26年iRECIST假性进展鉴别要点

26年iRECIST假性进展鉴别要点演讲人核心概念与鉴别临床意义01不同临床场景下的鉴别要点调整02基于iRECIST的假性进展鉴别标准化临床流程03目录我作为从事肿瘤免疫治疗影像评估十余年的临床医师，亲眼见证了免疫治疗从小众探索走向肿瘤一线标准治疗的全过程，也亲历了无数次因为误判假性进展导致的诊疗遗憾——早年间我们沿用传统RECIST标准评估，大概有超过10%接受免疫治疗的患者被误判为疾病进展，过早停用了有效的治疗。至今我还记得十多年前第一例接受免疫治疗的晚期黑色素瘤患者，治疗两个月后病灶增大我们判定进展停药，三个月后病灶自发缩小，患者追着我们问为什么停了有效药，那种无力感我到现在都记得。2016年iRECIST标准推出，第一次从评估框架上给假性进展的识别留出了空间，走到2026年，十年间我们积累了大量循证医学证据，也整合了多模态影像、液体活检等新技术，今天我就结合我们中心的临床实践经验，梳理iRECIST框架下假性进展的系统鉴别要点。01核心概念与鉴别临床意义核心概念与鉴别临床意义要准确掌握假性进展的鉴别要点，首先要理清基础概念框架，明确鉴别的核心价值。1iRECIST标准的核心修订逻辑传统RECIST1.1标准以肿瘤最大径的动态变化作为评估核心，只要靶病灶增大超过基线20%或者出现新病灶，即可判定为疾病进展，这套评估逻辑针对化疗的细胞毒性作用设计，适配度较高。但免疫治疗通过激活人体自身免疫系统杀伤肿瘤，存在特殊的应答模式：部分病例会出现肿瘤体积先增大、后缩小的特殊过程，还有部分病例是因为免疫细胞浸润导致肿瘤体积增大，而非肿瘤细胞增殖，传统RECIST无法适配这种特殊情况，误诊率极高。iRECIST针对这一缺陷做了两个核心修订：第一，将进展分为未确认的疾病进展（uPD）和确认的疾病进展（iPD），首次发现进展征象后需要4-8周复查确认，才能最终判定进展；第二，新病灶不直接判定进展，首次发现的新病灶同样需要后续复查确认，这套框架从底层逻辑上给假性进展的鉴别留出了空间，也是我们今天讨论的基础。2假性进展的定义、机制与流行病学iRECIST框架下的假性进展，定义为免疫治疗后出现肿瘤体积一过性增大，或新发影像学异常，后续未更换抗肿瘤治疗的情况下，病灶自发缩小或消退的特殊应答模式。目前公认的发生机制是：免疫治疗激活机体效应T细胞后，大量CD8+效应T细胞、炎性细胞浸润到肿瘤组织内部，导致肿瘤整体体积增大，并非肿瘤细胞克隆性增殖导致的真性进展。从流行病学来看，假性进展的整体发生率在3%-12%之间，不同瘤种、不同治疗方案差异较大：黑色素瘤、尿路上皮癌、中枢神经系统肿瘤发生率偏高，一线免疫联合治疗发生率高于免疫单药，新辅助免疫治疗发生率高于晚期姑息治疗。我们中心牵头的iRECIST评估登记库，近三年纳入的1200多例接受免疫治疗的患者中，假性进展整体发生率为7.2%，和国内外大宗循证数据一致，其中四分之一的未确认进展最终证实为假性进展，这个比例远高于我们最初的预估，也更说明系统鉴别必要性。3假性进展误判的临床危害准确鉴别假性进展的核心意义，在于避免两类误判带来的不良预后：第一，将假性进展误判为真性进展，会导致过早停用有效的免疫治疗，我们登记库的数据显示，早年被误判的假性进展患者，中位生存期比继续接受免疫治疗的患者缩短超过18个月，这个差距是触目惊心的；第二，将真性进展误判为假性进展，会耽误宝贵的治疗窗口，导致肿瘤进展失控，也会给患者带来不必要的免疫治疗毒副反应。因此，准确鉴别是免疫治疗疗效评估的核心环节，直接影响患者的长期生存。理清核心概念与背景之后，我们接下来具体阐述iRECIST框架下，多维度的假性进展鉴别核心要点。3假性进展误判的临床危害iRECIST框架下假性进展的多维度核心鉴别要点假性进展的鉴别需要从临床、影像、分子病理多个维度逐层递进，单一指标无法保证鉴别准确性。1临床特征维度的初步筛查临床特征是最简便、最快速的初步分层手段，也最容易被忽略。1临床特征维度的初步筛查1.1治疗时间窗与方案类型90%以上的假性进展发生在免疫治疗启动后的12周以内，也就是3-4个治疗周期内，治疗开始超过3个月之后首次出现的病灶增大，首先考虑真性进展，假性进展占比不到5%。