益生菌在新生儿高胆红素血症治疗中的研究进展总结2026

益生菌在新生儿高胆红素血症治疗中的研究进展总结2026新生儿高胆红素血症是新生儿住院的首要病因，虽然绝大多数预后良好，但仍有部分患儿可因大量未结合胆红素（unconjugatedbilirubin，UCB）通过血脑屏障引起胆红素脑病［1］。除光疗外，传统观点认为益生菌，如双歧杆菌可以协助消退高胆红素血症［2］，但这与母乳喂养儿肠道中含有更多的双歧杆菌，却较配方奶喂养儿更易发生高胆红素血症相矛盾。近年来随着高通量测序技术的发展，研究发现高胆红素血症患儿肠道微生物群与健康儿存在差异，且肠道微生物群的演替在时间上与高胆红素血症的发展呈现协同性［3］，提示肠道微生物群可能参与高胆红素血症发病。目前虽有很多研究证实益生菌对降低血清胆红素有效［4］，但这些结果多建立在联合光疗的基础上，单独应用益生菌的疗效有限。肠道微生物群与高胆红素血症的关系尚不十分明确，故本文围绕肠道微生物群及其代谢物变化与高胆红素血症的关联，对常用益生菌的作用机制进行梳理，旨在为益生菌的使用提供参考。1

肠道微生物群及其代谢物变化与高胆红素血症的关系1.1

新生儿肠道微生态特点微生物分类按相似性由低到高层级依次为：域、界、门、纲、目、科、属、种、株。目前人体内分离出的微生物93.5%属于厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门和变形菌门［5］。新生儿肠道微生物群多样性较低，早期以变形菌门和厚壁菌门为主，变形菌门中的大肠杆菌是新生儿肠道中最常见的菌种，其含量在生后三个月内相对稳定，该菌可产生β-葡萄糖醛酸酐酶（β-glucuronidase，β-GD）促进肠肝循环［5］，而血清胆红素水平也在生后3～5d逐渐升高。随着肠腔内氧气的逐渐消耗，厌氧菌从第3～7天开始在新生儿肠道中定植，双歧杆菌属、拟杆菌属和梭菌属是这一时期的主要厌氧菌。具有胆红素转化能力的细菌，如脆弱拟杆菌、产气荚膜梭菌和艰难梭菌，存在于日龄一周左右的新生儿肠道中，抑制胆红素的肠肝循环并促进其排泄，这可能是生理性黄疸从出生后一周开始消退的原因之一。1.2

肠道微生物群变化新生儿期是肠道微生物群定植和演替的关键阶段，此期微生物群的组成和功能易受到多种因素影响。研究表明，肠道微生物群的失衡，如厚壁菌门、变形菌门等是高胆红素血症的致病因素之一［6］。一项前瞻性队列研究通过追踪20例新生儿出生28d内的粪便微生物群变化，发现高胆红素血症组患儿与无高胆红素血症组比较，在门水平上，变形菌门丰度升高，而厚壁菌门丰度降低；在属水平上，埃希菌属、摩根菌属和罗氏菌属丰度较高，其中埃希菌属含量在高胆红素血症患儿中最丰富［7］。变形菌门如大肠杆菌的过度增殖会引起肠黏膜屏障的破坏，增加肠道通透性，从而引起慢性肠道炎症和肝功能损害［8］，这提示埃希菌属的存在可能是高胆红素血症的潜在生物标志物。Thongaram等［9］指出，双歧杆菌属成员丰度的下降与血清胆红素水平的升高存在关联，如青少年双歧杆菌、两歧双歧杆菌和长双歧杆菌。Zhou等［10］研究也证实高胆红素血症患儿肠道微生物群中变形菌门增加、厚壁菌门减少、双歧杆菌属显著降低，且双歧杆菌属丰度与胆红素水平呈负相关。随着多组学技术的发展，高胆红素血症患儿肠道中的差异菌群会变得越来越清晰，也为如何选择合适的益生菌提供理论依据［11］。1.3

代谢组学变化肠道微生物变化和宿主代谢物变化之间具有相关性。短链脂肪酸（short-chainfattyacids，SCFAs）作为一种常见的肠道微生物代谢产物，可增加细胞膜上G蛋白耦联受体41和43的表达来促进免疫细胞产生抗炎因子，从而缓解肠道炎症、保护肠道屏障完整性［12］。丁酸是SCFAs的一种，其通过抑制组蛋白去乙酰化酶，使细胞核转录因子的激活受到影响，进而抑制IL-1β诱导的Nos2、Cxcl1和Ptgs2等炎症基因的表达，减轻宿主炎症反应［13-14］。肠道微生物群失调时，分泌的SCFAs减少，导致对肠道炎症的抑制减弱、黏膜屏障破坏加重，使更多胆红素进入肠肝循环引起高胆红素血症［12］。如前文所述，高胆红素血症患儿较无高胆红素血症患儿厚壁菌门丰度减少，而常见的可产生SCFAs的肠道微生物群以厚壁菌门为主，如乳酸杆菌和普拉梭菌等可通过分泌SCFAs发挥保护效应［12-15］。有研究分析了粪便代谢物与菌群在属、种水平的相关性，结果显示，埃希菌属或大肠杆菌的数量与琥珀酸呈正相关［7］。琥珀酸主要参与柠檬酸盐循环［16］，柠檬酸盐循环是提供三磷酸腺苷最有效的途径，三磷酸腺苷对于尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UDP-glucuronosyltransferase，UGT）的酶促反应至关重要，而UGT是肝脏胆红素代谢的限速酶［17］，因此提出假设，大肠杆菌可能通过柠檬酸盐循环这一途径影响UGT的活性，进而干扰了胆红素代谢过程，未来仍然需要大量研究深入揭示其中复杂的生物学机制。2

