多重耐药革兰阴性杆菌感染的治疗核心指南的补充建议总结2026

多重耐药革兰阴性杆菌感染的治疗核心指南的补充建议总结2026多重耐药革兰阴性杆菌感染的治疗意大利（SIMIT）与法国（SPILF）感染病学会的实用方法MariannaMeschiari,AntoineAsquier-Khati,GiusyTiseo,DavidLuque-Paz,RitaMurri,DavidBoutoille,MarcoFalcone,CristinaMussini,PierreTattevin

指南概述引言：多重耐药革兰阴性杆菌（MDR-GNB）的出现，以及新型抗生素的发展，使最佳方案的选择变得更为复杂。国际指南是有价值的工具，但在许多情况下因缺乏高质量随机试验而受限。方法：意大利SIMIT与法国SPILF专家小组针对现有指南未覆盖的核心难题，结合临床经验、最新文献及开放性讨论，形成专家共识并提出“实用首选方案”。专家组达成以下"首选"共识：·头孢吡肟用于产AmpCβ-内酰胺酶肠杆菌科细菌所致呼吸机相关性肺炎；·体外最敏感的β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复方（BLBLI），或头孢德罗联合磷霉素及雾化多黏菌素或氨基糖苷类，用于耐头孢洛生-他唑巴坦的铜绿假单胞菌所致重症肺炎；·高剂量哌拉西林-他唑巴坦（包括负荷剂量和持续输注），用于哌拉西林-他唑巴坦MIC≤8mg/L的产ESBL肠杆菌科细菌所致复杂性尿路感染（cUTI）；·高剂量头孢吡肟用于头孢吡肟MIC≤2mg/L的非肠杆菌属产AmpCβ-内酰胺酶肠杆菌科细菌所致cUTI；·头孢洛生-他唑巴坦或头孢他啶-阿维巴坦联合甲硝唑用于第三代头孢菌素耐药肠杆菌科细菌所致腹腔内感染（IAI）；·头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南及甲硝唑用于产金属β-内酰胺酶肠杆菌科细菌所致IAI；·氨苄西林-舒巴坦联合多黏菌素用于碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）所致血流感染（BSI）；·美罗培南-法硼巴坦用于产KPC肠杆菌科细菌所致BSI；·头孢他啶-阿维巴坦联合磷霉素用于碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌所致神经系统感染。1呼吸道感染1.1产AmpCβ-内酰胺酶肠杆菌科细菌所致呼吸机相关性肺炎（VAP）在ESCMID指南中，由于头孢吡肟在此适应证中疗效证据水平较低，不推荐用于第三代头孢菌素耐药肠杆菌科细菌（3GCephRE）的治疗。然而，头孢吡肟对大多数产AmpCβ-内酰胺酶肠杆菌科细菌保留体外活性。在IDSA指南中，头孢吡肟推荐用于MIC≤2mg/L的AmpC肠杆菌科细菌，并在该适应证中积累了广泛经验，包括在ICU中的应用。对于肺炎，头孢吡肟在大多数危重症患者中可达到药代动力学/药效动力学（PK/PD）靶标，在上皮衬液中浓度较高。VAP具有高发病率，但死亡率远低于感染性休克，这为抗菌药物管理（AMS）提供了更多空间，作为碳青霉烯节约策略的替代方案。因此，我们推荐高剂量头孢吡肟（即2gq8h）作为产AmpCβ-内酰胺酶肠杆菌科细菌所致VAP的一线治疗。1.2耐头孢洛生-他唑巴坦的铜绿假单胞菌所致重症肺炎由于头孢洛生-他唑巴坦在铜绿假单胞菌感染治疗中展现出卓越疗效，该复方被推荐为难治性耐药铜绿假单胞菌（DTR-PA）重症感染的一线治疗，包括医院获得性肺炎（HAP）和VAP。遗憾的是，铜绿假单胞菌对头孢洛生-他唑巴坦的耐药已出现，由多种机制驱动，主要包括假单胞菌源性头孢菌素酶变异或金属β-内酰胺酶（MBL），以及染色体编码耐药如外排转运系统上调、孔蛋白缺陷或超广谱β-内酰胺酶（ESBL）。由于这些多重内在和/或获得性耐药，可靠的药敏检测是关键问题。对于头孢洛生-他唑巴坦耐药的DTR-PA重症肺炎，亚胺培南-瑞来巴坦或头孢他啶-阿维巴坦可能是选择之一，取决于药敏结果，而美罗培南-法硼巴坦不应使用。耐头孢洛生-他唑巴坦的铜绿假单胞菌分离株对亚胺培南-瑞来巴坦的敏感率高于头孢他啶-阿维巴坦（分别为52%和39%）。例如，AmpCOmega环内的突变赋予对头孢洛生-他唑巴坦和头孢他啶-阿维巴坦的交叉耐药，而分离株对亚胺培南-瑞来巴坦保持敏感。此外，当碳青霉烯耐药与通透性下降（OprD孔蛋白缺失）和AmpC过度产生相关时，亚胺培南-瑞来巴坦可能保留活性，因为瑞来巴坦抑制AmpC。虽然头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南对产MBL肠杆菌科细菌有活性，但对铜绿假单胞菌很少如此。头孢德罗也可以是选择之一，优选联合活性药物（如磷霉素），鉴于头孢德罗单药治疗DTR-PA感染的高失败率。多黏菌素仍常对DTR-PA保持活性，但由于耐受性差常作为最后手段使用。雾化抗生素如多黏菌素、妥布霉素或阿米卡星可考虑用于DTR-PA肺炎。VAP的辅助雾化治疗与临床治愈率和微生物清除率改善相关，且比氨基糖苷类或多黏菌素全身用药耐受性更好，PK/PD特征有利。因此，我们推荐联合方案治疗头孢洛生-他唑巴坦耐药的DTR-PA肺炎，包括体外最敏感的BLBLI或头孢德罗，联合磷霉素（针对产MBL铜绿假单胞菌），以及雾化多黏菌素或氨基糖苷类。

