吉林大学遗传学18基因组与后基因组-韩璐1120

18.基因组学与后基因组学本章内容1、基因组学2、人类基因组计划3、基因组图谱构建与应用§1基因组学概述基因组（genome），又称染色体组一个物种单倍体的染色体数目，物种全部遗传信息的总和物种遗传信息的“总词典”控制发育的“总程序”生物进化历史的“总档案”基因组学（genomics）1986年提出，至今20年，已经发展成为遗传学中最重要的分支学科。对物种的所有基因进行定位、作图、测序和功能分析基因组学研究的最终目标

获得生物体全部基因组序列鉴定所有基因的功能明确基因之间的相互作用关系阐明基因组的进化规律

经典遗传学在20世纪初，遗传学家的工作主要是鉴别感兴趣的基因，确定基因在染色体上的位置。

第一个环节：寻找自发突变体，或者利用物理、化学因素诱发突变。

第二个环节：通过连锁分析确定新基因与已知基因的相互关系，绘制遗传连锁图。几个代表物种的基因组大小钓鱼竭泽而渔CREDIT:JOESUTLIFFScience,Vol291:1221.FishinginaMoreEffectiveWay!基因组学的研究内容

结构基因组学功能基因组学蛋白质组学结构基因组学（structuralgenomics）

基因定位基因组作图测定核苷酸序列功能基因组学（functionalgenomics）

又称后基因组学（postgenomics)基因的识别、鉴定基因结构、功能及其相互关系基因表达调控的研究控制果蝇眼睛的基因蛋白质组学（proteomics）鉴定蛋白质的产生过程、结构、功能和相互作用方式§2人类基因组计划1990，NIH和能源部投资＄30亿，启动了人类基因组计划，预计15年时间完成.1993,中国启动人类基因相关研究项目1999.7，中国加入，承担1%测序工作1999.12,人类第22号染色体被破译2000，完成草图2001.2，公布人类基因组图谱的修订版2002，完成测序工作这与“曼哈顿原子弹研制计划”“阿波罗登月计划”并称人类科学史上“三大计划”。中、德、法、日、英、美6个国家的16个中心组成国际协作组，人类基因组计划所倡导的是“全球合作、免费共享”的原则。

中国科学家的参与

深受国际同行的欢迎和发展中国家的称颂1999年7月7日，中国科学院遗传研究所人类基因组中心注册参与国际人类基因组计划，北京华大基因研究中心作为实施单位业应运而生。同年9月，国际协作组接受了我国的申请，为我国划定了工作区域。我国承担的工作区域，位于人类3号染色体短臂上。由于该区域约占人类整个基因组的1%，因此简称“1%项目”。人类基因组人类基因组包括约30亿碱基对和30,000-35,000基因相当于用A，T，G，C可以填满150,000页电话薄一个或多个碱基对变异都可能引起机能异常人类基因组计划约90%人类基因组已被测序.真正有影响力的是当我们弄清这些序列是怎样组合在一起，以及它们的含义。人类基因组计划历来最大的生物医学科研计划一个在预期中提前完成的国际间合作计划是历来在生物伦理领域上投入最多的一次从一开始就为它的伦理，法律及社会效应预留了基金专家共识1、用于治疗和预防疾病；2、坚持贯彻知情同意和知情选择原则；3、保护基因隐私，反对基因歧视4、努力促进人与人之间平等、民族间和睦及国家间的和平。2000年及以后:通过提供个体遗传缺陷的信息改变医学与健康的面貌。实施人群筛检,以及用一种遗传方法对少见常见病更加个体化的试验。实施药物基因学研究及其它更个体化的治疗。

医学遗传学§3基因组图谱的构建基因组计划的主要任务是获得全基因组序列现在的测序方法每次只能测800～1000bp

大量的测序片段要拼接:“链中止法”、

“鸟枪法”链中止法

DNA测序鸟枪法拼接错误：Repeat的存在基因组图谱遗传图谱（geneticmap物理图谱（physicalmap）基因组计划的第一个环节：构建基因组图谱遗传图谱（geneticmap）概念：确定基因或DNA标记在染色体上的相对位置与遗传距离

采用遗传分析的方法将基因或DNA序列标定在染色体上构建连锁图。（1）基因标记基因控制性状，利用可鉴别的表型性状作标记

根据连锁交换原理分析基因间连锁关系和遗传距离

绘制连锁图谱。

缺点：基因数目有限、所构建遗传图谱不详细、标记间的遗传距离较大。最早建立的果蝇连锁图，就是利用控制果蝇眼睛的形状、颜色，躯体的颜色、翅膀的形状等形态性状作为标记，分析它们连锁关系及遗传距离，绘制而成的。控制性状的其实是基因，所以形态标记实质上就是基因标记。果蝇连锁图植物遗传图谱的构建选择研究材料（亲本）构建分离群体遗传标记检测标记间的连锁分析选择亲本

要求亲缘关系远，遗传差异大。但又不能相差太大以导致引起子代不育。对备选材料进行多态(差异)性检测，综合测定结果，选择有一定量多态性的一对或几对材料作为遗传作图亲本。构建作图群体

*单交组合产生的F2；*衍生的F3、F4家系；*由连续多代自交或姐妹交产生的重组近交系(RIL)；*通过单倍体加倍而成的双单倍体(DH)；*利用回交或三交(复交)产生的后代群体。遗传标记的染色体定位利用遗传学方法或其它方法将少数标记锚定在染色体上，作为确定连锁群的参照系。标记间的连锁分析利用在两个亲本间有多态性的标记分析分离群体中所有个体的基因型根据连锁交换的情况，确定标记之间的连锁关系和遗传距离有计算机软件可以应用水稻遗传图1994年，水稻第一张高密度遗传图谱927个位点，1383个标记1998年，1157个位点，2275个标记2000年，3267个标记人类遗传图谱的构建

不可能根据需要选择亲本，设计杂交组合，构建分离群体！只能检测现存家庭连续几代成员的基因型家系分析法资料有限、必须借助于统计学方法现有的人类遗传图谱

1～22号染色体，8个家系134个成员X染色体，12个家系170个成员5364个SSR标记2335个位点标记间的平均距离599kb物理图谱的构建用分子生物学方法直接检测DNA标记在染色体上的实际位置绘制成的图谱称为物理图谱。

2026/5/1444有遗传图谱为什么还要构建物理图谱？遗传图谱的缺陷

分别率有限、精确性不够人类只能研究少数减数分裂事件，不能获得大量子代个体测序要求每个标记的间隔小于100kb，实际是599kb人类基因组物理图1987年，RFLP图谱，403个标记，10Mb1994年，5800个标记，0.7Mb1996年，17000多个标记，100kb完全适应全基因组测序的要求酵母遗传图与物理图比较遗传图物理图遗传图与物理图的整合有些标记既是遗传标记，又是物理标记

RFLP标记SSR标记某些基因序列借助这