肠道微生物在胆红素代谢中的双重作用胆红素的代谢涉及生成、转运、肝脏结合及肠道排泄等多个环节。肠道作为胆红素代谢的终末器官和胆红素排泄的部位，其微生物群在胆红素排泄过程中至少发挥两种作用。2.1

菌源性β-GD与肠肝循环肠道微生物分泌的β-GD可将结合胆红素（conjugatedbilirubin，CB）水解为UCB，经肠黏膜重吸收入血使血清胆红素增加。大肠杆菌、梭状芽孢杆菌、鼠李糖乳杆菌、葡萄球菌、肠球菌等均具有β-GD活性，其中大肠杆菌是最确定的能够水解CB的菌种，属于该物种的许多菌株也已被证实具有β-GD基因和活性［18］。在细菌中，β-GD主要由GusB或uidA基因编码，根据细菌环结构的完整性，肠道微生物群来源的β-GD被分为两种亚型：有完整细菌环的L-β-GD和无完整细菌环的NL-β-GD［19］。大肠杆菌产生的是具有完整细菌环的L-β-GD，能够分解连接胆红素葡萄糖醛酸酯之间的酯链，使肠道内的CB水解为UCB，促进肠肝循环。另外，值得注意的是，肠道各种β-GD来源中，菌源性β-GD对胆红素的肠肝循环最重要。2.2

胆红素还原代谢通路特定肠道微生物群可将UCB还原为极性增加的尿胆素原，更容易被排泄。美国国立卫生研究院通过功能宏基因组学筛选发现，编码胆红素还原酶的基因BilR来源于肠道微生物群［20］，主要由厚壁菌门物种编码。全基因组关联研究发现BilR基因在健康成年人中几乎普遍存在，但在新生儿和炎症性肠病患者中显著降低。这一发现揭示了肠道微生物群在胆红素代谢中的作用和胆红素稳态维持中的重要性。3

益生菌作用机制与临床效果3.1

常用益生菌种类益生菌作为活的微生物有助于改善肠道微生物群的构成和数量，能迅速增加肠道厌氧类菌群的数量，促进肠道微生态平衡的恢复，同时起到一定的抗感染作用［21］。益生菌在儿科疾病防治中的应用已十分广泛，且现有益生菌产品种类繁多，国内外常用菌株亦有差异，正确选择合适的益生菌菌株及剂量至关重要。针对新生儿高胆红素血症的治疗，《益生菌儿科临床应用循证指南（2023）》［22］推荐以下几种益生菌：枯草杆菌二联活菌颗粒、双歧杆菌三联活菌散/胶囊、双歧杆菌乳杆菌三联活菌片、布拉酵母菌散、酪酸梭菌二联活菌散、酪酸梭菌活菌散、双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊、地衣芽孢杆菌活菌胶囊、凝结芽孢杆菌活菌片、蜡样芽孢杆菌活菌胶囊。许多研究提示益生菌的作用机制包括肠道微生物群重构、免疫调节、抑制炎症、增强屏障功能、降低肠道pH值、抑制β-GD、刺激肠道蠕动、促进胆红素排泄等［23］。3.2

胆红素肠肝循环的双路径调控3.2.1

抑制β-GD活性虽然目前没有证据表明双歧杆菌可以直接代谢胆红素，但双歧杆菌可以通过分泌酸性代谢产物降低肠道pH值，使β-GD活性受到抑制，从而在一定程度上抑制胆红素肠肝循环［24-25］。Tsai等［26］揭示了动物双歧杆菌乳亚种CP-9的治疗潜力，先通过体外共培养筛选试验证实该菌株能有效抑制大肠杆菌增殖，使大肠杆菌的β-GD活性受到抑制，而后在此基础上开展随机双盲临床试验，干预组除光疗外每日口服2次CP-9，剂量为5×109

CFU/次，对照组仅给予光疗，结果显示干预组在初始24h内血清胆红素清除速率显著提高，且光疗总时长缩短13h。3.2.2

双歧杆菌通过半乳糖代谢影响胆红素转化双歧杆菌直接利用低聚半乳糖［9］，并通过半乳糖代谢途径将低聚半乳糖转化为半乳糖和UDP-葡萄糖。UDP-葡萄糖作为UDP-葡萄糖醛酸的直接前体，进一步通过葡糖醛酸途径促进CB形成。Zhou等［10］报道高胆红素血症患儿肠道中双歧杆菌属丰度的降低，与半乳糖代谢途径中相关基因表达的下调呈正相关，如UDP-葡萄糖-4-差向异构酶基因、UDP-半乳糖吡喃糖基转位酶基因。这一结果证明双歧杆菌虽然对胆红素排泄没有直接影响，但却可能通过半乳糖代谢途径间接影响胆红素的转化。3.2.3