表1肺炎治疗方案病原体ESCMID推荐评论与实用方法产AmpC肠杆菌科细菌所致呼吸机相关性肺炎（VAP）无针对产AmpC肠杆菌科细菌肺炎的具体推荐。对于3GCephRE感染：非重症感染可选用哌拉西林-他唑巴坦或喹诺酮类；重症感染选用碳青霉烯类。头孢吡肟作为一线治疗

·头孢吡肟MIC<2mg/L时单药治疗

·仅在产ESBL肠杆菌科细菌感染且头孢吡肟MIC较高时发现死亡率升高

·对于产AmpC肠杆菌科细菌感染，观察性研究中头孢吡肟疗效至少与对照相当，包括在ICU难治性耐药（DTR）铜绿假单胞菌且对头孢洛生-他唑巴坦耐药的重症肺炎无针对头孢洛生-他唑巴坦耐药情况的推荐。缺乏亚胺培南-瑞来巴坦、头孢德罗和头孢他啶-阿维巴坦使用的证据。无明确的联合治疗推荐。联合治疗：至少一种体外有活性药物+雾化抗生素

若敏感：亚胺培南-瑞来巴坦或头孢他啶-阿维巴坦

针对MBL：头孢德罗联合体外有活性的药物，如磷霉素

系统性使用雾化多黏菌素或妥布霉素：PK/PD特征有利，改善微生物学结局，耐受性良好注：3GCephRE，第三代头孢菌素耐药肠杆菌科细菌；BLBLI，β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复方；MBL，金属β-内酰胺酶；ESBL，超广谱β-内酰胺酶；ICU，重症监护病房；PK/PD，药代动力学/药效动力学←左右滑动查看完整表格→2尿路感染（UTI）2.1产ESBL肠杆菌科细菌所致重症复杂性尿路感染（cUTI）碳青霉烯类因MERINO试验的结果成为产ESBL肠杆菌科细菌重症感染的一线方案。IDSA和ESCMID指南也将碳青霉烯类优先于哌拉西林-他唑巴坦用于产ESBL肠杆菌科细菌所致肾盂肾炎或cUTI。然而，碳青霉烯耐药菌的出现是重大挑战，倡导碳青霉烯节约策略。多项观察性研究发现，哌拉西林-他唑巴坦在产ESBL肠杆菌科细菌UTI（包括菌血症和免疫功能低下患者）中不劣于碳青霉烯类。近期的一项荟萃分析和MERINO试验的事后分析显示，对于哌拉西林-他唑巴坦MIC≤8mg/L的产ESBL肠杆菌科细菌，哌拉西林-他唑巴坦不劣效。对于这些分离株，PK/PD分析提示，哌拉西林-他唑巴坦负荷剂量（9g30分钟）后持续输注（4.5gq6-8h）在低接种量和高抗生素扩散的感染（如UTI）中可达到与碳青霉烯类相当的疗效。因此，在更大规模RCT结果待定期间，我们推荐高剂量持续输注哌拉西林-他唑巴坦（含负荷剂量）用于哌拉西林-他唑巴坦MIC≤8mg/L的产ESBL肠杆菌科细菌所致复杂性和重症UTI。对于哌拉西林-他唑巴坦MIC>8mg/L的产ESBL肠杆菌科细菌，氨基糖苷类或静脉磷霉素是引人关注的替代选择，对>90%的当前产ESBL菌株具有体外活性，且尿药浓度高。然而，氨基糖苷类单药治疗非大肠埃希菌的产ESBL肠杆菌科细菌尿源性BSI未能达到非劣效性。静脉磷霉素单药治疗可能是基于2项RCT（ZEUS和FOREST）结果的选择，但这些研究中产ESBL肠杆菌科细菌的流行率较低，哌拉西林-他唑巴坦给药未优化，排除标准尤其宽泛，因此我们现阶段不推荐静脉磷霉素单药治疗产ESBL肠杆菌科细菌cUTI。头孢西丁可能是产ESBL大肠埃希菌BSI的选择，尤其是继发于尿路感染者。美罗培南和头孢洛生-他唑巴坦仍是选择，头孢西丁（针对产ESBL大肠埃希菌）或替莫西林（基于药敏检测研究）也可作为选择。2.2产AmpCβ-内酰胺酶肠杆菌科细菌所致重症cUTI产AmpC肠杆菌科细菌感染的管理是一个新兴挑战，在近期指南中探讨较少。首先，AmpC表达检测方法昂贵、费力、范围有限，表型筛查可能需要分子确认。其次，不同菌种耐药机制可能不同：i）染色体编码AmpC基因诱导性耐药（如阴沟肠杆菌、黏质沙雷菌、弗氏柠檬酸杆菌）；ii）启动子突变导致的非诱导性染色体耐药（如大肠埃希菌）；iii）质粒介导耐药（如肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌）。在染色体诱导性AmpC细菌中，AmpC去阻遏常使头孢吡肟MIC升高，但耐药风险因菌种而异，阴沟肠杆菌复合群、弗氏柠檬酸杆菌和蜂房哈夫尼亚菌风险较高。高剂量头孢吡肟对其他菌种以及对UTI等非重症、低接种量感染仍是选择。对于非诱导性AmpC耐药，REDUCE-UTI研究支持使用头孢吡肟治疗第三代头孢菌素耐药大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌UTI：78%的患者（n=133）接受头孢吡肟作为确定性治疗，90%的分离株对头孢吡肟敏感且MIC较低。因此，我们推荐高剂量头孢吡肟（负荷剂量2g，随后2gq8h，延长输注）用于头孢吡肟MIC≤2mg/L且充分感染源控制达成的产AmpCβ-内酰胺酶肠杆菌科细菌cUTI。对于头孢吡肟MIC>2mg/L的重症cUTI，美罗培南或新型BLBLIs是替代选择。

表2严重复杂性尿路感染（cUTI）治疗方案病原体ESCMID推荐评论与实用方法产ESBL肠杆菌科细菌·碳青霉烯类（美罗培南或亚胺培南；若无感染性休克可用厄他培南）

