2025欧洲共识：晚期甲状腺癌的分子预测生物标志物检测解读

2025欧洲共识：晚期甲状腺癌的分子预测生物标志物检测解读一、共识更新背景近年来全球甲状腺癌发病率持续上升，晚期分化型甲状腺癌（DTC）、髓样癌（MTC）、未分化癌（ATC）的治疗决策高度依赖分子检测结果，2025年欧洲甲状腺学会（ETA）联合欧洲肿瘤内科学会（ESMO）发布新版晚期甲状腺癌分子预测生物标志物检测共识，对检测指征、技术规范、结果解读和临床应用做了系统性更新，弥补了旧版共识在新兴靶点、液体活检应用等方面的不足，为全球晚期甲状腺癌精准诊疗提供了新的参考框架。二、推荐检测的适用人群2025共识明确了需要进行分子生物标志物检测的晚期甲状腺癌人群，主要包括四类：进展性放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC），拟接受系统靶向治疗的患者；不可切除局部晚期或转移性髓样甲状腺癌，需要分层治疗、选择靶向药物的患者；不可切除局部晚期或转移性未分化甲状腺癌，计划接受系统治疗的患者；原发灶不明的转移性甲状腺癌，需要明确病理分型、指导治疗方向的患者。对于惰性进展、无治疗意愿的晚期患者，共识不推荐常规进行分子检测，避免过度医疗和医疗资源浪费。三、核心分子预测生物标志物及临床意义1.BRAFV600E突变BRAFV600E是甲状腺癌最常见的驱动突变之一，约占乳头状甲状腺癌（PTC）的40%-60%，在未分化甲状腺癌中占20%-30%。2025共识明确，BRAFV600E突变是预测BRAF抑制剂联合MEK抑制剂治疗应答的强预测因子，携带该突变的晚期RAIR-DTC患者，接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的客观缓解率（ORR）可达60%以上，显著优于传统化疗和多激酶抑制剂，因此所有拟接受系统治疗的BRAFV600E突变晚期患者，均推荐优先选择该靶向方案。同时共识指出，BRAFV600E合并TERT启动子突变的患者预后更差，对放射性碘治疗应答率极低，需要更积极的系统干预。2.RET改变（融合/点突变）RET融合约占PTC的10%-20%，RET点突变约占遗传性髓样癌的95%、散发性髓样癌的40%-50%。2025共识将RET改变列为强烈推荐的必检标志物，明确高选择性RET抑制剂（塞尔帕替尼、普拉替尼）对RET改变的晚期甲状腺癌具有显著优于传统治疗的疗效，客观缓解率可达60%-70%，且安全性可控，因此所有晚期甲状腺癌都需要常规检测RET改变，无论病理分型如何。对于RET突变髓样癌，共识进一步指出，突变位点（如M918T）可预测预后，高风险突变患者推荐更早启动靶向治疗。3.NTRK融合NTRK融合在甲状腺癌中的总体发生率约为1%-5%，在放射性碘难治性PTC中比例稍高。2025共识将NTRK融合纳入常规必检范围，明确拉罗替尼、恩曲替尼等TRK抑制剂对NTRK融合阳性晚期甲状腺癌具有极高的应答率，客观缓解率超过75%，因此所有晚期甲状腺癌都推荐进行NTRK融合检测，尤其是其他驱动突变阴性的患者。4.TERT启动子突变TERT启动子突变（C228T、C250T）本身目前无获批特异性靶向药物，但是强预后预测因子。共识明确，TERT启动子突变合并其他驱动突变（如BRAFV600E）的晚期甲状腺癌，进展风险和死亡风险是单突变的2-3倍，对放射性碘治疗的应答率显著降低，需要更早启动系统靶向治疗，因此TERT启动子突变需要纳入常规检测panel，用于风险分层。5.RAS突变（NRAS/HRAS/KRAS）RAS突变约占甲状腺滤泡状癌、低分化甲状腺癌的20%-30%，共识指出，目前尚无针对RAS突变的特异性获批靶向药物，RAS突变主要用于预后分层，携带RAS突变的晚期甲状腺癌对现有多激酶抑制剂的应答率稍低，预后中等，可优先选择特异性更高的新一代靶向药物。6.PI3K/AKT/mTOR通路改变该通路改变在低分化甲状腺癌、ATC中发生率约为15%-25%，共识指出，目前该通路改变的预测价值仍在证据积累阶段，对于其他驱动靶点阴性的晚期患者，检测该通路改变可用于临床试验入组筛选，不推荐常规用于临床治疗决策。四、检测技术规范共识检测场景推荐技术备注组织样本可及大panel二代测序（NGS）覆盖所有共识推荐标志物，一次性完成检测，节约样本和检测成本组织样本不可获取循环肿瘤DNA（ctDNA）液体活检NGS敏感性可达85%以上，特异性超过95%，可替代组织检测用于临床决策单个靶点快速检测qPCR、ddPCR适合BRAFV600E等单个热点突变的快速检测，成本低、周期短融合变异验证NGS联合FISHNGS可同时检测多种融合类型，FISH适合对可疑阳性结果进行验证共识特别强调，当组织检测阴性但临床高度怀疑存在驱动突变时，推荐补充ctDNA液体活检，避免假阴性导致患者错失靶向治疗机会。同时要求检测报告必须明确标注突变类型、等位基因频率、检测覆盖范围，辅助临床准确解读结果。五、临床解读与应用要点共识提出三个核心解读原则：第一，可靶向驱动突变的治疗预测价值优先于预后价值，对于携带可靶向驱动突变的患者，优先选择对应高特异性靶向药物，而非传统广谱多激酶抑制剂；第二，共突变状态会显著影响预后和治疗应答，解读结果时必须同时关注共突变，合并TERT启动子突变等不良预后共突变时，需要适当提高治疗强度、缩短随访间隔；第三，液体活检检测阴性不能完全排除驱动突变存在，条件允许时尽可能重复组织活检明确。对于临床实践，共识推荐晚期甲状腺癌在开始系统治疗前必须完成分子检测，根据分子结果分层治疗：可靶向驱动突变阳性患者优先选择对应高特异性靶向治疗，无明确可靶向驱动突变的患者选择传统多激酶抑制剂或入组临床试验。六、共识的临床意义与局限性2025欧洲共识首次将多个新兴靶向靶点纳入常规必检范围，明确了液体活检在甲状腺癌分子检测中的临床地位，统一了检测规范和结果解