中国自身免疫性脑炎诊治专家共识

中国自身免疫性脑炎诊治专家共识一、引言自身免疫性脑炎（AutoimmuneEncephalitis,AE）是一组由机体对中枢神经系统抗原产生免疫应答所导致的炎症性疾病。近年来，随着神经免疫学领域的快速发展及检测技术的不断进步，AE的检出率显著提高，已成为神经系统疾病领域关注的热点。AE临床表现复杂多样，早期诊断和及时治疗对改善患者预后至关重要。然而，由于其临床表型与其他类型脑炎或精神疾病存在一定重叠，且不同类型AE的治疗策略和预后存在差异，临床实践中仍面临诸多挑战。为进一步规范我国AE的诊断与治疗，提高临床医师对该病的认识和诊疗水平，由国内相关领域专家共同讨论，参考国内外最新研究进展，并结合我国实际情况，制定本专家共识，旨在为临床实践提供指导性意见。二、定义与分类（一）定义AE是指由自身抗体介导或细胞免疫介导的中枢神经系统自身免疫性炎症，主要累及大脑皮层、海马、边缘系统、脑干或小脑等结构，导致神经功能障碍。（二）分类目前，AE主要根据靶向抗原的细胞定位进行分类：1.抗神经元细胞表面或突触蛋白抗体相关AE：如抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎、抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（LGI1）抗体脑炎、抗接触蛋白相关蛋白2（Caspr2）抗体脑炎、抗γ-氨基丁酸B型受体（GABABR）抗体脑炎、抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPAR）抗体脑炎等。此类AE临床相对常见，免疫治疗反应较好。2.抗神经元细胞内抗原抗体相关AE：又称为副肿瘤性脑炎（ParaneoplasticEncephalitis,PLE），如抗Hu、Yo、Ri、Ma2、CV2/CRMP5等抗体相关脑炎。此类AE常与恶性肿瘤相关，免疫治疗反应相对较差。本共识主要聚焦于前者，即抗神经元细胞表面或突触蛋白抗体相关AE。三、病因与发病机制AE的病因及确切发病机制尚未完全阐明。目前认为，机体在某些诱因（如感染、肿瘤、妊娠等）作用下，打破了中枢神经系统的免疫耐受，产生了针对神经元表面或突触蛋白的自身抗体。这些自身抗体通过多种机制导致神经功能损害：1.直接阻断受体功能：抗体与神经递质受体结合后，可直接干扰受体与配体的结合或受体的离子通道功能。2.受体内化与降解：抗体与受体结合后，可通过内吞作用导致受体内化和降解，减少细胞膜表面受体数量。3.激活补体系统：部分抗体可激活补体系统，形成膜攻击复合物，直接损伤神经元或突触结构。4.募集免疫细胞：抗体可通过Fc段募集巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞，介导炎症反应和组织损伤。部分AE与潜在肿瘤密切相关，肿瘤细胞可表达与神经元抗原类似的蛋白，诱导机体产生交叉免疫反应，即“分子模拟”机制，此类AE称为副肿瘤性自身免疫性脑炎。四、临床表现AE的临床表现复杂多样，与受累脑区及抗体类型密切相关，常见症状包括：（一）精神行为异常常为首发或突出表现，包括焦虑、抑郁、失眠、幻觉、妄想、行为紊乱、人格改变等，易被误诊为精神疾病。（二）认知功能障碍表现为记忆力减退、注意力不集中、定向力障碍、执行功能下降，严重者可出现意识模糊或昏迷。（三）癫痫发作可为部分性发作或全面性发作，部分患者表现为癫痫持续状态。（四）运动障碍与不自主运动如肢体震颤、舞蹈样动作、手足徐动、肌阵挛、共济失调等。抗NMDAR脑炎患者尤为常见。（五）言语障碍可表现为缄默、言语减少、构音障碍或失语。（六）自主神经功能障碍如心律失常、血压波动、体温异常、唾液分泌过多、尿便障碍等。（七）其他部分患者可出现头痛、恶心、呕吐等颅内压增高表现。不同抗体亚型的AE具有一定特征性表现：*抗NMDAR脑炎：多见于年轻女性，常合并卵巢畸胎瘤。