·出于AMS考虑，哌拉西林-他唑巴坦可作为低接种量、非重症3GCephRE感染的一线治疗，以及重症感染的降阶梯治疗

·条件性推荐/良好实践声明反对将新型BLBLI用于3GCephRE出于AMS目的，考虑碳青霉烯节约策略：

·哌拉西林-他唑巴坦MIC≤8mg/L的产ESBL肠杆菌科细菌cUTI：高剂量哌拉西林-他唑巴坦（负荷剂量后持续输注）

·哌拉西林-他唑巴坦MIC>8mg/L的产ESBL肠杆菌科细菌cUTI：氨基糖苷类或静脉磷霉素（高尿药浓度、低耐药率）可作为单药或联合策略

·头孢西丁可能对产ESBL大肠埃希菌有效，替莫西林基于药敏检测也可选用

·新型BLBLI应保留用于哌拉西林-他唑巴坦和碳青霉烯类均高耐药的地区产AmpC肠杆菌科细菌·碳青霉烯类（美罗培南或亚胺培南；若无感染性休克可用厄他培南）

·对具有中高度AmpC产生可能性的菌株（如阴沟肠杆菌、弗氏柠檬酸杆菌），因存在诱导性AmpC基因，无推荐

·条件性推荐反对将头孢吡肟用于3GCephRE出于AMS目的，考虑碳青霉烯节约策略：

·头孢吡肟MIC≤2mg/L的产AmpC肠杆菌科细菌cUTI：高剂量头孢吡肟（2gtid）

·头孢吡肟MIC>2mg/L的产AmpC肠杆菌科细菌cUTI：可考虑新型BLBLI替代碳青霉烯类，基于当地耐药率注：cUTI，复杂性尿路感染；AMS，抗菌药物管理；BLBLI，β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复方；ESBL，超广谱β-内酰胺酶；3GCephRE，第三代头孢菌素耐药肠杆菌科细菌←左右滑动查看完整表格→3腹腔内感染（IAI）3.1第三代头孢菌素耐药肠杆菌科细菌所致IAIESCMID指南推荐根据严重程度对3GCephRE采取不同策略，重症感染以碳青霉烯类为一线，非重症感染以BLBLIs用于AMS目的。这一选择引发评论。首先，碳青霉烯类作为3GCephRE重症感染一线治疗的偏好主要源于在BSI患者中比较旧BLBLIs与碳青霉烯类的研究，IAI代表性有限（MERINO试验中<20%）。旨在比较头孢洛生-他唑巴坦和美罗培南在产ESBL肠杆菌科细菌BSI中的MERINO-IIIRCT因COVID-19疫情期间头孢洛生-他唑巴坦供应问题被撤回。在IAI背景下进行的研究显示新型BLBLIs不劣于碳青霉烯类，但在3GCephREIAI亚组中统计力度不足。ASPECT-cIAI试验证明头孢洛生-他唑巴坦联合甲硝唑不劣于美罗培南，包含50例3GCephREIAI。REPRISE试验显示头孢他啶-阿维巴坦不劣于美罗培南，包含19例3GCephREIAI。RECLAIM-1和2试验（头孢他啶-阿维巴坦联合甲硝唑对比美罗培南）包含106例3GCephREIAI。因此，新型BLBLIs可能是3GCephRE重症IAI的有价值选择。其次，指南推荐用于非重症IAI的抗生素（阿莫西林-克拉维酸和喹诺酮类）可能对3GCephRE无活性。SMART监测研究发现欧洲IAI中产ESBL大肠埃希菌分离株对大多数抗生素高度耐药，除碳青霉烯类外。