从治疗方案来看，免疫联合治疗的假性进展发生率是免疫单药的2倍左右，尤其是新辅助免疫联合化疗，发生率接近10%；后线免疫单药治疗的假性发生率不到3%，因此后线出现进展征象要更警惕真性进展。1临床特征维度的初步筛查1.2临床症状与体能状态从我十余年的临床经验来看，症状变化的参考价值很多时候不亚于影像检查：90%以上的真性进展患者，都会伴随临床症状加重，比如肺癌患者出现咳嗽加重、胸痛、咯血，骨转移患者疼痛程度升级，黑色素瘤患者体表病灶增大破溃，体能状态ECOG评分通常会上升至少1分；而90%以上的假性进展患者，临床症状是稳定甚至好转的，哪怕病灶体积增大，患者的体能状态不会下降。我曾经碰到一例晚期黑色素瘤脑转移的患者，免疫治疗1个周期后复查MRI，病灶从1.2cm增大到2.1cm，周围水肿也明显加重，但是患者治疗前原本需要每日口服止痛药控制的剧烈头痛，治疗后完全消失，体能从ECOG2分恢复到0分，结合影像我们判断是假性进展，继续原方案治疗，6周后复查病灶缩小超过50%，现在已经带瘤生存超过4年，这个病例让我对症状的价值印象极深。1临床特征维度的初步筛查1.3常规血清学标志物的动态变化乳酸脱氢酶（LDH）、C反应蛋白（CRP）是最常用的辅助指标，真性进展患者通常会出现LDH的进行性升高，CRP也会持续升高无法回落；而假性进展患者，LDH通常保持稳定，CRP会因为免疫激活一过性升高，但是2-4周后会自行回落，这个规律对初步分层非常有帮助。2影像学维度的核心鉴别影像学是iRECIST评估的基础，也是鉴别假性进展的核心环节。2影像学维度的核心鉴别2.1病灶动态变化规律符合iRECIST分层逻辑iRECIST要求首次发现进展征象后4-8周复查，这个要求本身就是最核心的鉴别手段：假性进展的增大是一过性的，复查后多数会出现缩小或稳定，而真性进展会持续增大。从增大幅度来看，虽然也有少数假性进展增大超过基线30%，但是增大超过基线50%的病例中，假性进展占比不到3%，绝大多数都是真性进展。2影像学维度的核心鉴别2.2多模态影像的定性特征鉴别CT增强检查中，假性进展的病灶通常强化均匀，边缘光整，没有新发的坏死区或结节状突起；真性进展多为不均匀强化，边缘可见新发的肿瘤突出结节，常伴随中心坏死。DWI磁共振对软组织尤其是颅内病灶的鉴别价值很高：假性进展因为病灶内以免疫浸润为主，活肿瘤细胞密度低，ADC值多为升高，没有弥散受限；真性进展活肿瘤细胞密度高，水分子扩散受限，ADC值明显降低。PET-CT方面，不能单纯依靠SUV值高低鉴别，因为免疫细胞代谢同样活跃，假性进展也会出现SUV升高，需要结合代谢变化和体积变化的关系：假性进展的代谢升高幅度通常低于体积增大幅度，而真性进展的代谢升高幅度和体积增大幅度基本一致。我们中心目前对疑难病例常规做延迟PET显像，假性进展的SUV会出现下降，而真性进展SUV会持续升高，鉴别准确率提升超过20%。2影像学维度的核心鉴别2.3新病灶的iRECIST特异性鉴别iRECIST对新病灶的处理逻辑和传统RECIST完全不同，首次发现的新病灶不能直接判定进展，需要鉴别是反应性增生还是真性转移：免疫治疗后早期，原发病变的引流区域出现的小淋巴结，短径小于1.5cm，边界光滑、密度均匀、没有融合的，绝大多数是免疫激活导致的反应性淋巴结增生，属于假性进展范畴；而转移淋巴结多短径大于1.5cm，边界不清，伴随融合坏死，会进行性增大。肺内新发的小于1cm的小结节，也要首先排除炎性结节，不要直接判定为新的转移灶，需要观察确认。2影像学维度的核心鉴别2.4影像组学与人工智能辅助鉴别走到2026年，AI辅助鉴别已经进入临床常规应用，我们中心基于近千例uPD病例训练的AI模型，提取病灶的纹理、强化动力学、功能影像特征，鉴别假性进展和真进展的准确率可以达到86%，AUC值0.92，远高于医师肉眼判断，对于疑难病例，AI可以提供非常重要的参考。3分子与病理学维度的确诊鉴别对于临床和影像难以鉴别的病例，分子和病理检测可以提供确诊依据。3分子与病理学维度的确诊鉴别3.1循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测这是目前鉴别效能最高的无创检测手段，我现在碰到临床和影像难以鉴别的uPD病例，都会推荐患者做外周血ctDNA动态监测：真性进展患者因为肿瘤细胞增殖，ctDNA的肿瘤突变等位基因频率（MAF）会明显升高，而假性进展患者因为肿瘤细胞被清除，MAF会下降甚至清零。