锌在儿童炎症性肠病发生发展及治疗中的研究进展总结2026

锌在儿童炎症性肠病发生发展及治疗中的研究进展总结2026炎症性肠病（inflammatoryboweldisease，IBD）是一种以肠道黏膜炎症为特征的慢性复发性疾病，病情迁延，显著影响患者的生活质量，主要包括克罗恩病（Crohn'sdisease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis，UC）[1-2]。近年来，IBD的发病率和患病率逐渐增加，疾病负担越来越重。大样本研究显示[3]，与1990年相比，2019年全球儿童IBD发病率增加了22.8%；我国儿童IBD的发病率也逐年升高：从2001年的5.2/10万上升至2010年的61/10万[4]。在亚洲，IBD患儿的患病率为（5.0~52.2）/10万，其中，以色列患病率最高，日本及韩国较低[5]。IBD的确切病因尚不清楚，目前多认为与遗传、免疫、肠道菌群、环境等因素有关。锌是一种保护胃肠道黏膜功能的关键营养素，IBD患者缺锌的概率约为50%[6]，明显高于健康人群。有研究发现，锌参与IBD患者肠黏膜屏障修复、免疫应答、炎症通路激活、氧化应激等多个过程[7]，补锌治疗可改善IBD患者的临床症状、减少不良事件的发生。本综述将对锌与IBD发病机制、临床特征、治疗、预后等方面的研究进行回顾。1锌概述1.1锌的代谢过程锌是生物体必需的微量元素，体内锌的平衡对维持细胞的正常生理功能至关重要。生理状态下，外周血和细胞内的锌需要保持动态平衡。外周血中锌稳态的维持依赖于机体锌摄入与流失的平衡，十二指肠远端和空肠近端是锌吸收和排泄的主要部位，外源性锌在肠上皮细胞的刷状缘被吸收，后通过基底膜外侧被排泄，但大部分锌被小肠重新吸收，剩余部分随粪便排出体外。细胞内锌稳态取决于各种维持锌稳态的相关蛋白，包括锌转运蛋白和锌结合蛋白[8]。锌转运蛋白包括ZIP家族和ZnT家族[9]。ZIP蛋白的功能是促进锌从细胞膜外或细胞内的储存位置（如：内质网）进入细胞质，ZnT蛋白的功能是促进锌从细胞质运输到细胞外，这种协调作用维持了细胞内锌的稳态[9]。当机体出现锌缺乏时，ZIP4转运蛋白易位至顶膜，从而增加肠细胞对锌离子的摄取；肠上皮细胞基底侧膜上的ZIP5转运蛋白被内吞降解会减少血液循环中的锌进入肠细胞。在锌过量时，细胞表面的ZIP4转运蛋白被迅速内吞、泛素化和降解。锌结合蛋白通过结合和释放细胞内胞质游离锌离子参与肠细胞锌稳态的调节，金属硫蛋白是最重要的锌结合蛋白，既是锌的供体，又是锌的受体，可以调节锌在细胞内的吸收、分布、储存和释放[8]。1.2锌的生理功能：锌具有广泛的生理功能，包括促进生长发育、调节机体免疫、促进伤口修复、调节激素分泌及代谢、改善食欲等。锌同时具有调节肠道微生物组成的作用，锌缺乏会影响特定细菌类群（如变形菌门、厚壁菌门等）的相对丰度，并改变微生物代谢途径；锌过量会减少短链脂肪酸的产生，增加抗生素抗性基因的表达[10]。锌离子通过控制细胞间信号通路和细胞内信息传递来维持正常的生理过程，这些作用是通过调节多种锌依赖蛋白实现的，相关蛋白包括参与增殖、凋亡和抗氧化防御的转录因子和关键细胞信号通路的酶[11]。1.3锌对消化道疾病的影响锌稳态的紊乱与多种人类慢性疾病的发病有关，如癌症、糖尿病、抑郁症、威尔逊氏病、阿尔茨海默氏病等，锌过量或缺乏与许多消化系统疾病也密切相关。缺锌会增加肠道通透性、减少三酰甘油的吸收、改变肠细胞肽酶活性而减少蛋白质吸收，这些均会导致患者腹泻发生或加剧[12]。