氨苄西林-舒巴坦耐药率为71.1%，环丙沙星和左氧氟沙星耐药率分别为73.9%和69.9%。第三，ESCMID指南建议出于AMS考虑避免使用BLBLIs。然而，在感染部位达到最佳PK/PD在难治性感染中可能发挥关键作用。头孢洛生的平均腹膜液-血浆浓度比在一次和两次给药后分别为0.74和1.15，哌拉西林为0.49。此外，最佳感染源控制可降低细菌接种量、允许短程抗生素并降低耐药风险。因此，我们推荐非碳青霉烯BLBLI（头孢洛生-他唑巴坦或头孢他啶-阿维巴坦）联合甲硝唑用于3GCephRE所致IAI。这可能不适用于感染性休克（RCT中很少纳入）。碳青霉烯类经验性治疗后，一旦患者达到临床稳定，尽早降阶梯至头孢洛生-他唑巴坦联合甲硝唑可能是合理的。3.2碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）所致重症IAI在IAI患者中，了解产碳青霉烯酶菌直肠定植情况对指导经验性治疗至关重要。了解分子机制也可指导靶向治疗选择，因为抗生素对KPC和MBL的活性不同。头孢他啶-阿维巴坦和美罗培南-法硼巴坦被列为一线的选择，而亚胺培南-瑞来巴坦尽管对KPC体外活性相当，但ESCMID指南制定时因数据有限未做出推荐。比较头孢他啶-阿维巴坦和美罗培南-法硼巴坦治疗CRE感染（20%为IAI）的唯一观察性研究显示临床成功率无差异，尽管头孢他啶-阿维巴坦更多作为联合治疗使用。关于亚胺培南-瑞来巴坦在IAI患者中的数据有限：一项多中心非比较研究报告85.7%的复杂性IAI患者用亚胺培南-瑞来巴坦治疗后获得临床应答。以下考量可能有助于在产KPCCRE所致IAI患者中选择三种可用BLBLIs之一：i）头孢他啶-阿维巴坦（不同于美罗培南-法硼巴坦和亚胺培南-瑞来巴坦）无抗厌氧菌活性，IAI患者应联合甲硝唑；ii）亚胺培南-瑞来巴坦对包括DTR-PA在内的大多数铜绿假单胞菌保留高体外活性；iii）美罗培南-法硼巴坦和亚胺培南-瑞来巴坦对耐头孢他啶-阿维巴坦的KPC-3分离株显示活性；iv）亚胺培南-瑞来巴坦是3种新型BLBLIs中唯一具有抗肠球菌活性的抗生素。因此，我们建议亚胺培南-瑞来巴坦作为产KPCCRE所致重症IAI的一线治疗。头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南在一项产MBLCREBSI观察性研究中与较对照组更好的结局相关，但IAI仅占8.8%。多黏菌素PK复杂，其在腹膜液中浓度未知。在腹膜炎模型中已证实高细菌接种量下耐药突变株快速出现及多黏菌素体外活性下降。头孢德罗单药治疗因临床研究表现不佳，不是产MBLCRE所致IAI的首选。对产MBLCRE中出现头孢德罗耐药的担忧意味着在用于IAI等难治性感染前必须充分记录头孢德罗的体外活性。因此，我们推荐头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南及甲硝唑作为产MBLCRE所致IAI的优选治疗。表3腹腔内感染（IAI）治疗方案病原体ESCMID推荐评论与实用方法第三代头孢菌素耐药肠杆菌科细菌（3GCephRE）重症感染：碳青霉烯类作为首选

