糖尿病防治指南解读(“胰岛素”文档)共81张

台州恩泽医疗集团路桥医院内分泌科符鸿俊专家门诊：每周二全天内分泌专科门诊：每周四全天有事情可联系恶心、呕吐、腹胀、腹泻一般糖尿病患者的降压目标是＜130/80mmHg；对于男性，阿司匹林预防心脏病更有效，女性预防卒中更有效瑞格列奈具有良好的剂量依赖性0%同时合并明显临床症状，或合并严重并发症，或两种及两种以上口服降糖药次大剂量治疗3个月后仍不达标（HbA1c≥7.内分泌专科门诊：每周四全天可引起贫血和红细胞减少2mmHg，微血管或大血管事件发生率下降9%，心血管死亡率降低14%，全因死亡事件的相对危险性减少14%。在治疗过程中，应加强患者教育，通过多学科的专业合作，提升患者的自我管理能力。手术治疗糖尿病写入新版指南刺激胰岛b细胞分泌胰岛素UKPDS研究显示，糖尿病合并高血压患者的收缩压每下降10mmHg，糖尿病相关的任何并发症风险下降12%，死亡风险下降15%。对于10年心血管风险>10%的糖尿病患者，建议常规服用小剂量（75~100mg）阿司匹林；格列本脲（140kD）多数国家和地区推荐起始使用基础胰岛素。最大剂量:4mg/次,16mg/日HbA1c<7.0%为血糖控制目标

血糖控制目标为HbA1c<6.5%还是<7.0%，学术界对此尚未达成统一意见。6.5%的切点源于流行病学资料，而7%源于循证医学证据，新指南选择后者作为糖尿病控制目标，原因在于：1、与IDF即将颁布的新指南保持一致；2、多项大型循证医学研究（如UKPDS\DCCT和Kumamoto等）证明，HbA1c将至7%能显著降低糖尿病微血管并发症发证率，HbA1c进一步降低可能对微血管病变有益，但低血糖甚至死亡风险有所升高；3、三项大型临床研究（VADT,ADVANCE和ACCORD）强化降糖组在死亡风险方面存在明显异质性，从死亡风险考虑应选择较安全的HbA1c范围。新版指南同时强调了糖尿病治疗需要个体化，尤其在病程早期，对于胰岛功能相对较好、无明显并发症、使用无明显导致低血糖药物，以及血糖容易控制的糖尿病患者，应尽可能将血糖将至正常水平（如HbA1c<6.0%）。高血压控制目标一般糖尿病患者的降压目标是＜130/80mmHg；老年或伴严重冠心病的糖尿病患者血压目标是＜140/90mmHgUKPDS研究显示，糖尿病合并高血压患者的收缩压每下降10mmHg，糖尿病相关的任何并发症风险下降12%，死亡风险下降15%。ADVANCE研究显示,药物治疗使平均血压降低5.6/2.2mmHg，微血管或大血管事件发生率下降9%，心血管死亡率降低14%，全因死亡事件的相对危险性减少14%。不过，晚近的ACCORD研究表明，强化降压(收缩压降至＜120mmHg)较之常规降压治疗(降至＜140mmg)，患者并未进一步获益，而不良事件反而显著增加，提示降压治疗宜适度表5

按危险分层，量化地估计预后糖尿病

被列在单独一栏，主要是为了强调它作为危险因素的重要性（与非糖尿病病人相比，至少使危险增加了1倍）

降糖药物及联合应用策略各类口服降糖药的作用部位↑非磺脲类↑磺脲类胰腺胰岛素分泌受损↓

糖苷酶抑制剂肠道高血糖↑HGP肝脏↓葡萄糖摄取肌肉脂肪↓二甲双胍±噻唑烷二酮类↑二甲双胍↑噻唑烷二酮类口服降糖药物单药治疗降低糖化血红蛋白

(随机对照研究)磺脲类 0.9-2.5%二甲双胍 0.8-3.0%α-糖苷酶抑制剂 0.4-1.3%噻唑烷二酮 1.1-1.6%非磺脲类胰岛素促泌剂

(瑞格列奈) 1.7-1.9%

(那格列奈) 0.6- 1.0%StevenVetal.SouthernMedicalJournal2005,3(18);363-371口服降糖药适应证用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者磺脲类药物作用机理刺激胰岛b细胞分泌胰岛素 可与b细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca2+通道，细胞内Ca2+升高，促使胰岛素分泌部分磺脲类药物有外周作用 减轻肝脏胰岛素抵抗 减轻肌肉组织胰岛素抵抗磺酰脲类(SU)