血锌水平降低与肠易激综合征的发生率升高有关[13]，可能因为锌通过影响肠黏膜屏障的功能、肥大细胞的活化水平及神经递质的分泌来影响肠易激综合征的发生和发展。缺锌会影响肝脏的代谢和解毒功能，肝硬化患者体内锌含量低于正常人群，而补锌可以减少肝性脑病的复发。也有研究发现，锌缺乏与各种消化道肿瘤密切相关，特别是食管癌、胰腺癌、结直肠癌和肝癌[14]，缺锌可能通过影响锌转运蛋白的表达和功能，进而影响消化道肿瘤的发生和发展。2锌影响IBD发生发展的机制锌对IBD发生发展的影响机制尚不清楚，但有证据表明，锌通过改善肠黏膜屏障、调节肠道菌群、调控肠道免疫应答和炎症通路等对IBD起保护作用。2.1锌可修复IBD患者的肠道黏膜屏障锌及其转运蛋白通过多种机制对IBD患者的肠黏膜屏障起到保护和修复作用，主要通过调节肠道上皮细胞的增殖和分化来维持肠道黏膜的完整性。ZIP4是肠道上皮细胞顶端膜上的锌转运蛋白，控制着肠道对锌的吸收，维持肠道上皮细胞的增殖和肠道黏膜结构[15]，缺乏ZIP4的小鼠Paneth细胞（一种肠道上皮细胞）标志物Sox9的表达下降，黏液分泌减少。ZIP7是高表达在肠道隐窝中的锌转运蛋白，可维持肠道上皮细胞的增殖[15]，ZIP14可介导锌进入细胞质从而调控细胞信号，缺乏ZIP14可能导致紧密连接蛋白表达降低，增加肠道通透性[15]。补锌能增加小肠绒毛高度、减少隐窝深度，增加肠道黏液细胞数量，促进紧密连接的形成和修复，从而稳定肠道黏膜屏障。2.2锌可促进肠道菌群的稳定锌稳态的改变也影响着IBD患者的肠道菌群。缺锌时会使适应低锌环境的菌群过度繁殖，引起肠道菌群的紊乱，而异常菌群的过度繁殖会大量消耗锌，导致宿主血清锌水平低下，形成恶性循环[16]。氧化锌纳米颗粒可减少葡聚糖硫酸钠盐（DSS）诱导的UC模型小鼠肠道肠杆菌、肠球菌和金黄色葡萄球菌的数量，可增加益生菌（如乳酸杆菌、双歧杆菌）的数量[17]，这有利于肠道菌群的平衡与稳定，但过量补锌也会增加艰难梭菌感染的风险，加重IBD的症状。此外，巨噬细胞具有清除细菌的能力，其功能受锌调节，当锌稳态失衡时，会间接影响肠道菌群平衡[18]。总之，锌通过直接影响肠道菌群的生长环境和组成，间接调节宿主免疫功能来影响肠道菌群平衡，也进一步表明锌稳态与肠道菌群密切相关。2.3锌可调控免疫细胞功能及相关炎症通路IBD患者存在不同程度的免疫紊乱，而补锌可促进免疫细胞的增殖和分化，有助于恢复机体免疫防御机制。M2型巨噬细胞具有抗炎特性，锌通过增加M2型巨噬细胞的数量及产生抗炎细胞因子（IL-10）来减轻IBD的炎症反应[19]。此外，金属硫蛋白可以结合细胞内的锌离子，从而增强巨噬细胞的活性，减少炎症细胞因子的释放，减轻肠道炎症。锌能抑制效应性T细胞产生促炎细胞因子。CD患者存在过度的Th1细胞反应，补锌可降低白细胞介素（IL）-1β、IL-8、肿瘤坏死因子（TNF）-α、前列腺素过氧化物合酶2（Cox-2）等促炎因子的表达，显著提高肠道中叉头框蛋白P3（FOXP3）、IL-10、转化生长因子（TGF）-1β等抗炎因子水平[7]。此外，锌通过直接或间接相互作用的方式调控炎症信号通路。锌可以直接抑制核转录因子（NF-κB）炎症信号通路的激活，减少IL-6和TNF-α等促炎因子的产生[20]，如：L-肌肽锌可抑制体外巨噬细胞中NF-κB的过度表达；锌可间接作用于锌指蛋白A20从而抑制NF-κB信号通路及信号转导和转录激活因子3（signaltransducerandactivatorof

