新型降压药物降靶向药物革新降压策略总结2026

新型降压药物降靶向药物革新降压策略总结2026近年，以小干扰RNA（siRNA）制剂、醛固酮合酶抑制剂（ASIs）、非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）、双重内皮素受体拮抗剂（ERA）为代表的新型降压药物陆续进入后期临床试验，作用机制跳出传统降压药靶点，为难治性高血压、慢性肾病合并高血压等复杂人群带来全新治疗选择。本文基于《柳叶刀》发表的综述，系统梳理新型高血压治疗药物的作用机制、核心疗效、安全性与临床定位。表1不同降压药物的潜在适应证及风险01RNA靶向疗法RNA靶向疗法可选择性靶向肝脏特定蛋白的RNA转录，目前已成功用于高胆固醇血症等疾病的治疗，同时也为高血压治疗开辟了新路径。血管紧张素原（AGT）相关基因可经小干扰RNA（siRNA）或反义寡核苷酸沉默，二者均通过剪切互补mRNA减少蛋白翻译。目前，第一代肝靶向血管紧张素原的反义寡核苷酸疗法，因降压效果不佳被终止研发，第二代、第三代肝靶向反义寡核苷酸药物已进入临床研究阶段，靶向性与降压疗效或显著提升。siRNAZilebesiran‌是首个靶向肝脏血管紧张素原（AGT）生成的‌三价N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）配体偶联的siRNA‌药物，旨在通过RNA干扰机制实现长效降压。另有QCZ484等药物在研。Zilebesiran经皮下注射给药，可被滞留于肝脏的晚期内体中并缓慢释放，从而使AGT生成被持续抑制——单次给药疗效可维持≥6个月。与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素受体拮抗剂（ARB）相比，Zilebesiran对肾素-血管紧张素系统的抑制更完全、更持久、依从性更好。II期、剂量探索性KARDIA-1试验显示，与安慰剂组相比，轻中度高血压患者进行Zilebesiran（150–600mg，每6个月一次）治疗时的24h动态收缩压显著降低，血清血管紧张素原抑制率超过90%；且降压疗效可持续至6个月。然而，KARDIA-3II期试验（高心血管风险的未控制高血压患者）未达到3个月时的主要降压终点，或归因于较既往试验更强的安慰剂效应。基于KARDIA-3试验结果，评估zilebesiran心血管结局的Ⅲ期试验启动。该试验拟纳入约11000例心血管疾病高危的未控制高血压患者，旨在比较zilebesiran与安慰剂的心血管结局差异。siRNA疗法临床考量siRNA疗法为高血压管理提供了一种新方案，有望实现半年一次给药，尤其适用于传统药物难以控制但需维持血压长期稳定的高血压患者。然而，zilebesiran单药治疗仅能使约50%的患者24h动态血压控制良好（联用吲达帕胺后提升至约65%），因此多数患者仍需每日联用口服降压药，以实现最优的血压控制。值得关注的是，Zilebesiran作用持久、24h疗效稳定（长达24周），适用于各类高血压患者。此外，Zilebesiran不升高血浆血管紧张素1-7（Ang1-7），也不激活缓激肽-一氧化氮-环磷酸鸟苷（BK-NO-cGMP）通路，或无缓激肽依赖性不良反应（如咳嗽、血管性水肿等）。Zilebesiran对血清钾和估算肾小球滤过率（eGFR）的影响也符合肾素-血管紧张素系统抑制的预期，但在慢性肾脏病、基线血钾偏高、糖尿病或联用MRA/传统肾素-血管紧张素系统抑制剂的人群中高钾血症风险升高，需更频繁监测血钾水平。图1Zilebesiran的作用机制长效siRNA介导的肾素-血管紧张素系统抑制所面临的一个独特临床挑战是：在休克或急性容量不足等紧急情况下，通常需要通过激活肾素-血管紧张素系统来维持血压和循环血量，但此时却无法迅速逆转siRNA的机制及其导致的肾素-血管紧张素系统抑制。在此类紧急情况下，可采取静脉补液、静注血管紧张素2或使用升压药等措施。此外，未被发现的肾动脉狭窄患者使用Zilebesiran进行治疗时，急性肾损伤风险增加（与ACEI/ARB类药物类似），但由于Zilebesiran疗效，该损伤更难以逆转，亟需制定可靠的逆转策略。怀孕期间血管紧张素原浓度升高，从理论上讲，靶向血管紧张素原的siRNA可能会导致母体低血压和胎盘功能不全的风险。