CN112714628B 用于监测神经活动的系统和方法 （深部脑刺激技术有限公司）

2020.12.23PCT/AU2019/05040720WO2019/210371EN2019.11.07WO2018027259A1,2018.02.15一种监测全身麻醉下的受试者的脑中响应入所述脑的靶神经结构中的至少一个电极中的经结构中或其附近的所述至少一个电极中的一2测量装置，所述测量装置选择性地耦合到所述至少一个配置来检测由所述刺激诱发的来自所述靶神经结处理单元，所述处理单元耦合到所述测量装置并且被配置来确定所其中所述一个或多个波形特性包括所述共振响应中的两其中所述处理单元被配置成基于包括所检测到的共振响应中的第一峰和第二峰之间的持续时间和/或所检测到的共振响应中的第二峰和第三峰之间的持续时间的所述一个或多个波形特性来确定所述至少一个电极中的一个或多个是否被定位在所述靶神经结构中，其中所述第一峰和所述第二峰之间的持续时间不同于所述第二峰和所述第三峰之间的持3.如权利要求1或2所述的系统，其特征在生器以基于所述共振响应的所述一个或多个所确定波形特性控制所述测量装置在植入所述靶神经结构中或其附近的所述至少一个电极中的一个重复施加所述刺激、检测共振响应和确定所述所检测到共38.如权利要求1或2所述的系统，其特征在于，所的一个或多个电极包括至少两个电极，并且/或者其中所述至少一个电极中用于检测所述9.一种监测全身麻醉下的受试者的脑中响应于刺激b.在所述脑的所述靶神经结构中或其附近的d.基于包括所检测到的共振响应中的第一峰和第二峰之间的持续时间和/或所检测到的共振响应中的第二峰和第三峰之间的持续时间的所述一个或多个波形特性来确定所述二峰之间的持续时间不同于所述第二峰和所述第三基于所述共振响应的所述一个或多个所确定波形特性来在植入所述靶神经结构中或其附近的所述至少一个电极中的一述第二刺激诱发的来自所述靶神经结构的第二重复所述施加所述刺激、检测共振响应和确定所述所检测到4激的所述一个或多个包括至少两个电极，和/或其中所述至少一个电极中用于检测所述共18.如权利要求17所述的方法，其中所述多个突发中的每一个中的最终脉冲是基本上19.如权利要求17至18中任一项所述的方法，其中所述受试者体内的全身麻醉是使用a)所述受试者体内的全身麻醉是使用丙泊酚诱导的并且是使用七氟醚和瑞芬太尼的a.对植入全身麻醉下的受试者的脑的靶神经结构中的至少一个电极中的一个或多个b.在所述脑的所述靶神经结构中或其附近的d.基于包括所检测到的共振响应中的第一峰和第二峰之间的持续时间和/或所检测到的共振响应中的第二峰和第三峰之间的持续时间的所述一个或多个波形特性来确定所述二峰之间的持续时间不同于所述第二峰和所述第三5[0003]尽管既定DBS技术已被证明可有效缓解运动障碍症状，但现有技术装置仍存在若临床医生基于对患者症状的立即或短期改善的很大程度上主观的评估来调整刺激的参数。[0006]所述一个或多个波形特性可基于所述所检测到共振响应中的第二或后续循环的[0007]所述一个或多个波形特性可包括以下中的一者或多者：a)所6[0009]所述确定所述一个或多个波形特性的步骤可包括在所述所检测到共振响应的两包括确定所述两个或更多个循环内所述第一特[0015]所述刺激可包括模式化信号，所述模式化信号包括间隔[0016]所述方法还可包括：基于所述所确定一个或多个波形特性来估计患者的患者状形特性来估计与所述患者相关联的疾病的进述至少一个电极可包括位于所述脑的不同半球内的两个或7选择一个或多个对所述靶神经结构施加治疗[0028]所述共振响应轮廓可用于确定所述一个或多个电极相对于所述靶神经结构的位[0031]所述至少一个电极中用于施加所述刺激的所述一个或多个可包括至少两个电述处理单元耦合到所述测量装置并且被配置来确定所检测到共振响应的一个或多个波形[0035]所述一个或多个波形特性可基于所述所检测到共振响应中的第二或后续循环的8[0041]所述共振响应可在与施加所述刺激的所述一个或多个电极不同的一个或多个电[0043]所述处理单元可耦合到所述信号发生器并且