非重症感染：哌拉西林-他唑巴坦或阿莫西林-克拉维酸或喹诺酮类出于AMS目的，考虑一旦达到临床稳定，尽早降阶梯至头孢洛生-他唑巴坦（若体外有活性）联合甲硝唑。

欧洲IAI中产ESBL大肠埃希菌分离株对哌拉西林-他唑巴坦、阿莫西林-克拉维酸或喹诺酮类的耐药率很高。碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）重症感染：美罗培南-法硼巴坦或头孢他啶-阿维巴坦作为首选；若为MBL或对前述药物耐药，可选头孢德罗（条件性推荐）；无证据支持或反对亚胺培南-瑞来巴坦或磷霉素单药治疗。一线方案应基于碳青霉烯酶类型、当地流行病学（头孢他啶-阿维巴坦耐药率）和伴随分离株。

KPC：亚胺培南-瑞来巴坦（对肠球菌也有活性）或美罗培南-法硼巴坦或头孢他啶-阿维巴坦联合甲硝唑作为首选。

MBL：头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南及甲硝唑作为首选；头孢德罗联合方案（联合替加环素或联合磷霉素及甲硝唑）作为替代。

OXA-48：头孢他啶-阿维巴坦联合甲硝唑或含头孢德罗的方案（联合替加环素或联合磷霉素及甲硝唑）。注：AMS，抗菌药物管理；IAI，腹腔内感染；ESBL，超广谱β-内酰胺酶；MBL，金属β-内酰胺酶；KPC，肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶；3GCephRE，第三代头孢菌素耐药肠杆菌科细菌←左右滑动查看完整表格→4原发性血流感染（BSI）4.1碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）所致BSI鲍曼不动杆菌是一种葡萄糖非发酵需氧GNB，是临床实践中最耐药的细菌之一，可引起严重流行，尤其在ICU，被WHO列为抗生素耐药菌列表中"关键优先"病原体。最常见耐药机制是产生OXA-23、OXA-24和OXA-58簇。ICU中大多数鲍曼不动杆菌为碳青霉烯耐药。当这种机会性病原体引起临床感染时，死亡率可高达60%。指导鲍曼不动杆菌抗生素管理的数据有限。近期一项CRABBSI观察性研究中，至少两种体外有活性的抗生素联合治疗与更好的14天生存率相关。碳青霉烯类联合多黏菌素是近年来最常见方案。但一项比较氨苄西林-舒巴坦与多黏菌素（均联合左氧氟沙星）的小型RCT发现氨苄西林-舒巴坦组生存率更优。一项包含1835例患者的荟萃分析显示，氨苄西林-舒巴坦联合另一种药物是临床治愈率最高的方案。ESCMID指南推荐氨苄西林-舒巴坦单药治疗非重症CRAB感染，而IDSA推荐氨苄西林-舒巴坦作为重症感染联合治疗的一部分。第二种药物的选择由处方医生决定。少数可用RCT之一显示氨苄西林-舒巴坦联合多黏菌素疗效优于多黏菌素单药治疗。此外，多黏菌素类对鲍曼不动杆菌体外活性最高，多黏菌素使用最广泛。头孢德罗体外和观察性研究中对CRAB有活性，但CREDIBLE-CRRCT限制其使用，头孢地洛组死亡率高于最佳可用治疗组（尤其鲍曼不动杆菌感染）。ESCMID指南反对使用头孢德罗治疗CRAB，而IDSA限制其对所有其他抗生素耐药的CRAB使用。