牙周炎与糖尿病慢性肾病关联机制的研究进展总结2026

牙周炎与糖尿病慢性肾病关联机制的研究进展总结2026糖尿病慢性肾病（diabetickidneydisease，DKD）是糖尿病最常见的微血管并发症之一［1］，以持续性蛋白尿与进行性肾功能下降为核心特征。20%~50%的糖尿病患者会进展为DKD［24］。作为终末期肾病（endstagerenaldisease，ESRD）的主要原因，DKD可显著升高糖尿病患者的死亡风险［1，

5］。过去30年，全球DKD患病人数呈快速增长态势：2021年全球2型糖尿病肾病患者约1.07亿，预计2030年将突破1.3亿［6］；2018至2019年第六次中国慢性病及危险因素监测显示，DKD发病率较10年前成倍增加［7］，凸显了DKD防控的紧迫性。牙周炎在我国患病率居高不下［8］，不仅导致牙周组织的破坏，还对全身健康产生影响。有研究提示，牙周炎可加重糖尿病相关肾损伤，牙周炎可能是影响DKD发生发展的非传统危险因素［9］。这种独立作用的机制可能涉及牙周局部炎症引发的全身效应、代谢紊乱加剧，以及微生物稳态失衡等。近年来，随着微生物组学研究的深入，口腔微生态已被认为不仅仅是局限于口腔健康的局部因素，而是与全身健康密切相关的重要环节。作为人体第二大微生物库，口腔微生态失衡不仅可直接导致龋病、牙周炎等口腔疾病，还可能通过炎症反应、代谢紊乱及免疫调控等多种途径影响全身健康。越来越多的研究表明，口腔微生物群可通过口腔—肠道—全身轴、口腔—循环—远端器官轴等途径参与心血管疾病、糖尿病及肾脏疾病的发生和发展［1011］。这一发现使口腔微生态成为全身疾病研究中的新兴热点领域，并为探索牙周炎与系统性疾病之间的潜在联系提供了新的理论基础。在此背景下，本综述聚焦牙周炎与DKD之间的关联机制，特别是从口腔微生态失衡的角度切入，阐明口腔微生态失衡如何通过牙周炎这一慢性感染灶，持续向全身释放病原体与促炎信号；在糖尿病的代谢紊乱背景下，这些信号被进一步放大，并通过免疫训练、代谢重编程以及口腔—肠道—肾脏轴等途径，最终促进肾脏结构与功能的损伤。通过这一多维度的综合分析，力求推动口腔微生态—全身疾病研究在牙周—肾脏轴领域的进一步发展。一、牙周炎与糖尿病肾损伤的流行病学证据多项临床研究评估了牙周炎与糖尿病患者肾损伤的关联。Han等［12］评估糖尿病患者的肾功能与口腔状况后发现，尿白蛋白排泄（urinaryalbuminexcretion，UAE）异常患者的牙周炎患病率显著升高。UAE异常提示肾小球滤过功能的早期损害，该研究为牙周炎与糖尿病早期肾损伤的相关性提供了证据。日本一项研究发现，反映人群牙周健康状况的社区牙周指数（communityperiodontalindex，CPI）评分与血清肌酐呈正相关，与预估肾小球滤过率（estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR）呈负相关，且CPI评分较高者肾功能下降（eGFR<60ml·min-1·1.73m-2）的风险是CPI=0组的3.169倍［13］。一项长达22年的队列研究纳入529例2型糖尿病患者，结果显示大量白蛋白尿和ESRD的发病风险与牙周炎严重程度呈正相关，即使在调整年龄、性别、糖尿病持续时间、体重指数和吸烟等混杂因素后，这一风险仍显著存在［14］。多项荟萃分析进一步表明，牙周炎与2型糖尿病患者DKD发病风险升高显著相关［1516］。值得注意的是，一项基于2635名受试者的10年队列研究发现，牙周炎可显著增加肾功能受损的风险，其中约42%的作用由糖尿病介导［17］。这一结果提示牙周炎不仅可能直接损害肾功能，还可能通过加重糖代谢异常间接促进DKD的发生与发展。牙周治疗不仅可改善牙周局部健康，还可能对DKD产生积极作用。