医学26年：基因治疗内分泌疾病进展 查房课件

1基因治疗内分泌疾病的26年发展历程演讲人2026-05-01

基因治疗内分泌疾病的26年发展历程01基因治疗在常见单基因内分泌疾病中的临床进展02当前基因治疗内分泌疾病面临的核心挑战03目录

医学26年：基因治疗内分泌疾病进展查房课件各位医师、进修医师、实习同学，今天我们全科教学查房的主题是近26年基因治疗在内分泌疾病领域的研究进展，我1998年进入内分泌科工作至今，全程见证了这个领域从概念萌芽到临床落地的全过程，接下来我从发展历程、临床进展、现存问题三个层面展开汇报，最后做总结梳理。01ONE基因治疗内分泌疾病的26年发展历程

1萌芽探索阶段（1998-2010年）我刚成为住院医的时候，第一次接触需要终身激素替代的先天性单基因内分泌疾病患者，是一个7岁的21羟化酶缺乏型先天性肾上腺皮质增生症（CAH）患儿，即便规律服用氢化可的松，还是出现了明显的男性化发育、身高增长滞后，当时主任查房提到“基因治疗未来可能根治这类疾病”，我当时只觉得这是遥不可及的科学设想。这个阶段全球基因治疗领域刚经历1999年的杰西格尔辛格事件，整个行业进入低谷，逆转录病毒作为早期主流载体，存在整合突变风险、转染效率低下的问题，内分泌领域的研究几乎全部停留在实验室概念验证阶段，仅有少数研究完成了单基因内分泌缺陷小鼠模型的初步尝试，没有进入人体临床研究的项目。

2技术突破阶段（2011-2020年）2012年欧盟批准全球首个腺相关病毒（AAV）载体基因治疗药物Glybera上市，拉开了AAV基因治疗时代的序幕，同期CRISPR-Cas9基因编辑技术的成熟，也为精准修正致病突变提供了可能。我2015年去梅奥医学中心访问学习的时候，亲眼看到他们实验室展示的CAH小鼠模型治疗数据：导入功能性CYP21A2基因后，小鼠的电解质紊乱、醛固酮和皮质醇合成障碍完全纠正，不需要额外补充糖皮质激素，那时候我才真切意识到，原来这个概念真的可以变成现实。这个阶段，几乎所有常见的单基因内分泌疾病都完成了临床前概念验证，载体递送技术、基因编辑精准度都得到了大幅提升，为进入临床转化做好了准备。

3临床转化落地阶段（2021年至今）近3年，针对内分泌疾病的基因治疗快速从实验室走向临床，多个项目进入I/II期临床研究，部分研究已经公布了令人振奋的初步结果，现在我们科遇到符合条件的先天性单基因内分泌疾病患者，都会常规告知相关临床研究的可能性，这在10年前是完全不可想象的。梳理完整个发展历程后，我们接下来具体看不同类型内分泌疾病的基因治疗进展，目前基因治疗主要应用于单基因遗传性内分泌疾病，这也是当前进展最快的领域。02ONE基因治疗在常见单基因内分泌疾病中的临床进展

1肾上腺疾病1.1先天性肾上腺皮质增生症CAH是最常见的先天性肾上腺单基因疾病，90%以上为CYP21A2基因突变导致的21羟化酶缺乏，现有治疗方案为终身糖皮质激素+盐皮质激素替代，难以精准控制激素水平，仍有不少患者出现生长发育异常、生殖系统畸形甚至肾上腺危象。目前主流的研究方案为AAV载体介导的功能性CYP21A2基因导入肾上腺皮质细胞，今年我参加美国内分泌学会（ENDO）年会时，斯坦福大学团队公布了他们I期临床研究的12个月数据：11例典型CAH患者接受治疗后，8例患者氢化可的松替代剂量降低超过75%，5例患者暂时脱离替代治疗，皮质醇昼夜节律基本维持正常，未出现严重的不良反应，这个结果是非常令人振奋的。我们中心目前也有2例患者登记了国内开展的CAH基因治疗临床研究，处于长期随访中。

1肾上腺疾病1.2先天性肾上腺发育不全先天性肾上腺发育不全多为NR5A1、DAX1基因突变导致，患者出生后即出现肾上腺皮质功能衰竭，需要终身替代治疗，目前AAV介导的功能性基因导入已经在大动物模型中成功恢复肾上腺功能，预计明年国内会启动第一项I期临床研究。