transcription3，STAT3）信号通路，但目前尚未有明确研究表明锌可直接影响STAT3炎症通路。Nod样受体蛋白3的激活可促进半胱天冬蛋白酶-1的活化，诱导IL-1β和IL-18的分泌，引发炎症反应，而补锌能直接下调2，4，6-三硝基苯磺酸诱导的UC小鼠模型中Nod样受体热蛋白结构域相关蛋白3信号通路相关基因的mRNA和蛋白表达，有效减轻小鼠的炎症程度[21]。补锌能激活DSS诱导的结肠炎小鼠中核因子E2相关因子2信号转导，增加抗氧化酶NQO-1的表达，起到减轻炎症损伤以及中和细胞或组织的活性氧（ROS）的作用，进而减轻肠道炎症反应[22]。补锌还能激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路来增强细胞的分化和人结直肠腺癌细胞（Caco-2）中紧密连接蛋白ZO-1的表达[23]，从而修复缺锌导致的细胞间紧密连接的破坏。2.4锌通过抗氧化作用减轻IBD肠道炎症反应在IBD中，肠道炎症反应往往伴随着过量ROS的产生，这些活性物质能够损伤蛋白质、脂质和DNA，造成肠道炎症及黏膜损伤。补锌可抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPH）的活性，减少超氧化物的产生，从而减轻氧化应激[7]。同时，锌是超氧化物歧化酶（SOD）的辅助因子，可以将超氧自由基转化为过氧化氢（H2O2）和分子氧（O2），补锌有助于减少ROS的生成，减轻氧化应激反应[24]。研究发现，锌离子和单宁酸配位的纳米颗粒可有效清除ROS，增强细胞生存及抗炎能力，促进黏膜修复和调节肠道屏障功能[25]。结肠炎小鼠接受芦丁锌颗粒后可显著改善肠黏膜通透性，降低IL-6、IL-1β和TNF-α等促炎因子水平，增强SOD活性，提高谷胱甘肽水平，减少ROS的产生，进而缓解肠道炎症，减轻对结肠造成的形态学损伤[26]。在IBD发病过程中，ROS和丙二醛水平显著升高，而作为内源性抗氧化剂的谷胱甘肽水平显著降低，补锌能够提高谷胱甘肽的水平，对于维持细胞的抗氧化平衡至关重要[24]。3锌与IBD发病、临床特征及预后相关性3.1IBD患儿锌缺乏现状IBD患儿中普遍存在锌缺乏的情况。一项同时涵盖成人和儿童的meta分析表明[6]，1677例CD患者的缺锌率为54%，806例UC患者的缺锌率为41%，IBD患者平均缺锌率为50%，女性CD患者似乎更容易发生锌缺乏。CD患者总体缺锌率高于UC，这与疾病累及部位有关[6]，UC患者病变主要发生于结肠，不累及小肠，而CD患者常有小肠及上消化道累及。儿童IBD患者锌缺乏的比例更高，可能因为儿童处于生长发育阶段，对锌的需求高于成人，外加疾病导致锌流失，因此儿童IBD患者的锌缺乏率高于成人患者。在一项对<17岁IBD患儿缺锌患病率的回顾性研究中发现，CD和UC患儿缺锌的比例分别为60.2%和51.7%[27]。而在极早发型IBD患儿中，几乎都存在营养素缺乏（如铁、钙、锌、镁和维生素D），其中有30%的患儿缺锌[28]。然而，也有研究发现儿童与成人IBD患者缺锌率相差无几，甚至IBD患儿锌缺乏比例较低；对359例中位年龄为14.1岁的IBD患儿在确诊时测其血锌水平发现，CD和UC患儿锌缺乏的患病率分别为53%和32%[29]。IBD患者锌缺乏与摄入不足、吸收障碍和排泄增加有关，严重缺锌常见于接受造瘘术、存在瘘管或者剧烈腹泻的IBD患者，已有研究建议将锌列为IBD患者需要监测的微量元素之一[30-31]。