但在近期一项COVID-19患者CRAB所致VAP相关BSI观察性研究中，头孢德罗联合方案（尤其联合磷霉素）与更好的30天生存率相关。因此，我们推荐高剂量氨苄西林-舒巴坦（24/12g/天）联合多黏菌素（负荷剂量450万IU后900万IU/天）治疗CRAB所致BSI。头孢德罗（若体外有活性）是舒巴坦耐药菌株或为避免多黏菌素相关毒性的替代选择。4.2产KPC肺炎克雷伯菌所致导管相关BSI院内肺炎克雷伯菌是欧洲CRE感染的主要原因。根据ECDC数据，2019年欧洲肺炎克雷伯菌碳青霉烯耐药率平均为7%，存在显著异质性（北欧<1%至希腊>50%）。CRE中碳青霉烯酶产生菌（CPE）死亡率更高。产KPC肠杆菌科细菌主要报告于意大利和希腊，产OXA-48肠杆菌科细菌在比利时、法国或西班牙更广泛。新型BLBLIs体外对大多数KPC有活性，头孢德罗亦然。IDSA和ESCMID指南反对对美罗培南-法硼巴坦、头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-瑞来巴坦或头孢德罗敏感的产KPCCRE进行联合治疗。这些药物之间比较试验有限。一项回顾性多中心队列研究（包含73%产KPCCRE）发现头孢他啶-阿维巴坦与美罗培南-法硼巴坦治疗患者死亡率无差异。然而，Tango2开放标签RCT显示美罗培南-法硼巴坦治疗患者死亡率低于最佳可用治疗（包括头孢他啶-阿维巴坦）。在CPE中，美罗培南-法硼巴坦仅对KPC有活性，而头孢他啶-阿维巴坦对OXA-48也有潜在活性。头孢德罗可能对KPC、OXA-48和MBL均有活性。亚胺培南-瑞来巴坦、头孢他啶-阿维巴坦和头孢德罗可能对DTR-PA有活性，而美罗培南-法硼巴坦则无。因此，美罗培南-法硼巴坦可被视为对CPE谱最窄的新型BLBLI。同样，保守策略将头孢他啶-阿维巴坦视为OXA-48的最后手段BLBLI。最后，头孢他啶-阿维巴坦治疗期间出现耐药KPC突变体（主要为KPC-3的D179Y变异）令人担忧，初步数据提示美罗培南-法硼巴坦治疗中耐药选择风险降低。这些担忧应谨慎解读，因头孢他啶-阿维巴坦是首个上市的新型BLBLI，全球使用最广泛，增加了记录耐药出现的概率。因此，我们推荐美罗培南-法硼巴坦用于产KPCCRE所致BSI。头孢他啶-阿维巴坦和亚胺培南-瑞来巴坦是替代选择。表4原发性血流感染（BSI）治疗方案病原体ESCMID推荐评论与实用方法碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）·氨苄西林-舒巴坦用于舒巴坦敏感的CRAB所致HAP/VAP。

·对于重症和高风险CRAB感染患者，推荐包含两种体外有活性药物的联合治疗（如多黏菌素、氨基糖苷类、替加环素、舒巴坦）。氨苄西林-舒巴坦联合多黏菌素作为首选。

·联合治疗与CRAB更好的生存率相关，尤其是原发性BSI（高风险感染），尤其合并脓毒症或感染性休克时。

·新数据支持氨苄西林-舒巴坦作为联合治疗的一部分。

·我们推荐联合多黏菌素，因其体外活性、广泛使用以及与氨苄西林-舒巴坦联合在一项随机研究中证实的疗效。

·CREDIBLE-CR研究结果反对在此情况下使用头孢德罗单药治疗。产KPC肺炎克雷伯菌·若体外有活性，美罗培南-法硼巴坦或头孢他啶-阿维巴坦用于CRE重症感染。

