H,d,J2.0Hz,氧苯并[0641](S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧7.21(5H,m,C6H4的5H,氧苯并氧杂吖庚因H-6),7.16(1基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,4[0647](S)-1-(2,6-二甲基苄基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,24.26(1H,dd,J11.0,9.5HH3H3)2OH)；13Cnmr[0651](S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2Hnmr(400MHz,CDCl3)