2胰岛相关内分泌疾病2.1永久性新生儿糖尿病（PNDM）PNDM多由单基因突变导致，超过60%为ABCC8或KCNJ11基因突变，患者需要终身胰岛素治疗，血糖波动大，容易出现远期并发症。去年《新英格兰医学杂志》发表了全球第一项PNDM基因治疗的I/II期临床研究结果：8例携带ABCC8突变的PNDM患儿接受AAV8介导的功能性基因导入治疗后，12个月随访时6例患儿完全脱离胰岛素治疗，空腹C肽水平维持在0.6nmol/L以上，血糖控制达标，无严重不良反应。我前年在门诊接诊过一个2岁的PNDM患儿，家长一天要打4次胰岛素，孩子经常哭闹，家长也接近崩溃，当时我把这个研究结果告诉他们，家长当场就哭了，说终于有希望了，这件事我印象特别深，也让我真切感受到基因治疗给患者带来的改变。

2胰岛相关内分泌疾病2.21型糖尿病1型糖尿病是自身免疫介导的胰岛β细胞破坏，虽然不属于经典单基因病，但基因治疗也在探索应用，目前主要两个方向：一是通过基因编辑改造干细胞来源的胰岛β细胞，导入PD-L1基因诱导局部免疫耐受，避免免疫攻击，目前相关研究项目已经进入I期临床；二是通过基因修饰保护患者残存的β细胞，延缓疾病进展，目前处于临床前研究阶段。

3垂体与甲状旁腺遗传性疾病3.1先天性生长激素缺乏症家族性先天性生长激素缺乏症多由GHRHR、GH1基因突变导致，患者需要每日注射生长激素直到骨骺闭合，治疗周期长，费用高，目前AAV介导的功能性GH1基因导入垂体的研究已经在非人灵长类模型中实现了长期稳定的生长激素表达，促进了骨骼生长，第一项I期临床研究已经在欧洲启动，主要针对儿童患者。

3垂体与甲状旁腺遗传性疾病3.2遗传性甲状旁腺功能减退症大多数遗传性甲状旁腺功能减退症由CASR、GNAQ基因突变导致，患者终身需要补充维生素D和钙剂，血钙波动大，容易出现肾结石、异位钙化，目前AAV介导的PTH基因导入甲状旁腺的研究，在小鼠模型中已经实现了5年以上的血钙稳定，未出现明显不良反应，进入临床前验证阶段。我们在看到这些突破性进展的同时，也必须清晰认识到，基因治疗在内分泌疾病领域的大规模临床应用，仍然存在多个需要解决的核心问题。03ONE当前基因治疗内分泌疾病面临的核心挑战

1载体相关安全性问题1.1整合与插入突变风险目前临床常用的AAV载体大多游离于基因组外，不会整合，但是大剂量给药时，仍然有少量载体片段会插入基因组，内分泌细胞大多属于终末分化细胞，转基因会长期表达，插入突变的长期风险需要更长时间的随访验证，我们中心随访的2例CAH临床观察患者，已经3年未出现异常，但我们仍然要求每半年做一次全基因组测序监测，不能掉以轻心。

1载体相关安全性问题1.2免疫原性问题大约30%-40%的人群预先存在AAV衣壳蛋白的中和抗体，这部分人群无法接受现有AAV载体的基因治疗，同时给药后机体对衣壳蛋白的免疫反应，也可能导致转染的细胞被清除，导致疗效丧失，目前虽然已经开发出衣壳改造、预先免疫抑制等方案，但仍然没有完全解决这个问题。

2基因表达的精准调控问题内分泌疾病的核心特点是激素水平需要维持在精细的生理范围内，过量或不足都会导致严重疾病，比如CAH治疗中，CYP21A2表达过量会导致皮质醇水平过高，引发医源性库欣综合征，表达不足则无法纠正肾上腺皮质功能不全。目前常用的组成型启动子无法模拟生理激素的昼夜节律和应激调节反应，虽然现在已经在开发节律调控型启动子、诱导型启动子，但距离临床应用还有很长的路要走。此外，对于显性负突变导致的内分泌疾病，CRISPR基因编辑的脱靶风险仍然存在，编辑效率还不足以满足临床需求。

3临床推广的现实障碍目前基因治疗多为一次性治疗，研发成本高，现有上市基因治疗药物价格多在百万级别，对于绝大多数患者来说难以负担，如何降低生产成本、推动医保准入，是未来需要解决的现实问题。此外，目前基因治疗仅能覆盖单基因遗传性内分泌疾病，对于2型糖尿病、Graves病等多因素内分泌疾病，暂时还无法应用，适用范围仍然有限。总结今天我们梳理了我从医26年来，基因治疗在内分泌疾病领域从概念萌芽到临床落地的整个发展过程：从最早遥不可及的科学设想，到现在多个疾病已经获得明确的初步临床疗效，