2型糖尿病患者在接受牙周治疗后，UAE率显著下降，尿N乙酰βD葡萄糖苷酶（NacetylβDglucosaminidase，NAG）和尿白蛋白水平均显著下降，血尿素氮与肌酐水平亦呈改善趋势，提示牙周治疗可能缓解糖尿病肾损伤［18］。牙周治疗也能明显改善糖尿病患者的血糖指标［19］，并有助于减轻系统性炎症，如降低C反应蛋白（Creactiveprotein，CRP）等炎症标志物以及肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactorα，TNFα）、白细胞介素（interleukin，IL）1β等促炎因子水平［2021］，从而间接降低DKD的风险。最近一项包含99273例2型糖尿病患者的病例对照研究发现，定期接受牙周护理可显著降低因肾病启动透析治疗的风险，提示将牙周护理纳入糖尿病综合管理或有助于预防DKD进展［22］。现有流行病学研究普遍支持牙周炎与糖尿病肾损伤之间的关联，但多数为横断面或回顾性设计，难以充分揭示因果关系。在临床干预研究方面，大多数相关研究样本量较小，随访时间有限，难以充分评估牙周干预对ESRD、长期eGFR下降等终点事件的影响。未来亟需设计更严谨、多中心、大样本，且随访期更长的研究，以进一步明确牙周炎在DKD发生发展中的作用以及牙周治疗的临床获益。尽管直接针对DKD的研究有限，但已有大量研究表明牙周炎是慢性肾病（chronickidneydisease，CKD）的独立危险因素［9］，由于DKD是CKD最主要的病因之一，这为理解牙周炎与糖尿病肾损伤之间的联系提供了间接支持。二、口腔微生态失衡的特征在健康个体中，口腔微生态呈现动态平衡，优势菌群以链球菌、放线菌等共生菌为主，维持口腔稳态［23］。然而，在牙周炎患者中这一平衡被破坏，形成以“红色复合体”为代表的致病菌群［24］，包括牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonasgingivalis，Pg）、福赛斯坦纳菌、齿垢密螺旋体等菌种。这些牙周菌群及其代谢产物不仅造成局部组织破坏，还能通过破溃的牙周袋内壁进入全身循环，引发系统性低度炎症，成为糖尿病、动脉粥样硬化及肾脏损伤的重要风险因子［2527］。在糖尿病及其肾脏并发症背景下，口腔菌群结构表现出独特的微生态特征。高血糖环境可导致口腔菌群多样性进一步降低，并筛选出更具侵袭性的致病菌群［28］。Mahendra等［29］的临床对照研究证实，与单纯牙周炎患者相比，合并CKD的患者龈下菌斑中红色复合体细菌的负荷量显著升高；这些致病菌的丰度与患者的糖化血红蛋白（glycatedhemoglobin，HbA1c）、血清肌酐及TNFα水平呈显著正相关，这进一步提示牙周菌群失衡与全身炎症状态及肾脏病理改变之间存在密切的临床关联。另一项研究也证实了牙周炎伴DKD患者显著的菌群失调现象：机会致病菌月形单胞菌属异常增殖，且丰度与探诊深度直接相关；而杰氏菌属、乳杆菌目等常驻共生菌的丰度则显著降低［30］。伴随着群落结构的改变，菌群的代谢功能也发生了适应性重塑。Zhang等［30］进一步通过宏基因组功能预测发现：牙周炎伴DKD患者口腔菌群的致病潜力增强，特别是L乳酸氧化酶的表达水平显著上调。该酶在代谢过程中可持续产生副产物过氧化氢［3132］，这种高浓度的活性氧环境不仅破坏局部组织，更可能通过血液循环作用于远端肾脏。这提示DKD伴牙周炎患者的口腔微生态可能通过酶源性氧化毒性机制主动参与肾脏的病理进程。近年提出的口腔—肠道—肾脏轴为理解牙周炎与DKD之间的联系提供了新的视角。口腔作为消化道的入口，其致病菌可通过吞咽途径进入胃肠道，导致肠道菌群发生异位重塑［33］。例如，牙周炎与Pg