典型病程可分为前驱期（发热、头痛等类流感症状）、精神症状期、无反应期（意识障碍、低通气）和恢复期。不自主运动、中枢性低通气是其重要特征。*抗LGI1抗体脑炎：多见于中老年男性，常表现为边缘叶脑炎（急性或亚急性起病的记忆障碍、癫痫发作、精神行为异常），可伴有特征性的面-臂肌张力障碍发作（FBDS）和顽固性低钠血症。*抗Caspr2抗体脑炎：可表现为神经性肌强直（Isaacs综合征）、Morvan综合征（神经性肌强直、自主神经功能障碍、睡眠障碍及精神行为异常），或类似边缘叶脑炎的表现。*抗GABABR抗体脑炎：以难治性癫痫发作和快速进展的认知功能障碍为突出表现，预后相对较差。五、辅助检查（一）脑脊液检查1.常规生化：多数患者脑脊液压力正常或轻度升高，白细胞数轻至中度升高，以淋巴细胞为主，蛋白含量可轻度升高，糖和氯化物一般正常。少数患者脑脊液可完全正常。2.自身抗体检测：脑脊液中检测到特异性神经元表面或突触蛋白抗体是诊断AE的关键依据。（二）脑电图（EEG）早期可表现为非特异性弥漫性慢波，随着病情进展可出现局灶性或广泛性癫痫样放电。抗NMDAR脑炎患者脑电图可出现特征性的δ刷（deltabrush）波形，但并非所有患者均出现。（三）神经影像学检查1.头颅CT：敏感性较低，急性期可无明显异常，或仅显示轻度脑沟变浅等非特异性改变。2.头颅MRI：常规MRI平扫加增强是重要的影像学检查。*部分患者MRI可无明显异常信号。（四）自身抗体检测1.检测标本：包括脑脊液和血清。脑脊液抗体检测的敏感性和特异性通常高于血清。建议同时送检脑脊液和血清以提高检出率。2.检测方法：常用方法包括间接免疫荧光法（IIFA，基于大鼠脑切片或转染细胞）、酶联免疫吸附试验（ELISA）、免疫印迹法等。IIFA是目前临床最常用的筛查和确证方法之一。3.检测抗体谱：根据患者临床表现，针对性选择检测常见的神经元表面或突触蛋白抗体，如NMDAR、LGI1、Caspr2、GABABR、AMPAR等。（五）肿瘤筛查对所有确诊AE的患者，均应进行肿瘤筛查，尤其是抗NMDAR脑炎（重点筛查卵巢畸胎瘤，年轻女性）、抗LGI1/Caspr2抗体脑炎（重点筛查胸腺瘤）及抗Hu、Yo等副肿瘤抗体阳性患者。筛查手段包括妇科超声、胸腹部CT、PET-CT等。六、诊断标准与鉴别诊断（一）诊断标准目前国际上尚无统一的AE诊断标准，结合临床实践，AE的诊断主要依据以下几点：1.急性或亚急性起病（病程通常在数周内）的神经精神症状，如精神行为异常、认知功能障碍、癫痫发作、运动障碍、言语障碍、意识障碍等。2.脑脊液检查提示炎性改变（白细胞数增多或蛋白轻度升高），或脑脊液/血清中检测到特异性神经元表面或突触蛋白自身抗体。4.排除其他病因（如感染性脑炎、代谢性脑病、遗传性脑病、中毒性脑病、脑血管病、颅内肿瘤等）。5.对免疫治疗有一定反应支持诊断，但不作为必备条件。其中，脑脊液和/或血清中检测到特异性自身抗体是诊断的重要依据，具有确诊意义。对于抗体阴性但高度怀疑AE的患者，需结合临床、影像、脑电图及对免疫治疗的反应综合判断，并注意排除其他疾病。（二）鉴别诊断AE需与以下疾病进行鉴别：1.感染性脑炎：如病毒性脑炎（单纯疱疹病毒性脑炎最常见）、细菌性脑炎、真菌性脑炎、结核性脑炎等。此类疾病常有明确的感染证据（如病毒核酸检测阳性、细菌培养阳性、结核菌素试验阳性等），脑脊液特点及影像学表现也各有不同。2.精神疾病：AE早期以精神症状为主要表现时，易误诊为精神分裂症、双相情感障碍等。若患者出现认知功能快速下降、癫痫发作、意识障碍或神经系统定位体征，应警惕AE可能，及时进行脑脊液、脑电图及影像学检查。3.代谢性与中毒性脑病：如肝性脑病、肾性脑病、肺性脑病、低血糖脑病、电解质紊乱、药物中毒等。此类疾病多有明确的原发基础疾病或中毒史，实验室检查可发现相应异常。4.遗传性与变性病：如阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、克雅病（CJD）等。