我们中心的数据显示，ctDNA鉴别假性进展的准确率超过90%，之前那例新辅助非小细胞肺癌，两个周期免疫治疗后原发灶从3.1cm增大到4.3cm，符合uPD标准，我们做了ctDNA提示已经完全清零，因此非常确定是假性进展，建议外科按原计划手术，术后病理提示pCR，患者现在术后两年多没有复发，这个案例也让我们团队更加确信ctDNA的临床价值。3分子与病理学维度的确诊鉴别3.2免疫相关标志物的辅助鉴别假性进展患者外周血中通常会出现CD8+效应T细胞计数一过性升高，IFN-γ等效应细胞因子升高；而真性进展患者多表现为调节性T细胞（Treg）比例升高，IL-10等抑制性细胞因子升高，这个可以作为辅助参考。3分子与病理学维度的确诊鉴别3.3组织病理学活检的确诊价值对于临床、影像、分子检测都无法鉴别的疑难病例，可以进行病灶穿刺活检：病理上如果看到病灶内大量免疫细胞浸润，活肿瘤细胞占比不到10%，就可以确诊为假性进展；如果看到大量增殖的活肿瘤细胞，就可以确诊为真性进展。但是活检是有创检查，还存在采样误差，因此不推荐作为常规鉴别手段，仅用于疑难病例。以上我们梳理了通用的鉴别要点，但是不同瘤种、不同临床场景下，假性进展的发生率和特征存在一定差异，需要结合具体场景调整鉴别策略。02不同临床场景下的鉴别要点调整1不同瘤种的鉴别调整1.1黑色素瘤黑色素瘤是假性进展发生率最高的瘤种之一，晚期黑色素瘤接受免疫治疗的假性进展发生率可以达到10%-15%，尤其是BRAF突变患者接受免疫联合靶向治疗，发生率更高，因此对于黑色素瘤治疗12周内出现的uPD，只要症状稳定，一定要优先观察确认，不要急着换方案。1不同瘤种的鉴别调整1.2非小细胞肺癌非小细胞肺癌是目前接受免疫治疗最多的瘤种，新辅助免疫治疗的假性进展发生率大概在7%-9%，非常容易被误判为疾病进展从而丧失手术机会，因此对于新辅助免疫治疗后原发灶增大的病例，一定要结合ctDNA和功能影像评估，不要直接判定为不可切除。1不同瘤种的鉴别调整1.3中枢神经系统恶性肿瘤胶质瘤、脑转移瘤接受免疫治疗或CAR-T治疗后，假性进展发生率可以达到15%-20%，还经常和放射性坏死混淆，鉴别推荐优先使用脑脊液ctDNA和多模态MRI，脑脊液ctDNA阳性首先考虑真性进展，阴性更支持假性进展。2不同治疗场景的鉴别调整2.1新辅助免疫治疗场景假性进展发生率高于晚期，而且误判的后果更严重，直接丧失手术机会，因此要严格遵循iRECIST的uPD确认流程，对于症状稳定、ctDNA清零的uPD病例，建议观察4周后再评估手术可行性，不要直接更改治疗策略。2不同治疗场景的鉴别调整2.2晚期一线免疫联合治疗场景假性进展发生率大概在8%左右，对于治疗12周内出现的uPD，只要症状稳定、LDH没有进行性升高，都应该先观察确认，避免过早停药。2不同治疗场景的鉴别调整2.3晚期后线免疫治疗场景假性进展发生率不到3%，因此对于后线出现的进展征象，要更警惕真性进展，结合ctDNA评估，不要盲目观察延误治疗。基于以上的鉴别要点，我们中心在临床实践中已经形成了标准化的基于iRECIST的假性进展鉴别流程，方便临床落地应用。03基于iRECIST的假性进展鉴别标准化临床流程1第一步：首次评估分层免疫治疗后首次评估发现病灶增大≥20%或出现新病灶，首先评估临床症状和体能状态：如果患者出现症状明显加重、体能下降，直接判定为iPD，更换治疗方案；如果患者症状稳定或好转，归入uPD，进入下一步鉴别。2第二步：uPD多维度鉴别对uPD患者，完善LDH、CRP等血清学检查，结合多模态影像评估，对于疑难病例，加做ctDNA动态监测和AI辅助评估，分层为高度怀疑假性进展和高度怀疑真进展：高度怀疑真进展的，可以考虑穿刺活检确认，或者直接更换方案；高度怀疑假性进展的，继续原方案治疗，安排4周后复查。3第三步：复查确认4周后复查，病灶缩小或稳定，排除进展，继续原方案治疗；病灶继续增大，确认iPD，更换治疗方案。我们中心应用这一流程5年，假性进展的误判率从原来的35%降到了不到8%，显著改善了患者的预后。总结以上我们从核心概念、多维度鉴别要点、不同场景调整、临床实践流程四个方面，系统梳理了当前iRECIS