的持续感染均可导致肠道菌群失调：菌群组成与菌群多样性改变，产丁酸菌、乳杆菌等有益菌的丰度下降［11，

34］。这种源于口腔的微生态侵袭，不仅直接改变了肠道代谢谱，如导致氧化三甲胺（trimethylamineNoxide，TMAO）等毒素蓄积，更可破坏肠道屏障，并通过血液循环将代谢毒性传递至远端肾脏［11，

3436］。而通过牙周治疗纠正口腔微生态，可显著降低循环中TMAO的水平［37］。由此可见，口腔微生态失衡可能通过与肠道菌群的互作，形成影响远端肾脏功能的复杂网络。三、牙周炎影响糖尿病肾损伤的可能机制1.系统性炎症与免疫失衡：口腔微生态失衡产生的致病菌及毒力因子、促炎因子等可通过牙周袋内壁的溃疡进入血液，引发周期性菌血症和全身低度炎症反应［38］。在糖尿病背景下，机体处于低度慢性炎症状态，巨噬细胞、中性粒细胞功能异常，CRP、TNFα、IL1β、IL6等炎症介质水平显著升高［3941］。肾脏作为承担全身约四分之一血容量的器官，具有代谢活跃、血管内皮面积大、固有免疫细胞丰富等特点，因而更易成为系统性炎症的靶器官［4244］。持续的炎症介质损伤内皮细胞、足细胞，并通过核因子κB（nuclearfactorκB，NFκB）、Janus激酶/信号转导与转录激活因子等信号通路放大炎症反应，促进免疫细胞浸润、巨噬细胞M1型极化，进而诱导肾小球系膜细胞增殖与基质沉积、肾小管炎症和纤维化反应［43，

4546］。牙周致病菌及其毒素的存在进一步加重了炎症负荷，促进了这一损伤过程［47］。现有多项研究从不同层面揭示了牙周炎加重糖尿病肾损伤的潜在机制。体内研究表明，实验性牙周炎可通过激活肾小球造血前列腺素D合成酶前列腺素D2轴放大系统性炎症反应，从而促进DKD的进展，提示口腔炎症可经由特定的炎症通路直接作用于肾脏［48］。在分子与细胞层面，研究进一步证实Pg及其脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）（PgLPS）可在肾脏靶细胞中触发多条致病信号通路：一方面，Pg通过激活系膜细胞中的NFκB/NOD样受体蛋白3炎症小体并与铁死亡通路发生交互，诱导慢性肾脏损伤相关改变［49］；另一方面，在高糖条件下的体外模型中，PgLPS通过TGFβ1/Smad信号通路促进系膜细胞纤维化，加速肾小球结构重塑［50］。此外，PgLPS可显著诱导糖尿病小鼠肾小管钠葡萄糖共转运蛋白2异常高表达，提示牙周相关炎症刺激可能通过影响肾小管葡萄糖转运与代谢负荷，从而加重DKD的发生与发展［51］。值得注意的是，通过药理学手段抑制炎症与纤维化信号，如应用青蒿琥酯干预TGFβ/Smad通路，或使用Toll样受体（Tolllikereceptor，TLR）4阻断剂抑制PgLPS介导的炎症反应，可在不同程度上缓解牙周炎或PgLPS所致的肾脏损伤［5253］。由此可见，牙周炎相关的系统性炎症及病原相关分子模式在高糖背景下可协同放大肾脏炎症反应、纤维化进程及代谢紊乱，从而推动糖尿病肾损伤的发生与进展。2.氧化应激与血管损伤：多项研究显示，在牙周炎患者中，活性氧积累明显，可导致脂质过氧化产物增加、总抗氧化能力显著降低，全身氧化应激水平升高［5455］。在糖尿病背景下，高血糖环境可促进线粒体功能障碍和晚期糖基化产物（advancedglycationendproducts，AGEs）形成，进一步增加活性氧的生成并促进肾损伤［5657］。牙周炎的存在加剧了这一过程，加速了氧化应激的累积效应［58］。过量的活性氧不仅可诱发肾小管上皮细胞的脂毒性损伤，还可损伤肾小球内皮细胞和足细胞，引起血管内皮功能障碍，导致一氧化氮生物利用度下降和血管收缩舒张反应异常，最终加速微血管硬化和肾小球滤过屏障破坏［5960］。此外，氧化应激还能诱导炎症因子和黏附分子表达升高，促进白细胞浸润，加重局部和系统性的血管炎症反应［6162］。因此，牙周炎可能通过放大氧化应激水平和损害血管功能，影响DKD的发生发展。3.胰岛素抵抗与代谢紊乱：牙周感染引起的系统性炎症反应可通过促炎细胞因子（如TNFα、IL6等）干扰胰岛素信号转导，降低骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的摄取，导致胰岛素敏感性下降，血糖水平进一步升高［6364］。这种炎症—胰岛素抵抗的恶性循环不仅不利于糖尿病控制，还可能进一步驱动DKD的进展。一方面，血糖升高和波动可促进AGEs沉积和肾小球高滤过等血流动力学异常［65］，牙周炎通过促进全身炎症，进一步增加AGEs沉积与血管基底膜损害，可能放大糖尿病肾病的进展风险［6667］。另一方面，胰岛素抵抗常伴随脂代谢紊乱，可引发脂毒性反应，加速肾小球硬化与肾小管间质纤维化［67］。综上，牙周炎相关的胰岛素抵抗和代谢异常在DKD的发生发展中可能具有重要作用。4.先天免疫训练与长期慢性炎症：近年提出的“先天免疫训练（trainedimmunity）”为解释牙周炎与DKD的关联提供了新视角。先天免疫训练是指单核/巨噬细胞等先天免疫细胞在反复刺激后通过代谢与表观遗传重编程获得持久的高反应表型［68］。这一现象不仅存在于外周效应细胞，也可在骨髓造血祖细胞层面被“中央训练”并长期输出高炎症表型的髓系细胞［6970］。在口腔医学领域，越来越多的证据提示牙周致病微生物及其组分可诱导先天免疫训练，通过放大促炎细胞因子反应，搭建牙周炎与系统性疾病之间的炎性“桥梁”［71］。牙周病原体及其代谢产物能通过模式识别受体（如TLR和NOD样受体）激活单核/巨噬细胞等先天免疫细胞，并在表观遗传修饰和代谢重编程的作用下，形成持久的功能性改变［70，