因此，建议正在接受靶向血管紧张素原的siRNA治疗的育龄期女性采取有效的避孕措施。综上，siRNA应用时，需谨慎筛选患者，监测基线与治疗后血肌酐、血钾，并开展充分患者教育，包括居家血压自测、容量耗竭与妊娠相关注意事项，以及急性场景应急方案。zilebesiran等新型降压药物的Ⅱ、Ⅲ期试验正在进行中，若试验获得阳性结果，则这类长效、低注射频率的高血压疗法有望重塑未来治疗格局。02醛固酮靶向治疗对于经最大耐受剂量三联降压治疗（含利尿剂）仍未达标的难治性高血压，在eGFR＞30mL/min/1.73m²且血钾＜4.5mmol/L的前提下，甾体类MRA螺内酯被推荐作为经三类降压药物治疗（最大耐受剂量，含利尿剂）后仍未达标的难治性高血压患者首选的第四类降压药物。然而，螺内酯易引发高钾血症（尤其慢性肾脏病患者），并存在抗雄激素与孕激素样不良反应，临床应用受限；另一甾体类MRA依普利酮虽不影响性激素相关受体，但疗效较螺内酯弱。为了更精准地控制血压、保护心肾靶器官并提高治疗耐受性，ASIs与非甾体类MRA被研发出来，二者与SGLT2抑制剂的联合方案也被用于心衰或慢性肾脏病高危患者的治疗。ASIs醛固酮逃逸是指长期使用ACEI/ARB及MRAs等药物时，初期醛固酮水平下降后出现反弹的现象，是一种公认的代偿反应。醛固酮逃逸部分源于各类药物通过不同机制诱导的肾素水平代偿性升高，部分抵消其获益。抑制肾上腺皮质中的醛固酮合酶可以通过减弱醛固酮的基因组和非基因组作用，规避醛固酮逃逸现象并增强疗效。开发ASIs的药理学挑战在于克服醛固酮合成酶（CYP11B2）与皮质醇合成酶（CYP11B1）的高度同源性（＞93%），在选择性抑制前者的同时不影响后者。第二代高选择性ASI主要包括baxdrostat、lorundrostat、dexfadrosta与vicarostat等，目前已完成Ⅱ、Ⅲ期试验；LY3045697因多次给药后疗效消失已被终止研发。Baxdrostat和lorundrostat对CYP11B2/CYP11B1的选择性比值分别为100和374，目前已有多项安慰剂对照的Ⅱ和Ⅲ期试验（涵盖较大剂量范围）评估了Baxdrostat和lorundrostat治疗未控制/难治性高血压的疗效。总体而言，在联合≥2种降压药物治疗的患者中，Baxdrostat和lorundrostat在6、8或12周时的经安慰剂校正的降压疗效总体一致且具有临床意义，仅HALO试验（baxdrostat）未达到主要降压终点，或与安慰剂效应相关。Baxdrostat与lorundrostat均呈剂量依赖性降低血清醛固酮浓度、升高血浆肾素活性，且不降低基础血清皮质醇水平。值得注意的是，在BaxHTNⅢ期试验中，baxdrostat治疗组患者的收缩压在8周随机停药期内持续下降（安慰剂组小幅回升），提示baxdrostat作用持久、消退缓慢，停药后无反跳效应。在安全性方面，各试验中baxdrostat与lorundrostat的不良事件（包括高钾血症与低钠血症）发生率均较低，且症状轻微、可逆，符合醛固酮合成酶抑制的预期。Dexfadrostat磷酸盐的CYP11B2和CYP11B1选择性比值为9。一项针对原发性醛固酮增多症患者的小型概念验证试验显示，Dexfadrostat可有效降低醛固酮/肾素比值、醛固酮水平以及动态和诊室收缩压。Vicadrostat（BI690517）是一种高选择性ASI，其CYP11B2和CYP11B1选择性比值为250。一项Ⅱ期安慰剂对照试验显示，对于罹患慢性肾脏病、伴或不伴2型糖尿病、且稳定接受ACEI/ARB治疗的患者，在14周时，vicadrostat单药治疗可呈剂量依赖性地降低尿白蛋白/肌酐比值（UACR）和收缩压，且与恩格列净联用时效果更为显著。Vicadrostat治疗的不良反应少见，且与单药治疗相比，联合用药时血清钾浓度的升高幅度略大。目前，多项ASI治疗高血压的Ⅲ期试验正在进行中，针对慢性肾脏病合并心衰的大型Ⅲ期结局试验也在探究ASI与SGLT2抑制剂联合应用的疗效，我们拭目以待。非甾体类MRAsMRAs主要分为两类：甾体类MRAs（螺内酯、依普利酮）与非甾体类MRAs（非奈利酮、esaxerenone），二者化学结构不同，非甾体类受体选择性更高、拮抗作用更完全。