3.2锌与IBD发病风险相关性锌与IBD发病风险的相关研究较少。一项对成人IBD患者的大样本、前瞻性研究结果表明，较高的锌摄入量与CD发病风险呈负相关，与UC发病风险无显著关联，补锌可降低CD发病风险[32]。基于7项观察性研究（同时涵盖成人和儿童的1197例UC患者）的meta分析结果显示，锌的摄入量与UC的发病风险没有显著关联[33]。然而，上述研究也存在一定缺陷，比如：存在样本偏倚，儿童样本量不足可能影响结论对儿童的适用性，研究间具有异质性，未进行血锌浓度检测等。因此，饮食锌摄入与IBD发病风险之间的关系仍不明确，特别在儿童IBD患者中。3.3锌缺乏与IBD患者临床特征及预后的关系越来越多的研究致力于锌缺乏与IBD患者临床表现、并发症及预后关系的探索。一项研究对数百例IBD成人患者随访2~4年发现，缺锌患者发生住院、手术和疾病相关并发症（营养不良、贫血、出血、瘘管形成）的风险更高[34]；对接受生物制剂治疗的成人患者进行12个月的随访发现，血清锌水平降低的CD患者可能更需要手术或激素治疗[30]。在儿童中，针对锌缺乏与IBD临床特征及预后关联的研究较少。日本一项对<17岁216例IBD患儿的回顾性对照研究发现，在CD患儿中，总蛋白水平越高，则血锌水平越高，而使用免疫抑制剂的患儿血锌水平较低；可能因为锌和血清蛋白（如白蛋白、转铁蛋白）结合进而在体内储存，而免疫抑制剂常用于中重度患者，疾病活动度越高导致锌吸收减少或消耗增加，同时，药物本身可能会影响锌代谢或肠道吸收功能，上述因素均会影响患儿血锌水平；而在UC患儿中，并未发现与血锌浓度相关的影响因素[27]。在平均年龄为11岁的41例初诊为IBD患儿的研究中显示，锌缺乏的CD患儿更易出现营养不良、生长发育迟缓和青春期发育延迟，同时，锌与铁的缺乏呈同步趋势（r=0.67），锌缺乏可通过影响铁吸收加剧缺铁性贫血[35]。虽然上述研究间观察指标不一致及部分研究样本量少，但仍可以看出，合并锌缺乏的儿童IBD患者，尤其是CD患者，发生营养不良等并发症的风险更高。4IBD患者的补锌治疗补锌治疗可对IBD患者产生多方面的积极影响，尤其是对CD患者。合并缺锌的成人CD患者补锌治疗4周后疾病活动指数（CDAI）从171.5降至129，给药20周后CDAI由177降至148，而UC患者补锌治疗后未观察到上述变化[36]。Kazuya等[37]对20例轻度活动期的成人UC患者进行24周的研究发现，和饮食无限制的轻度活动期患者相比，给予适当含量的含锌、含n-3脂肪酸的食物和营养指导可降低患者的疾病活动度、UC内镜严重程度及改善组织病理学评分。对处于临床缓解期且近期有复发的UC患者增加锌的摄入可有效预防亚临床结肠炎症的发生，可显著增加有抗炎作用菌群的丰度以及尿液中卡尼汀（具有抗氧化和抗炎作用的代谢物）的水平[38]。综上，补锌治疗可以在一定程度上改善成人患者炎症反应，有助于疾病缓解。关于成人IBD患者补锌剂量的推荐，各研究结论并不一致。有研究建议应密切监测并定期补充，推荐男性每天补充11mg、女性每天补充8mg元素锌[39]。对缓解期CD患者的补锌剂量，各研究间差异较大，有研究推荐110mg/d持续8周；也有研究推荐补充较低剂量，如40mg/d持续10天[39]。具体剂量选择可能受到锌缺乏程度、个体差异、患者对锌的耐受程度等因素的影响。然而，目前尚缺乏补锌对儿童IBD患者疗效评估的相关临床研究，但参考其他有腹泻等症状的消化道疾病发现，补锌可将儿童急性腹