化学药品和治疗用生物制品研究指导原则(试行)

化学药品和治疗用生物制品研究指导原则(试行)本指导原则为化学药品（包括创新化学药、改良型化学药、化学仿制药）和治疗用生物制品（包括创新治疗用生物制品、改良型治疗用生物制品、生物类似药，不含预防性疫苗）研发及注册申报提供技术指导，研发全过程需遵循“以临床价值为核心、基于风险分层管控、具体问题具体分析”的基本原则，所有研究需符合《药品生产质量管理规范》《药物非临床研究质量管理规范》《药物临床试验质量管理规范》等现行法规要求。一、立题依据与研究设计立题需明确临床定位与科学合理性，所有品种需基于现有临床诊疗数据与基础研究证据明确研发价值：1.创新型品种（含化学药、生物制品）需针对未满足的临床需求，明确作用靶点与疾病发生发展的相关性，提供充分的基础研究证据证明干预靶点的科学性，明确拟解决的临床问题（如现有药物耐药、无有效治疗手段等）。全球创新药研发数据显示，约90%的早期候选化合物因成药性不足、安全性风险或临床价值不足终止研发，因此立题阶段需完成初步成药性评估，包括溶解度、渗透性、代谢稳定性、体外活性、初步毒性筛选，排除成药性差的候选化合物，降低研发风险。2.改良型品种需明确相较于已上市同品种/现有标准治疗的明确临床优势，禁止无临床意义的结构改造、剂型改变，改良方向需聚焦提高安全性、提升有效性、改善患者依从性、降低用药成本等明确获益，如将每日给药的小分子抗肿瘤药改造为每周一次的缓控释制剂，需证明在保证疗效相当的前提下降低胃肠道不良反应、提高患者用药依从性。3.仿制药/生物类似药立题需明确参比制剂/原研参照药的合法性，立题依据需梳理参比制剂的已公开安全性、有效性、质量数据，证明研发品种仿制的合理性，明确目标是与参比制剂质量和疗效一致。研究设计需遵循“分层递进、风险适配”原则：支持I期临床试验的研究只需满足阶段安全性评估要求，无需完成所有药学、非临床研究；支持确证性临床试验与上市注册的研究需满足全部技术要求；对于低风险品种，可基于已有公开数据减免相应研究，如参比制剂安全性数据充分的口服仿制药，无需重复开展全套非临床毒理研究。二、药学研究药学研究的核心是明确产品的关键质量属性，建立稳定可重复的生产工艺，保证产品质量的均一性、可控性，不同类型品种的研究要求如下：（一）化学药品药学研究1.原料药研究：生产工艺路线需有明确的选择依据，关键工艺参数需经过工艺优化与中试验证，用于I期临床试验的原料药批量不低于10倍最大临床给药剂量，用于上市注册的原料药批量需不低于商业化生产批量的十分之一，保证工艺放大的可行性。杂质研究需严格遵循ICHQ3A/Q3B技术要求：单个未知杂质含量超过0.10%（每日最大给药剂量≥1g时为0.05%）的鉴定阈值时，必须完成结构确证；超过质控阈值的杂质必须完成系统的安全性评价，证明其在控制水平下不影响临床用药安全。质量标准需将所有关键质量属性纳入质控，如手性药物需控制对映异构体纯度，多晶型药物需控制晶型比例，含量测定方法的准确度、精密度、专属性、线性范围需符合方法学验证要求。稳定性研究需按照ICHQ1A要求完成影响因素试验、加速试验、长期试验，考察指标需涵盖所有关键质量属性，有效期需基于充分的实时长期稳定性数据确定，不得仅用加速试验数据推导有效期。2.制剂研究：处方设计需结合给药途径、适应症要求，关键药用辅料的质量标准不得低于现行法定标准，特殊辅料需建立定制质控标准。无菌制剂（注射剂、眼用制剂等）需完成无菌工艺验证，保证终产品无菌、细菌内毒素/热原符合要求。仿制药制剂需开展四种溶出介质（pH1.2盐酸溶液、pH4.5醋酸缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、水）的溶出行为比对，与参比制剂溶出曲线的相似因子f2≥50，证明体外溶出行为一致；缓控释制剂还需考察不同转速下的溶出行为。