Esaxerenone在未治疗的高血压、原发性醛固酮增多症、慢性肾脏病患者中均显示一定的降压作用，目前仅在日本上市。非奈利酮主要针对慢性肾脏病与心血管适应证开展评估。在进行肾素-血管紧张素系统抑制剂治疗的慢性肾脏病或心衰患者中，非奈利酮（10~20mg/d）产生的收缩压降幅较小，且并未获批用于高血压治疗。目前，评估非奈利酮及其他甾体类MRAs联合SGLT2抑制剂治疗对心血管及肾脏结局长期影响的研究正在进行中。ASIs和MRAs的临床考量ASIs与MRAs均作用于醛固酮通路（靶点不同），使用时存在类似的安全性问题。鉴于多数ASIs与MRAs试验除外基线血钾偏高、eGFR偏低的患者，因此高钾血症风险可能被低估。在ASIs上市后，起始治疗初期（尤其前2周）需监测血钾与肌酐水平（与当前MRAs推荐一致）。值得注意的是，慢性肾脏病患者联用SGLT2抑制剂可部分降低高钾血症风险。此外，对于ASIs类药物，还应警惕皮质醇减退症和皮质醇增多症的潜在风险，前者源于对皮质醇合成的直接抑制，后者则是由于前体代谢物分流转向皮质醇合成所致。在临床应用剂量下，尚未报告出现类似不良反应。目前，尚无头对头试验比较ASIs和MRAs的疗效、耐受性与安全性，尚不明确二者孰优孰劣。03内皮素靶向治疗内皮素-1是参与高血压和慢性肾脏病发病机制的强效血管收缩剂之一，可通过广泛分布于多个器官系统的两种G蛋白偶联受体发挥作用——内皮素A型受体（ETA）和内皮素B型受体（ETB）。高血压与慢性肾脏病患者内皮素-1表达上调，为阻断内皮素-1信号以降低血压、延缓慢性肾脏病进展提供了充分依据。ERA可分为选择性ETA拮抗剂，或同时拮抗ETA和ETB的双重拮抗剂。尽管第一代双重ERA（波生坦、达卢生坦）在高血压患者中显示显著降压效果，但因液体潴留、外周水肿、肝毒性等不良反应被终止研发。随后，另一种双重ERA阿普昔腾坦被研发用于高血压治疗。一项针对难治性高血压的大型Ⅲ期研究显示，在第4周时，与安慰剂相比，12.5mg和25mg剂量的阿普昔腾坦可显著降低收缩压，且降压疗效可持续至48周。ERA治疗高血压目前，阿普昔腾坦已在美国、欧洲和英国获批，用于治疗已使用≥3种降压药物但仍控制不佳的高血压。对于MRAs不耐受或禁忌的难治性高血压患者，可以考虑使用阿普昔腾坦。鉴于阿普昔腾坦具有致畸风险，故孕期禁用。有心衰病史者也应谨慎使用。剂量依赖性液体潴留（外周水肿、体重增加和心衰）仍是ERA的主要剂量限制性不良反应，且在慢性肾脏病或罹患心血管疾病患者尤为突出。目前，液体潴留的机制较为复杂且尚未完全阐明，联合用药、增加利尿剂剂量是目前常用的管理策略。ERA与SGLT2抑制剂联用或带来额外获益，在减轻液体潴留的同时增强白蛋白尿与血压降低效果。在启用ERA启动时，会引起eGFR轻度、可逆性下降（源于出球小动脉舒张），建议监测贫血。第一代ERA常见的肝毒性在新型ERAs中少见，但仍建议监测肝功能。04利钠肽系统与环磷酸鸟苷（cGMP）信号通路靶向治疗利钠肽主要包括心房利钠肽（ANP）和B型利钠肽（BNP），二者主要通过结合利钠肽受体1，激活cGMP信号通路，促进尿钠排泄、血管舒张，抑制肾素、醛固酮及交感神经系统活性等生理作用。目前，半衰期极短，易被降解及清除是利钠肽系统面临的主要挑战。为此，目前研发出了增强利钠肽系统或直接激活利钠肽系统的降压治疗策略。增强利钠肽系统：脑啡肽酶抑制剂最初，Omapatrilat被证实可同时抑制ACE与脑啡肽酶，但因血管性水肿风险高于ACEI被终止研发。随后，口服复方制剂沙库巴曲缬沙坦被研发出来。在以高于心衰治疗剂量（400mg/d）治疗轻中度高血压患者时，沙库巴曲缬沙坦的降压疗效优于各单药成分及单用奥美沙坦。然而，尽管沙库巴曲缬沙坦可有效降压，但后续研发与适应证主要聚焦于心衰患者。系统综述显示，在难治性高血压患者中，与噻嗪类利尿剂和钙通道阻滞剂联合应用时，沙库巴曲缬沙坦（200/400mg，口服）的降压疗效优于传统ACEI/ARB。一项为期52周的试验发现，与缬沙坦单药相比，沙库巴曲缬沙坦在滴定达标（收缩压＜140mmHg）并联用其他降压药后，可减轻高血压伴左室肥厚患者的弥漫性间质纤维化，降低左室质量。目前，沙库巴曲缬沙坦在欧美尚未获批用于高血压治疗。直接激活利钠肽系统静脉注射重组利钠肽已获批用于失代偿性心衰，但半