被配置来选择性地控制所述信号发[0045]所述处理单元可进一步被配置来：将所述所检测到共振响应与模板共振响应关[0049]所述刺激可包括模式化信号，所述模式化信号包括间隔[0050]所述不同振幅可选择成在所述突发中的所述至少一个中产生顺序脉冲的振幅斜述一个或多个第二波形特性是基于在所述共振响应之后检测到的第二共振9量装置并且被配置来确定来自所述第二靶神经结构的所检测到共振响应的一个或多个波过所述至少一个电极中的所选择一个或多个对所述靶神经结构施加治疗相对于所述预定轨迹和所述靶神经结构生成共振响[0063]所述处理单元可被配置来基于所述共振响应轮廓来确定所述一个或多个电极相[0067]所述至少一个电极中用于施加所述刺激的一个或多个可包括至少两个电极，和/或其中所述至少一个电极中用于检测所述共振响应的一个[0074]其中所述刺激包括模式化信号，所述模式化信号包括间隔第一时间段的多个突并且其中所述检测在所述第一时间段中的一[0078]其中所述刺激包括模式化信号，所述模式化信号包括间隔第一时间段的多个突并且其中所述检测在所述第一时间段中的一[0093]图5c是示出从连续治疗性DBS信号转变为非治疗性DBS信号之后的神经共振的图[0096]图5f是示出响应于治疗性DBS信号与非治疗性DBS信号之间的转变的诱发共振的[0099]图6c是示出从连续治疗性DBS信号转变为非治疗性DBS信号之后的神经共振的图[0102]图6f是示出响应于治疗性DBS信号与非治疗性DBS信号之间的转变的诱发共振的[0103]图7a是示出响应于振幅为1.5mA的模式化DBS而开始发散成两个峰的诱发共振的[0110]图12是示出用于监测并处理在多个电极处响应于多个电极处的刺激的共振响应[0111]图13是根据图12所示的过程在植入脑中的不同电极处测量的响应于刺激信号的[0112]图14是根据图12所示的过程在植入脑中的不同电极处测量的响应于施加在不同[0114]图16是示出用于基于靶神经结构处的诱发共振来用闭环反馈生成刺激信号的过[0115]图17是示出用于基于靶神经结构处的诱发共振来用闭环反馈生成刺激信号的另[0116]图18以图形方式示出根据图17的过程相对于诱发响应的共振活动特征在治疗性[0128]图26A以图形方式示出在19个脑半球的DBS后连续15s内和在DBS前最后15s的ERNA[0133]图28是示出跨电极阵列中的四个电极在植入时(清醒)和全身麻醉下560天后ERNA[0134]图29是在植入全身麻醉下的患者的脑的左STN中的不同电极处测量的响应于施加[0135]图30是在植入全身麻醉下的患者的脑的右STN中的不同电极处测量的响应于施加[0136]图31是在植入全身麻醉下的患者的脑的左STN中的不同电极处测量的响应于施加[0137]图32是在植入全身麻醉下的患者的脑的右STN中的不同电极处测量的响应于施加[0138]图33是在植入全身麻醉下的患者的脑的左STN中的不同电极处测量的响应于施加[0139]图34是示出在植入清醒和全身麻醉下的患者的脑的STN中的不同电极处测量的响[0140]图35A至图35B是示出在植入清醒与全身麻醉下的患者的脑的STN中的电极处测量[0141]图36是在植入全身麻醉下的患者的脑的STN中的单个电极处测量的响应于刺激信[0142]图37a和37b是示出在植入清醒以及由丙泊酚和七氟醚诱导的全身麻醉下的患者的脑的36个STN中的电极处测量的响应于施加在不同电极处的刺激信号的ERNA峰间时延的和7.594mA下响应于施加在不同电极处的刺激信号和7.594mA下响应于施加在不同电极处的刺激信号施方案具有用于减少与运动疾病相关联的物理效应以及其他神经学病症、神经精神障碍、的局部场电位所反映的神经元振荡也受到DBS和用于治疗运动障碍的某些药物两者的影响。特别地，已经发现通过植入脑的丘脑底核(STN)中的DBS电极在局部场电位中测量的200Hz至400Hz范围内的高频振荡(HFO)既可通过DBS也可通过使用药物(诸如左旋多巴)进行调制。