（二）治疗用生物制品药学研究治疗用生物制品因结构异质性高、生产依赖生物原材料，需建立更为严格的全过程质量控制体系：1.原材料与种子细胞库建设：菌毒种需建立三级种子库（原始种子库、主种子库、工作种子库），细胞基质需建立两级细胞库（主细胞库、工作细胞库），所有库资源需完成全面检定：包括种属鉴别、纯度、外源因子（细菌、真菌、支原体、病毒）污染检测，细胞基质还需完成致瘤性/成瘤性检测，工作细胞库的传代水平不得超过研发过程中确定的最高限定代次，如重组单克隆抗体的生产细胞传代一般不得超过60代。生产所用原材料不得来源于未经检疫的动物源材料，重组蛋白生产所用牛源原料需符合疯牛病防控要求。2.生产工艺验证：上游培养工艺需确定细胞密度、培养周期、温度、溶氧、pH等关键工艺参数的可接受范围，下游纯化工艺需验证对各类杂质的去除能力：工艺对目的病毒的去除/灭活总能力需不低于4个对数级，保证病毒安全性。用于上市注册的生产工艺需完成连续至少三批商业化规模批次的工艺验证，证明工艺的稳定性与重复性。3.质量控制与杂质研究：治疗用生物制品需将所有关键质量属性纳入质控，包括生物学活性、纯度、聚集体含量、电荷异质性、糖基化修饰、分子量分布等；杂质控制需满足：宿主细胞蛋白残留量一般不得超过100ng/剂量，宿主DNA残留量不得超过10pg/剂量，内毒素符合相应剂型要求。生物类似药需开展与原研参照药的全面药学比对研究，所有关键质量属性的差异需控制在可接受范围内，证明质量相似性。4.稳定性研究：需根据产品的储存要求设计稳定性考察条件，需考察运输过程中的温度波动、冻融循环对产品质量的影响，冷链储存的产品需完成至少12个月的实时稳定性考察，长期储存于-20℃的产品需考察反复冻融对聚集体含量、活性的影响，有效期需基于实时稳定性数据确定。三、非临床研究所有支持临床试验与上市注册的非临床研究需符合GLP规范要求，研究内容需与产品研发阶段、风险等级匹配：（一）核心研究内容要求1.药效学研究：创新药需开展体外、体内药效学研究，明确作用机制、量效关系、对目标适应症模型的干预效果，明确药效活性与靶点结合的相关性；改良型新药需开展与原研品种的头对头药效学比对，证明其预设的临床优势；生物类似药仅需开展与原研参照药的药效学比对，证明活性相似。2.安全性药理研究：所有品种必须完成中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统三大核心生命系统的安全性评价，明确药物对以上系统的影响，根据药物作用特点与靶点分布补充其他系统的安全性评价，如作用于肾脏的药物需补充肾功能影响研究。3.药代动力学研究：需开展吸收、分布、代谢、排泄全流程研究，明确药物暴露量与给药剂量的线性关系，明确主要代谢途径、代谢产物结构与活性，明确药物在体内的组织分布特征与蓄积情况；创新药需开展药物相互作用研究，明确对CYP450酶系、转运体的诱导/抑制作用，预测临床联合用药的风险。4.毒理学研究：①单次给药毒性试验需明确急性毒性反应与致死剂量；②重复给药毒性试验的周期需匹配临床给药周期：临床单次给药的品种重复给药周期不短于2周，临床给药周期不超过3个月的品种，重复给药周期不短于1个月，支持上市注册的长期给药品种需完成最长6个月的啮齿类试验、9个月的非人灵长类试验；试验需明确毒性靶器官、毒性反应的可逆性，确定临床给药的安全范围；③遗传毒性需完成三项核心试验：细菌回复突变试验、体外染色体畸变试验、体内啮齿类动物微核试验，覆盖点突变与染色体畸变两种遗传毒性终点；④生殖毒性：拟用于育龄人群的品种需完成三段生殖毒性试验，拟用于儿童的品种需完成幼年动物毒性试验，评估药物对生长发育、生殖发育的影响；⑤致癌性：临床给药周期超过6个月、需反复长期给药、或药理机制本身提示潜在致癌风险（如免疫抑制剂、激素类药物）的品种，需完成致癌性试验，一般采用大鼠、小鼠两种啮齿类动物，试验周期为2年。