免疫调节功能光疗虽作为高胆红素血症最有效的治疗手段，但可能会抑制患儿的免疫功能，已有研究证实它可能会影响淋巴细胞亚群和降低免疫球蛋白水平［27-28］。有研究报道，在光疗的同时联合口服益生菌，如双歧杆菌三联活菌胶囊、枯草杆菌二联活菌颗粒和酪酸梭菌双歧杆菌二联活菌等，能刺激机体的免疫功能。张亚维等［29］一项前瞻性随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）显示，高胆红素血症患儿在光疗基础上联合口服酪酸梭菌双歧杆菌二联活菌制剂（420mg/次，3次/d，疗程14d）治疗后，观察组CD4为（50.47±8.23）%、CD4/CD8为（1.95±0.86）%、免疫球蛋白M水平为（0.58±0.14）g/L，均明显高于光疗组的（25.18±11.15）%、（0.97±0.32）%、（0.30±0.15）g/L，均P<0.05。此外，观察组胃肠道不良反应发生率仅为光疗组的一半。综上所述，益生菌在安全有效的同时，还能与光疗发挥协同作用。3.2.4

调节肠道微生物群与改善肠道屏障功能布拉氏酵母菌已被证明通过多种途径协同调控宿主微生物群和肠道功能，包括改善肠道屏障功能、与病原体竞争排斥、产生抗菌肽、调节免疫功能以及提供营养支持等［30］。双歧杆菌属有助于稳定肠黏膜正常功能，加强肠黏膜对侵害因素的抵抗［24］。唐炜等［19］报道光疗联合布拉氏酵母菌不仅可有效降低胆红素水平，预防高胆红素血症复发，降低需要再次光疗的新生儿比例（20%比75%），而且，布拉氏酵母菌还可以通过调节新生儿的肠道微生物群来促进治疗结果，在光疗联合布拉酵母菌治疗72h后肠道拟杆菌丰度显著升高，大肠埃希菌和葡萄球菌丰度显著降低。拟杆菌不仅能在肠道中发酵碳水化合物，产生为宿主提供能量来源的脂肪酸，也在维持肠黏膜屏障的结构和功能方面起着重要作用［31］。总之，益生菌可以通过调节肠道微生物群结构、抑制潜在致病菌的增殖，并促进有益菌的定植与功能发挥，从而改善新生儿高胆红素血症的临床转归。4

益生菌疗效与局限性益生菌虽可通过调节肠道微生物群结构、抑制β-GD活性、降低肠道pH值等途径促进胆红素排泄［32］，但其作用机制主要集中于促进已生成胆红素的清除，目前尚缺乏其直接调控胆红素代谢关键酶的证据。在胆红素尚未大量产生的预防性应用的情况下，益生菌的促排出优势无法发挥。Deshmukh等［4］对9项RCT进行系统综述，其中3项为干预性研究，结果显示：治疗性使用益生菌可缩短光疗时间、降低第4天和第7天的胆红素水平，而预防性使用并不能降低高胆红素血症发生率。尽管预防作用有限，但益生菌辅助治疗高胆红素血症的效果已得到多项研究支持。一项纳入20项RCT（n=1054）的Meta分析表明，在光疗基础上联合酪酸梭菌治疗，可显著降低总胆红素、UCB和黄疸消退时间，并减少发热、皮疹、腹泻和脱水等不良反应，均P<0.05［33］。另一项纳入13项RCT（n=1067）的Meta分析评估了多种常用益生菌的临床效果，指出联合不同益生菌/元，如双歧杆菌、布拉酵母菌、丁酸梭菌、枯草芽孢杆菌及低聚半乳糖等均可提高治疗效果，表现为治疗3d后的血清总胆红素下降速度加快、光疗持续时间和住院时间缩短［23］。此外，一项针对早产儿的RCT研究也证实，联合布拉酵母菌可将住院时间缩短14h，降低了院内感染的风险［34］。值得注意的是，光疗本身可能对肠道微生态造成干扰，有研究发现经过24h和48h的光疗，新生儿肠道中双歧杆菌、乳酸杆菌及相关代谢物如乙酸、丁酸、丙酸等SCFAs均显著减少［35］，而在一项针对300例高胆红素血症足月儿的研究中，辅助补充唾液乳酸杆菌AP-32或动物双歧杆菌CP-9可有效对抗这一微生态失衡，提升菌群多样性及目标益生菌的定植丰度［36］。大多数传统益生菌菌株本身既不具备β-GD活性，也无法直接参与胆红素的转化代谢，而目前已知的具有胆红素转换能力的菌株，如脆弱拟杆菌、产气荚膜梭菌、梭菌和艰难梭菌等，多属机会致病菌，存