这种认识促使发明人开发基于所测量HFO调制来选择最佳DBS治疗参数的新颖技通过植入帕金森氏病(PD)患者的丘脑底核(STN)中的电极引线(诸如由Medtronic(RTM)制造的3387电极引线)递送。对刺激脉冲的每个响应包括诱发复合动作电位(ECAP)分量以及[0149]图2以图形方式示出根据本公开的实施方案的示例性治疗性模式化DBS刺激20和冲(或一个以上脉冲)之前和之后继续进行刺激维持DBS的治疗本质，而省略脉冲可在下一刺激脉冲中断此共振之前的若干(本实例中为3个)共振循环内监测E突发的持续时间与突发之间的持续时间之间的比率可选取成确保可容易且高效地监测应于突发DBS的ERNA的平均峰振幅为约310μV，而响应于更连续DBS的ERNA的平均峰振幅为通过将阻尼振荡器模型拟合到共振活动并提取固有频率或者通过执行频谱分析(例如，傅叉之间的时间或使用波形的其他特征)也可疗性刺激包括在1秒的时间段内在130Hz的频率下递送的10个脉冲突发，其中跳过剩余120个脉冲(其在连续刺激期间出现)。水平虚线表示响应的典型可观察窗口(在连续(非模式[0157]治疗性信号致使ERNA的频率降低，进而潜在地致使ERNA的第二共振峰移至连续[0158]除仅省略周期性脉冲列中的脉冲，将刺激模式化的替代方法可改进对ERNA的监错突发的频率优选地足够高以处于用于DBS的治疗性频率范围内。频率之间的转变可以是包括施加用于增大突发内的若干脉冲上的脉冲振幅的斜坡和/或用于减小突发内的若干脉加固定振幅，并且如果此振幅与其他时间所施加的振幅不同(例如，以使治疗性益处最大(通常可使用常规连续DBS来测量的所有状况)下的共振活动的第一峰并不随治疗性DBS大的共振频率为约400-450Hz。临床有效刺激(可操作来积极地减轻患者疾病症状的刺激)可性模式化刺激期间(图6b)的ERNA和从治疗性刺激转变为非治疗性刺激之后的ERNA(图6c)治疗性模式化刺激测量的ERNA频率为约350Hz。图6e中施加治疗性模式刺激致使频率降低至约250Hz。在图6f中可看出在转变回非治疗性模式化刺激之后，频率可恢复到其基线水[0167]图20至图23提供DBS对患者症状和ERNA相关变化的积极效果的另外的证据。这些[0169]不同刺激振幅下的DBS以与上述类似的方式施加到植入电极阵列。刺激振幅包括的观察结果分开示出，其中这些量度的平均值以粗体示出。患者损伤的观察结果评分为0代表如上所述(参考图1和图2)响应于无刺激(跳过脉冲)时段之前的最终刺激脉冲而记录ERNA波形谷由较亮的点表示。图21f和图21g示出在突发(非治疗性)刺激时段期间连续DBS3.375mA处施加刺激时才会出现，这对应于患者的运动功能受到较小损伤的DBS状缓解同时优选地还使电池使用最小化、减少与DBS相关联的不良副作用并且改善长期刺[0176]尽管图20和图21中所示的结果特别地示出测得的ERNA与DBS振幅之间的关系，但的疾病症状之间的关联的识别为改善DBS治疗的各方面提供若干机会，包括但不限于用于DBS电极的初始植入和后续重新定位的技术，以及用于设置DBS刺激的参数并在DBS治疗正下的患者体内存在并且可测量响应于DBS的ERNA。图27至图33提供患者清醒和全身麻醉下极如上所述地植入。使用如以下表1所列出的各种诱导剂和维持剂的在清醒和全身麻醉下的21名人类患者的左STN和右STN中测量E[0185]图27和图28提供在患者体内电极植入时(黑色)和在植入后560天在全身麻醉下同27是示出在植入期间(黑色)和全身麻醉下(灰色)测量的ERNA的图。图28是示出跨阵列(诸在患者体内观察到的ERNA的振幅和位置变化与患者清醒时(未在全身麻醉下)记录的振幅[0186]图29和图30提供电极植入左丘脑底核(STN)和右(图29)STN(图30)时清醒(黑色)首次测量ERNA。然后用80mg丙泊酚大药丸诱导全身麻醉，并且用七氟醚0.8最小肺泡浓度[0187]参考图29和图30中的每一者，在每个图中的四个曲线图的每一列中，示出在四个电极中的不同电极处响应于DBS刺激的这种ERNA。