（二）特殊品种非临床研究要求1.治疗用生物制品：多数单抗、重组蛋白存在种属特异性，仅与人源靶点结合，因此需选择表达同源靶点的动物模型，可采用转基因动物或非人灵长类动物开展毒性研究；细胞治疗、基因治疗产品需完成致瘤性/成瘤性研究，整合型基因治疗载体需评估插入突变的致癌风险，需开展至少1年的动物体内长期毒性与分布观察。2.仿制药/生物类似药：参比制剂已公开充分安全性数据的仿制药，可仅开展生物等效性研究，减免全套非临床毒理研究；生物类似药仅需开展与原研的比对性非临床研究，无需开展全套创新药非临床研究。四、临床研究所有临床研究需符合GCP规范要求，遵循伦理审查原则，保护受试者权益，研究设计需满足明确的研究终点要求：（一）分阶段研究要求临床研究一般分为I期、II期、III期，加速研发的创新药可采用阶段融合的自适应设计：①I期临床：主要目的为评估人体耐受性、药代动力学特征，确定最大耐受剂量与后续临床推荐给药剂量；②II期临床：主要目的为探索药物对目标适应症的初步有效性，优化给药方案，明确安全性特征，筛选确证性临床的研究终点；③III期临床：主要目的为确证药物对目标适应症的有效性与安全性，扩大样本量收集足够的安全性数据，评估获益风险比。（二）不同类型品种临床研究要求1.创新药：针对罕见病适应症的创新药，因患者人群有限，可采用单臂临床试验结合替代终点作为确证性研究，一般样本量仅需数十至数百例即可支持上市；针对常见疾病的创新药，确证性研究一般需要至少数千例的暴露量，慢性疾病用药上市前需收集至少1500例以上的患者暴露数据，其中6个月以上暴露数据不少于300例，1年以上暴露数据不少于100例。需纳入老年人、肝肾功能不全等特殊人群开展亚组研究，明确特殊人群的给药剂量调整方案。2.改良型新药：必须开展与现有标准治疗的头对头确证性临床试验，明确证明临床优势，如新剂型相较于原研剂型可降低不良反应发生率、提高疗效、改善患者生活质量，无明确临床优势的改良型品种不予批准上市。3.化学仿制药：一般需开展生物等效性研究，证明体内药物暴露与参比制剂一致，生物等效性接受标准为药时曲线下面积（AUC）、峰浓度（Cmax）的90%置信区间落在80%~125%的范围内，高变异品种可采用放宽的等效性标准，但需有充分的依据。4.生物类似药：遵循逐步比对的原则，药学比对相似后开展非临床比对，再开展临床比对：临床比对首先开展药代动力学比对，然后开展免疫原性比对，最后开展在敏感适应症人群中的有效性头对头比对，等效性界值一般设定为±15%，证明有效性相似。所有治疗用生物制品均需开展全程免疫原性研究，检测抗药抗体、中和抗体的发生率，评估免疫原性对药物有效性、安全性的影响，如抗药抗体阳性是否导致疗效下降、过敏反应等严重不良事件。五、风险管控与上市后研究1.研发过程风险管控：建立全流程风险识别、评估、控制机制，早期识别潜在安全性风险，如研发过程中发现药物可导致QT间期延长超过500ms，需及时开展全面的QT风险评估，风险不可控的及时终止研发，减少后期研发损失与受试者风险。2.上市后安全性监测：所有品种上市后需持续开展药物警戒，主动收集不良反应报告，创新药上市后前5年每年提交年度安全性更新报告，5年后每3年提交一次更新报告；有条件批准上市的创新药，需在规定期限内完成上市后确证性研究，提交获益风险的确认数据，逾期未完成的撤销上市许可。3.特殊品种长期随访：细胞治疗、基因治疗产品因潜在迟发性不良反应（如迟发性致瘤性），上市后需对所有受试者开展至少10年的长期安全性随访，定期收集不良事件数