磺酰脲类(SU)作用机制示意图5/14/202626磺脲类药物的不良反应磺脲类主要不良反应为低血糖（最常见的为格列本脲） —老年人慎用，个体差异较大体重增加（高胰岛素血症）磺脲类药物－总结适用于b细胞功能尚存的2型糖尿病患者临床应用时根据每种药物的特点选择主要不良反应为低血糖，尤以格列苯脲多见肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用非磺脲类胰岛素促泌剂

瑞格列奈 那格列奈胰岛素促泌剂药物受体那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）瑞格列奈疗效Goldberg;1998DiabetesCare;21，1897－1903

瑞格列奈–降低餐后血糖瑞格列奈–降低空腹血糖瑞格列奈–降低HbA1c1.8%EurJClinPharmacol2001;57:147-152.诺和龙®-肾功能不全时可安全使用92%经粪胆途径排出，不加重肾脏负担，无因肾功能不全引起的药物蓄积欧洲药物评审委员会去除了诺和龙®“肾功能不全”的药物禁忌症，使诺和龙®成为“肾功能不全”的2型糖尿病患者的首选用药瑞格列奈的不良反应

瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,通过给碳水化合物较容易纠正瑞格列奈的特点（与磺脲类的差别）作用更快、持续时间更短促进餐后早期胰岛素分泌的作用更显著，更符合生理控制餐后高血糖的效果更好低血糖发生率更低在肾功能不全患者可以安全使用瑞格列奈具有良好的剂量依赖性100250200150090min6030I诺和龙与安慰剂相比对胰岛素的刺激%0.5mg1.0mg2.0mg4.0mgPLACEBO餐时口服诺和龙Owensetal,1999Diabetes;48(suppl.1)推荐起始剂量(单独或联用)，餐前即刻服用最大剂量:4mg/次,16mg/日1.0mga.c.or以往曾使用口服降糖药或HbA1c

8%2.0mga.c.瑞格列奈剂量及用法双胍类药物种类二甲双胍苯乙双胍作用机理尚未完全阐明，包括减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化减少小肠葡萄糖的吸收双胍类药物作用机制减少胰岛素分泌负担减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺肝脏AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994二甲双胍药代动力学摄取6小时内，从小肠吸收达峰时间为1－2小时半衰期为4－8小时从肾脏中清除二甲双胍剂量二甲双胍缓释片：起始剂量500mg/day,最大剂量2000mg/day双胍类药物不良反应常见有消化道反应 恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒 多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见双胍类药物－总结由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见单独使用不会引起低血糖

噻唑烷二酮类

罗格列酮

吡格列酮噻唑烷二酮类的作用机制

高选择性激活PPARγ(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγ,过氧化物酶增殖体激活受体γ)促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位

文迪雅

通过激活脂肪中的PPAR

减轻肝脏和肌肉中的胰岛素抵抗胰岛素抵抗减轻正常血糖脂肪组织

提高葡萄糖转运和GLUT-4脂溶解减少+-减少葡萄糖输出血浆FFA水平降低文迪雅

胰腺

-细胞

胰岛

-细胞颗粒化提高胰岛素含量PPARgTNFaTZD的代谢与排泄（罗格列酮）经肾脏排泄占64％经粪胆途径排泄23％噻唑烷二酮类药物的不良反应头痛、乏力、腹泻与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。部分患者的体重增加。可加重水钠瀦留可增加心脏负荷－2级以上心功能不全患者禁忌使用可引起贫血和红细胞减少治疗时需监测肝功能TZD的常用剂量

药物 常用剂量罗格列酮 4-8mg(1-2次/天)吡格列酮15－45mg(1-2次/天）Rosiglitazonepackageinsertα-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖伏格列波糖米格列醇α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂

以GLP-1为主改善血糖控制的方法模拟GLP-1作用的药物不被DPP-4降解的GLP-1衍生物能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类艾塞那肽利那鲁肽延长内源性GLP-1活性的药物DPP-4抑制剂西格列汀DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-2940艾塞那肽治疗伴体重下降用二甲双胍和/或磺脲类药物治疗的2型糖尿病患者加用艾塞那肽治疗30周：可降低体重1.6-2.8kg在超过3年的延伸期研究中，艾塞那肽治疗可引起体重进行性下降平均体重降低5.3kg在与甘精胰岛素及双相门冬胰岛素的对照试验中，艾塞那肽引起体重下降（胰岛素则引起体重增加）艾塞那肽vs甘精胰岛素：-2.3kgvs+1.8kg

降糖药物的选择及治疗流程胰岛素治疗方案每天1次或2次基础胰岛素联合口服药、每天2次或3次预混胰岛素方案、基础+餐时胰岛素方案。各种方案适用于不同的临床情况目前尚无循证医学证据证实何种胰岛素起始治疗方案更优，各权威学术组织推荐的胰岛素起始治疗方案不尽相同。多数国家和地区推荐起始使用基础胰岛素。若血糖控制不达标，可加用餐时胰岛素。

胰岛素应用中应注意的问题

1.在积极使用胰岛素的同时，应合理使用胰岛素，避免过度应用。对于肥胖[体质指数（BMI）＞28kg/m2]的患者，应在口服药充分治疗的基础上起始胰岛素治疗。2.合理的联合用药，避免药物不良反应的产生和叠加。单独使用胰岛素的主要不良反应是低血糖和体重增加。推荐采用胰岛素/口服药联合方案，以增加降糖疗效，同时减少低血糖和体重增加的发生危险。二甲双胍与胰岛素联用可以减少体重增加，减少外源性胰岛素用量。α糖苷酶抑制剂与胰岛素联用在有效改善血糖的同时，减少胰岛素的使用剂量，降低体重增加的幅度和趋势。因此，在无禁忌证的T2DM患者中均可联用胰岛素。胰岛素促泌剂的主要不良反应与胰岛素一致，均为低血糖和体重增加，因此，除基础胰岛素之外，不建议其他种类胰岛素和促泌剂联合使用。3.对已合并心脑血管疾病或危险因素的T2DM患者，或者老年糖尿病患者，过于激进的降糖治疗策略可能产生潜在的风险，进而抵消或掩盖其潜在的心血管获益。由于脑组织代谢的特殊性，卒中患者对于低血糖的耐受性更低，在使用胰岛素时，应当采取相对宽松的降糖治疗策略与目标值，尽量避免低血糖的发生。4.肾功能不全和终末期肾病时肾脏对胰岛素的降解明显减少，同时胰岛素排出速率下降，胰岛素可能在体内蓄积，应根据血糖及时减少和调整胰岛素的用量，使血糖维持在适当的范围内。胰岛素应优先选择短效、速效剂型，也可选择中效或预混剂型。5.在治疗过程中，应加强患者教育，通过多学科的专业合作，提升患者的自我管理能力。6.对于注射胰岛素的患者，必须进行自我血糖监测。监测的频率取决于治疗的目标和方式推荐意见

1.合理把握胰岛素启动治疗时机。新诊断T2DM患者HbA1c≥9.0%同时合并明显临床症状，或合并严重并发症，或两种及两种以上口服降糖药次大剂量治疗3个月后仍不达标（HbA1c≥7.0%），应启动胰岛素治疗。2.基础胰岛素或预混胰岛素均可作为胰岛素起始治疗方案。3.应结合患者病情、经济等各方面的因素综合考虑，选择对血糖控制的风险与益处、成本与效益和可行性方面进行科学评估，寻找较为合理的平衡。降糖药物及联合应用策略乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见在与甘精胰岛素及双相门冬胰岛素的对照试验中，艾塞那肽引起体重下降（胰岛素则引起体重增加）在治疗过程中，应加强患者教育，通过多学科的专业合作，提升患者的自我管理能力。促进餐后早期胰岛素分泌的作用更显著，更符合生理主要不良反应为低血糖，尤以格列苯脲多见8~10mmol/l。DruckerDJ,etal.对于10年心血管风险<5%的患者，不建议服用小剂量阿司匹林。噻唑烷二酮类药物的不良反应能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类噻唑烷二酮类药物的不良反应高选择性激活PPARγ(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγ,过氧化物酶增殖体激活受体γ)手术治疗糖尿病写入新版指南

对于肥胖2型糖尿病患者，手术治疗具有良好疗效，甚至超越了药物治疗。目前我国已经开展了