被刺激的电极在每一列的顶部处表[0188]图31和图32提供表1所示的患者ID号I042体内的清醒和全身麻醉ERNA存在的进一和在电极植入后不久处于全身麻醉(灰色)两种情况下的ERNA。对于患者(图31和图32的受[0190]图33提供表1所示的患者ID号I040体内的清醒和全身麻醉ERNA存在的进一步对比。测量患者在电极植入左丘脑底核(STN)中时清醒(黑色)和在电极植入后不久处于全身[0193]图34是示出表1所示的21位患者在清醒和处于全身麻醉(睡眠)两种情况下体内植[0195]在所有测试的STN中，在清醒状态下测量最大ERNA(等级1)的电极也测量42个STN多数所测试STN，在清醒状态下测量最大ERNA振幅的电极也测量在全身麻醉下的最大ERNA全身麻醉下的最大ERNA振幅或者测量第二大ERNA振幅。从图35a至图35c的比较还可看出，一ERNA峰与第二ERNA峰之间的持续时间可能同第二ERNA峰与第三ERNA峰之间的持续时间[0197]图37a是示出清醒和全身麻醉(睡眠)两种情况下表1所示患者的脑中36个STN的最大分级振幅(等级1)ERNA的第一峰与第二峰之间的ERNA峰间时延的中值、范围和四分位数范围的图。图37b是示出清醒和全身麻醉(睡眠)两种情况下表1所示患者的脑中36个STN的最大分级振幅(等级1)ERNA的第二峰与第三峰之间的ERNA峰间时延的中值、范围和四分位而导致图37a和图37b中的样本大小为n至图43所示的所记录ERNA是从与刺激电极相邻的环形电极以1.5mm中心至中心的距离测量[0201]在130Hz频率下用60μs相位以振幅为3.375mA(图38和图41)、5.063mA(图39和图[0204]图8示出典型DBS电极引线端头70，诸如并入Medtronic(RTM)DBS引线模型3387中[0206]图9示出在靶结构(在这种情况下为丘脑底核(STN)82)处植入脑中的引线端头7应当了解，使电极端头70与直径通常为5至6mm的丘脑底核(STN)82相交可能是非常困难的[0212]系统90还可包括一个或多个输入装置108和一个或多个输出装置110。输入装置[0214]本公开的一个实施方案提供一种使用所测量ERNA将引线端头70定位在脑的靶结70的一个或多个电极接收的诱发响应信号的强度和质量的特性来向外科医生提供实时反响应可在与用于施加刺激的电极相同的电极处测量，或者可在一个或多个不同电极处测[0220]图12示出用于测量来自多电极阵列的诱发响应的示例性过程1[0221]处理诱发响应可涉及跨用于刺激和测量的不同电极组合将不同的ERNA特征(包括理的结果和对优选电极的推荐可输出到一个或多个输出装置110。如果过程已在手术期间[0223]图13示出基于施加到第三电极72c的模式化刺激而在第一电极72a、第二电极72b极72b处的振幅但略大于第四电极72d处的振幅。这些结果表明第二电极72b最接近或位于[0225]图14以图形方式示出根据施加到图10所示的系统90的引线端头70的图12的过程定位在靶神经结构内的最佳位置处，以及第三确定特定电极相对于该靶神经结构的方向准确度和时间效率和成本效率以及减少不良副作用来辅助对治疗性DBS的刺激参数进行设或近似从不受控症状ERNA到受控症状ERN用系统90的输入装置108(例如，加速度计)进行的测量结果来自动地选取要使用哪些存储[0234]除了提高在脑中定位DBS电极的准确度、选取用于刺激的电极配置和优化刺激参疗的患者记录的ERNA模板。替代地，可使用从健康患者例如没有运动障碍的患者记录的分量和/或时间特征)可用于实现改进的电极放置和治疗性刺激控制。在一些实施方案中，刺激信号，所述模式化刺激信号根据上述实施方案可进行预先校准或可不进行预先校准。案中，处理单元92可将ERNA(或其一个或多个参数)与同有效疗法相关联的共振响应(或其疗性共振状态(例如，与良好症状抑制关联、具有最小副作用和/或最小电功率消耗的状[0243]植入式和便携式DBS装置的固有需求是提供最佳的症状治疗，同时使副作用和功是否处于优选或治疗性状态的确定可通过将所测量响应与模板ERNA响应进行比较或通过次在步骤170处生成刺激信号并在172处施加刺激方案178包括模式化治疗性刺激信号182，后跟非治疗性模式化刺激信号(包括一个或的频率施加斜坡以避免频率的突然阶跃变化可间施加的刺激的振幅。