药物临床试验现场检查中的常见问题专家讲座

药品临床试验现场检验中常见问题上海市食品药品监督管理局认证审评中心王方敏年5月25日1第1页提纲一、概况二、相关研究者职责常见问题三、其它常见问题2第2页一、概况3第3页一、概况1.现场检验类型研制现场核查资格认定检验专题核查有因核查日常监督检验4第4页一、概况2.现场检验主要依据与标准《药品临床试验质量管理规范》国食药监局令第3号《药品临床试验机构资格认定方法（试行）》国食药监安[]44号《药品注册现场核查管理要求》国食药监注[]255号《关于公布药品临床试验机构资格认定复核检验标准公告》国食药监局公告年第65号5第5页3.药品注册研制现场核查针对试验项目（项目核查）试验条件（依据试验方案要求）试验统计（原始统计、CRF与总结汇报）数据溯源（原始数据与图谱、仪器使用统计）逻辑关系（时间、试验过程、技术面、人员）全貌和细节并重真实、准确、完整一、概况6第6页一、概况4.本市药品临床试验项目核查情况

年至今，本市共进行临床试验核查110次研制现场核查97次15家医院其中，委托核查63次12家医院有因检验6次6家医院中药品种保护7次7家医院7第7页一、概况5.怎样对待研制现场核查结论

经过/不经过？现场核查标准正走向统一和国际化8第8页二、相关研究者职责常见问题9第9页二、相关研究者职责常见问题1.临床试验实施前

试验机构和专业资质和研究条件生物等效性试验床位配置不足（18~24例）临床检测项目外包机构不具备必要条件*研究者资质不具备资质人员负担研究者职责PI缺乏足够时间和精力，形式署名伦理委员会批件过于依赖组长单位，缺乏本机构应有伦理审查方案修订未及时报送伦理审查或立案SFDA立案及抄送试验机构当地药监部门*10第10页二、相关研究者职责常见问题临床试验实施前

试验方案和可操作性方案定稿后未见印发正式版本方案正式版本无研究者和申办者等各方签字方案设计缺乏可操作性造成违反方案试验用药生产条件和检验汇报书GMP证实或承诺文件；检验汇报书品名、批号相关SOP、对研究者培训缺乏实施方案必要SOP；培训人员、内容及统计可被研究者接收合格监查员对监查员缺乏资质确实认和档案统计11第11页二、相关研究者职责常见问题2.临床试验实施

关于伦理和受试者保护在取得伦理委员会批件前就入组病人筛选早于知情同意书签署知情同意书署名伪造知情同意书签署不妥（监护人、代理人、日期缺漏涂改）未通知研究者联络方式和可能不良反应未提供知情同意书副本给受试者知情同意书做修订后，未再次取得受试者同意12第12页二、相关研究者职责常见问题2.临床试验实施

关于伦理和受试者保护知情同意书内容不妥、不全或难以了解知情同意场所不适当知情同意过程不妥（未向受试者详细解释必要内容；不给受试者考虑时间；采取胁迫或引诱方式，如中途退出不予报销、不予赔偿等等）SAE和AE处置不妥、汇报不及时试验结束后未继续跟踪及处置必要SAE和AE13第13页二、相关研究者职责常见问题2.临床试验实施

研究人员研究人员详细推行职责与主要研究者授权不一致研究者自行进行临床样本检测而非送交试验室参加研究人员对试验方案和SOP相关内容不熟悉缺乏与该试验方案和SOP等相关培训统计研究者简历未及时更新14第14页二、相关研究者职责常见问题2.临床试验实施

试验方案符合性未能按要求保持盲态违反方案要求随机标准（分头入组、增补病例等）受试者不符合入排标准，仍予入组方案要求检验项目和时间点缺漏未遵照要求访视时间窗疗效、AE等判断失当发错药品或用错剂量、未按方案要求时间和剂量用药未统计合并用药、未禁用要求药品对违反方案受试者未按要求退出或剔除出现方案偏离情况，没有及时统计和说明15第15页二、相关研究者职责常见问题2.临床试验实施

试验原始数据与CRF不能提供住院或研究病历（包含筛选后未入组）原始病历中无任何与临床试验相关统计或统计不全、无用药处方及起止日期原始病历修改不规范，无修改者署名、日期和原因。受试者日志卡不全或丢失。原始病历、CRF和日志卡时间、发药统计等不吻合缺原始汇报单和检验通知单、机器改为手工检测检验汇报、图谱缺基本信息（姓名、日期、裁掉等）16第16页二、相关研究者职责常见问题2.临床试验实施

试验原始数据与CRF检验汇报单不符、缺原始签章等，热敏纸未复印图谱和他人雷同（心电图、影像资料等）指标值换算时，未统计原始数据计算公式和计算过程是否异常值及有没有临床意义判断显著错误AE及合并用药在CRF中漏报CRF数据录入与原始汇报不一致电子数据无法溯源或不一致（设备或软件系统变更？）计算机系统用户名和密码共享电子CRF未保留最终确认纸质打印版试验资料和电子数据未按要求归档保留17第17页二、相关研究者职责常见问题2.临床试验实施

试验药品管理药品包装难以维持盲态且无对应办法药品接收统计信息不全、批号不吻合药品分发、回收、销毁统计不准确、不完整、不及时研究中心遗失药品、药品分发错误受试者未向研究中心偿还未用完药品或用过外包装研究中心未对所分发、使用及偿还药品数量进行计数及查对，数量不平衡药品储存条件不妥，未按要求进行温湿度控制过期药品仍用于临床试验18第18页二、相关研究者职责常见问题2.临床试验实施

分析试验室检测生物样本及处理过程中编码缺乏唯一性，混同样本采集、前处理、转运和接收、储存缺乏必要SOP、统计不完整（内部、外包）样本无专员保管、无保管统计，难以查找溯源仪器使用统计与项目实施过程不吻合对照品、参考品等缺乏起源证实、未建立登记管理制度、超出使用期使用检测方法建立和方法验证统计不完整重复测定及数据处理标准SOP缺乏或合理19第19页三、其它常见问题20第20页三、其它常见问题质量控制和质量确保体系微弱机构缺乏足够资源开展质量监督检验办公条件人员（确保时间和精力，专职化）专业内部质量控制计算机系统和数据管理缺乏制度专业质控缺乏落实相关统计自查、监查汇报和反馈书面统计不全无发觉问题改进办法、跟踪和确认统计未对研究中偏离方案情况进行总结管理制度和SOP缺乏及时更新和改进21第21页三、其它常见问题2.伦理委员会及伦理审查伦理委员会批件未明确文件及版本对知情同意书及方案等伦理审查流于形式伦理审查和立案相关统计不完整没有进行跟踪审查会议审查意见为“作必要修正后同意”，但方案/知情同意书修正后，申办者没有提交伦理委员会严重不良事件年度进展汇报SOP过于简陋、实际工作未按SOP执行缺乏必要办公条件、人员职责不明确、缺乏培训22第22页三、其它常见问题3.需要关注问题试验用具及文件资料交接统计及内容不完整研究病历、患者日志、CRF设计不妥以CRF代替研究病历，致使原始统计