7273］。这种训练效应使得免疫细胞在再次受到刺激时表现出更强烈和持续的炎症反应。在代谢疾病背景下，高糖/AGEs、TLR信号与雷帕霉素靶蛋白缺氧诱导因子1α等通路可共同推动训练效应，使系统性低度慢性炎症处于易感与放大状态，进而加重胰岛素抵抗和微血管炎症［7475］。在肾脏方面，近年的DKD综述与多组学研究表明，先天免疫的持续激活与单核/巨噬细胞的促炎表型与肾小球、肾小管间质炎症、纤维化进展密切相关，为“牙周免疫训练肾损伤”这一机制链提供了理论依据与潜在的干预靶点［7677］。综上，牙周炎通过诱导与维持训练性先天免疫，可能促成长期系统性炎症“底噪”，并在DKD的发生发展中发挥放大器作用［78］。5.微生物代谢与肠—肾轴：牙周炎导致的口腔菌群失衡可能通过吞咽途径进入肠道，打破机体原有的微生态稳态［33］。Pg等致病菌能抑制产丁酸菌的生长，促进条件致病菌定植，进而造成短链脂肪酸水平下降、LPS水平升高［34］。在正常生理状态下，丁酸等短链脂肪酸通过维持肠道屏障完整性、促进胰高血糖素样肽1分泌和抑制炎症反应，构成肠道—胰腺轴的重要代谢保护机制［79］。然而，牙周致病菌引起的微生态失衡削弱了这一保护作用：肠屏障功能受损导致更多内毒素入血，诱发系统性炎症并降低胰岛素敏感性。这种由口腔—肠道菌群传导的代谢紊乱，在糖尿病背景下进一步放大了高糖环境的全身损伤，为肾脏病变的发生创造了条件。除了短链脂肪酸，越来越多的研究表明多种肠道菌群代谢产物在肾脏疾病的发生发展中发挥重要作用。代谢组学分析发现，牙周炎可加重肠道色氨酸代谢紊乱和尿毒素（如吲哚硫酸、对甲酚硫酸）的积累［35，

80］，这些产物可促进肾小球硬化、肾小管间质纤维化和血管内皮功能障碍［8182］，与DKD的蛋白尿和eGFR下降密切相关；TMAO由肠道菌群分解膳食胆碱、肉碱后在肝脏生成，与氧化应激、炎症及心肾并发症风险密切相关［8384］；LPS作为革兰阴性菌细胞壁成分，可通过破坏肠屏障进入循环，触发TLR4NFκB介导的炎症反应，加重胰岛素抵抗和肾脏损伤［85］；此外，次级胆汁酸及色氨酸代谢通路产物（如犬尿氨酸、吲哚3乙酸）也与免疫激活、代谢紊乱和肾功能下降有关［8688］。综上，多种微生物代谢产物通过炎症、氧化应激和纤维化等机制共同参与了肠道—肾脏轴的病理调控。综上，牙周炎可通过系统性炎症、免疫训练及微生态失衡等多种机制，加速DKD的进展（图1）。然而，这些致病环节在体内相互作用、相