例如，在监测时段200期间施加的刺激的振幅可小于在治疗性刺激[0249]在一些实施方案中，刺激的除振幅和频率之外的特性在刺激时段198与监测时段无刺激时段之前的最后一个脉冲可处于固定振幅，所述固定振幅与其他脉冲施加的刺激在患者的状态(由ERNA确定)朝向不期望或危急状态(例如，帕金森氏病危机)恶化的情况这种实施方案也可用于向患者提供药物警报以提醒他们何时需要剂量或跳过剂量时的时[0260]由于PD是DBS的主要应用，因此在仍在手术台上清醒的PD患者的STN中植入DBS电[0263]对经历DBS植入手术的12名PD患者(n＝23个半球)的STN施加突发刺激，并且在所记录电极位置而变化。图14示出来自一个半球中每个突发的最后一个脉冲的示例性ERNA，其中具有最大振幅和最明显衰减振荡形态的响应在靶STN位置的两个中间电极处出现。作图将远侧电极定位在PSA内并且将近侧电极定位在丘脑腹侧中间核(先前已示出超过～2ms并且发现相对β值显著变化(单因素RMANOVA，F(4,89)＝18.块的平均值(图25B)。ERNA频率与相对β显著关联(皮尔逊积矩，ρ=0.601，n＝90，p<图21)与患者中β频带活动的固有变异性以及β谱带信号的嘈杂突发开-关性质形成鲜明对[0281]就在治疗性跳过脉冲刺激之前和之后，还立即施加60s的突发刺激(以下称为DBS<0.001)，其中在DBS后时间点处振幅之间的差异指示由治疗性刺激造成的振幅抑制的洗有效的DBS调制ERNA频率和振幅，从而表明ERNA具有可能用作生物标志物和探测作用机制[0283]然后在DBS前和DBS后评价相对β活动，并且发现它跨[0285]由于HFO活动通常表征为频率的宽带峰，因此计算多窗频谱估计结果，然后确定治疗性3.38mA状况的中值ERNA频率(256Hz)相当，这表明在更连续的跳过脉冲刺激期间，[0292]c.在所述脑的所述靶神经结构中或其附近的所述至少一个电极中的一个或多个[0296]b.在所述脑的所述靶神经结构中或其附近的所述至少一个电极中的一个或多个述所检测到共振响应的两个或更多个循环内[0309]7.如条款6所述的方法，其中所[0312]10.如前述条款中任一项所述的方[0325]18.如条款17所述的方法，其中所述突发[0326]19.如条款18所述的方法，其中[0327]20.如条款17至19中任一项[0329]22.如条款21所述的方法，其中所[0335]基于所述一个或多个第一波形特性和所述一个或多个第二波形特性来确定给所[0336]25.如条款23至24中任一项所述的方[0337]26.如条款25所述的方法，其中所述[0339]基于所述所检测到共振响应来确定所述至少一个电极中的一个或多个是否定位[0348]基于所述一个或多个波形特性来选择所述至少一个电极中要用于对所述靶神经[0349]通过所述至少一个电极中的所选择一个或多个对所述靶神经结构施加治疗性刺[0353]36.如条款35所述的方法，其中所[0358]39.如条款38所述的方法，其中所述至[0359]40.如前述条款中任一项所述的方法，其中所激的所述一个或多个包括至少两个电极，和/或其中所述至少一个电极中用于检测所述共[0360]41.如前述条款中任一项所述的方[0362]43.一种监测全身麻醉下的受试者的[0365]其中所述刺激包括模式化信号，所述模式化信号包括间隔第一时间段的多个突并且其中所述检测在所述第一时间段中的一[0370]其中所述刺激包括模式化信号，所述模式化信号包括间隔第一时间段的多个突并且其中所述检测在所述第一时间段中的一[0375]49.如条款43至48中任一项所[0376]50.如条款43至49中任一项所述的方法[0377]51.如前述条款中任一项所述[0378]52.如前述条款中任一项所述的方法[0379]53.如前述条款中任一项所述的[0380]54.如前述条款中任一项所述的方