此类疾病多为慢性或亚急性起病，进展相对缓慢，影像学和实验室检查有助于鉴别。5.其他免疫介导的神经系统疾病：如多发性硬化、视神经脊髓炎谱系疾病、急性播散性脑脊髓炎等，其临床表现和影像学特点各有侧重，自身抗体谱不同。6.颅内肿瘤：某些颅内肿瘤（如胶质瘤、淋巴瘤）也可表现为亚急性起病的神经功能缺损和颅内压增高症状，MRI增强扫描及病理检查可资鉴别。七、治疗AE的治疗原则是早期诊断、早期免疫治疗，积极处理并发症，并筛查和处理潜在肿瘤。（一）免疫治疗是AE的核心治疗方法。1.一线免疫治疗*糖皮质激素：常用甲泼尼龙冲击治疗，随后逐渐减量并改为口服维持。具体剂量和疗程需根据患者病情严重程度及对治疗的反应调整。应注意防治激素相关副作用。*静脉注射免疫球蛋白（IVIG）：对于病情较重或对激素治疗反应不佳的患者，可联合或单独使用IVIG。*血浆置换（PE）或免疫吸附：适用于病情严重、对激素和IVIG治疗反应不佳或存在激素使用禁忌证的患者。一线治疗可选择上述单药或联合治疗（如激素联合IVIG），对于重症患者，推荐早期联合治疗。2.二线免疫治疗若一线免疫治疗效果不佳（通常观察2-4周）或病情反复，可考虑二线免疫治疗药物，如利妥昔单抗、环磷酰胺、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤等。利妥昔单抗因其靶向性和相对较好的耐受性，在临床上应用日益广泛。3.长期免疫维持治疗对于重症、复发或存在高复发风险的患者，在急性期治疗后，可考虑使用口服免疫抑制剂（如吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、环孢素A等）进行长期维持治疗，以预防复发。维持治疗的疗程目前尚无定论，一般建议至少6-12个月，需根据患者具体情况个体化决定。（二）肿瘤切除对于合并肿瘤的AE患者，尽早筛查并切除肿瘤是改善预后的关键措施，肿瘤切除常可使神经系统症状得到缓解或改善。（三）对症支持治疗1.癫痫发作的控制：根据癫痫发作类型选择合适的抗癫痫药物，如丙戊酸钠、左乙拉西坦、奥卡西平等。部分患者癫痫难以控制，需联合用药。2.精神症状的管理：可短期使用小剂量抗精神病药物（如奥氮平、喹硫平）或苯二氮䓬类药物控制兴奋、躁动、幻觉、妄想等症状，用药期间需密切监测副作用。3.颅内压增高的处理：对于存在明显颅内压增高的患者，可给予甘露醇、甘油果糖等脱水降颅压治疗。4.呼吸支持：对于合并中枢性低通气或意识障碍的患者，应及时行气管插管和机械通气，维持呼吸功能。5.感染预防：长期卧床、使用激素和免疫抑制剂的患者易发生感染，应注意预防肺部感染、尿路感染等。6.营养支持与并发症防治：保证患者营养供给，加强护理，预防压疮、深静脉血栓形成等并发症。八、疗效评估与随访（一）疗效评估AE患者的疗效评估应包括神经功能缺损症状的改善、认知功能的恢复、癫痫发作的控制情况以及生活质量的提高。可采用一些量表进行客观评估，如改良Rankin量表（mRS）、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）、简易精神状态检查量表（MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）等。抗体滴度的动态变化也可作为疗效评估的参考指标之一。（二）随访AE患者治疗后需长期随访，目的是监测病情变化、评估治疗效果、及时发现复发迹象及处理长期并发症。随访内容包括临床症状、神经系统体征、认知功能、脑电图、头颅MRI及相关抗体滴度等。随访频率建议在治疗初期每月一次，病情稳定后可逐渐延长至每3-6个月一次，具体根据患者情况而定。（三）预后与复发AE的预后与抗体类型、治疗是否及时规范、是否合并肿瘤等因素相关。总体而言，抗NMDAR脑炎、抗LGI1抗体脑炎等对免疫治疗反应较好，多数患者可获得较好的预后，但部分患者可能遗留认知功能障碍、癫痫、精神症状等后遗症。抗GABABR抗体脑炎预后相对较差。AE存在一定的复发风险，尤