·头孢德罗用于携带MBL或对前述药物耐药的CRE重症感染。

·对头孢他啶-阿维巴坦或美罗培南-法硼巴坦敏感的CRE感染推荐单药治疗。美罗培南-法硼巴坦。

出于AMS目的，考虑以下：

·在CPE中，美罗培南-法硼巴坦仅对KPC有活性，而头孢他啶-阿维巴坦（OXA-48、DTR-PA）、亚胺培南-瑞来巴坦（DTR-PA）和头孢德罗（OXA-48、MBL和DTR-PA）谱更广。

·因此，我们可优先选择美罗培南-法硼巴坦作为谱最窄的新型BLBLI。

·头孢他啶-阿维巴坦和亚胺培南-瑞来巴坦作为替代选择。注：BSI，血流感染；AMS，抗菌药物管理；CRAB，碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌；CRE，碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌；KPC，肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶；MBL，金属β-内酰胺酶；VAP，呼吸机相关性肺炎←左右滑动查看完整表格→5中枢神经系统（CNS）感染5.1碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CR-PA）所致脑室炎和神经外科术后脑膜炎对于CR-PA重症感染，ESCMID指南优先推荐头孢洛生-他唑巴坦（若体外有活性），而IDSA指南将三种新型BLBLIs（头孢洛生-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦和亚胺培南-瑞来巴坦）作为优选药物。仅有两项RCT发表用于CR-PA治疗，均无CNS感染患者入组。CNS感染患者常被排除在RCT之外，因此CR-PACNS感染最佳治疗可用数据来自实验性和观察性研究（常为非比较性，样本量有限）。在大鼠模型中，头孢他啶-阿维巴坦联合磷霉素疗效优于每种药物单用：磷霉素下调青霉素结合蛋白3（PBP-3）表达（诱导假单胞菌源性头孢菌素酶表达），而阿维巴坦阻碍多种假单胞菌β-内酰胺酶诱导的水解。CNS感染具有特殊方面，值得制定专门推荐。首先，穿透脑组织并达到PK/PD靶标的能力至关重要。游离药物浓度高于MIC的暴露时间（fT>MIC）是β-内酰胺类活性的主要参数。头孢洛生、头孢他啶、阿维巴坦、他唑巴坦和氨曲南具有良好CSF/血清浓度比。少量观察报告了头孢他啶-阿维巴坦或头孢洛生-他唑巴坦的良好结局，而一项小型系列中头孢洛生-他唑巴坦的CSF穿透不足。磷霉素CSF高穿透率（45–50%）已有报告，但遗憾的是尚无磷霉素对CR-PA的折点。高剂量头孢德罗联合磷霉素可能是一个选择。有条件时，治疗药物监测对CR-PACNS感染的优化治疗似乎特别重要。严重不良事件可能限制CNS感染的药物选择：尤其是高剂量亚胺培南相关的癫痫发作风险是亚胺培南-瑞来巴坦在CNS感染中使用的主要局限。为在CR-PA所致CNS感染中达到最大药物疗效，强烈推荐延长或持续输注。目前有关抗生素鞘内给药益处和局限性的数据不足，尤其是最新药物。IDSA指南推荐GNB所致CNS感染治疗10-14天，根据临床应答调整。因此，我们推荐头孢他啶-阿维巴坦联合磷霉素作为CR-PA所致CNS感染的优选治疗。次选可以是头孢洛生-他唑巴坦或头孢德罗联合磷霉素。氨曲南和阿维巴坦的联合也可能具有吸引力，但需更多数据支持。6讨论与总结本专家组目的不是修订IDSA和ESCMID指南，二者均为高质量、全面的文献综述和顶尖专家对可用数据进行严格分析的产物，为主要的难治性MDRGNB感染提供了最佳选择。我们的目标是为这些指南未解决的主题做出更好的知情临床决策。我们的方法基于融合临床经验、公开专家组讨论，以及既往指南未纳入的文献综述。我们面临的主要挑战之一是，对新型非碳青霉烯BLBLIs和碳青霉烯类均可使用的情况达成一致。当不同治疗选择具有相似的治疗成功概率时，AMS考量成为