医学26年：胰岛移植研究进展解读 查房课件

1胰岛移植的临床背景与研究价值演讲人胰岛移植的临床背景与研究价值01当前临床实践的现状与核心挑战02近26年胰岛移植领域的核心研究进展03未来发展方向展望04目录医学26年：胰岛移植研究进展解读查房课件各位住院医师、进修医师、研究生，今天我们教学查房的主题就是医学26年胰岛移植研究进展解读。我从事胰岛移植临床与研究工作已经18年，亲眼见证了这个领域从冷门探索到成为糖尿病治愈领域核心方向的全过程，今天我们就从临床需求出发，循序渐进梳理这26年来的核心进展、当前临床实践的现状，以及未来的发展方向。01胰岛移植的临床背景与研究价值1糖尿病的未满足临床需求1.1疾病负担现状目前全球糖尿病患者超过5亿，其中1型糖尿病患者超2000万，我国1型糖尿病患者约100万，超过30%的患者会频发严重低血糖，血糖波动无法通过胰岛素注射、胰岛素泵等传统方案控制；长期血糖异常会持续进展为视网膜病变、糖尿病肾病、周围神经病变等多种并发症，严重降低患者生存质量，甚至威胁生命。1糖尿病的未满足临床需求1.2传统治疗的局限性传统外源性胰岛素替代治疗只能补充外源性胰岛素，无法模拟人体生理性胰岛素的脉冲式分泌，更无法阻断甚至逆转已经发生的糖尿病并发症，对于脆性1型糖尿病、合并终末期肾病的糖尿病患者，传统治疗的获益非常有限，临床上一直渴求能实现生理性血糖控制的治愈性方案。2胰岛移植的定义与发展定位2.1核心概念胰岛移植是指将分离纯化后的异体、自体或新型供体来源的功能性胰岛细胞植入受体体内，重建患者的胰岛素自主分泌功能，实现血糖生理性调控，从而治愈糖尿病的技术，根据供体来源可分为自体胰岛移植、同种异体胰岛移植、异种胰岛移植、干细胞诱导胰岛移植四大类。2胰岛移植的定义与发展定位2.2发展起源与阶段划分早在1960年代全球就完成了首例人体胰岛移植尝试，但直到上世纪90年代末，临床胰岛素脱离成功率不足20%，始终属于实验性研究，并未成为常规临床方案；整个领域的系统性突破就是从1997年之后开始的，这也是我们今天梳理近26年进展的核心原因，我刚入行的时候，看着符合指征的患者等不到合格的胰岛，那种无力感现在都记得，这也是支撑我一直做这个方向的原因。02近26年胰岛移植领域的核心研究进展近26年胰岛移植领域的核心研究进展梳理完背景，接下来我们具体拆解这26年来行业内的核心突破，从供体、免疫方案到移植技术，每个环节都发生了翻天覆地的变化。1供体来源与分离纯化技术的突破1.1死亡供体胰岛分离技术的标准化上世纪90年代之前，胰岛分离没有统一技术标准，胶原酶消化不均匀，胰岛丢失率超过60%，活率不足50%，往往需要2-3个供体才能满足一个成人受体的胰岛数量需求，进一步加剧了供体短缺。1988年Ricordi提出自动化胰岛分离技术，经过近10年的临床优化，到90年代末基本实现了标准化；我还记得2002年我们中心第一次成功完成单供体自动化分离，得到的胰岛活率达到72%，刚好满足一个成人患者的需求，整个团队当时在手术室里都特别振奋。现在经过进一步优化管道设计、消化酶配比，我国成人死亡供体胰岛的平均活率已经稳定在70%-80%，约60%的单供体就能满足一个成人受体的移植需求，供体利用率提升了一倍以上。1供体来源与分离纯化技术的突破1.2供体池的拓展：从标准供体到边缘供体原来只有符合标准的年轻脑死亡供体才能用于胰岛分离，现在随着分离技术的进步，心死亡供体、老年供体、轻度脂肪肝供体等边缘供体都可以成功分离出符合要求的胰岛；我国供体来源以心死亡供体为主，目前心死亡供体胰岛移植的胰岛素脱离成功率已经和脑死亡供体没有显著差异，直接让我国可供移植的供体池扩大了一倍以上。1供体来源与分离纯化技术的突破1.3新型供体的临床转化：异种移植与干细胞胰岛为了从根本上解决供体短缺，近20年新型供体的研究进展非常快：首先是基因编辑新生猪胰岛，目前已经进入Ⅰ/Ⅱ期临床研究，我国团队去年报道的10例受试者，移植后最长脱离胰岛素超过2年，结果非常乐观；其次是多能干细胞诱导分化的功能性胰岛β细胞，这是最近10年进展最快的方向，我去年参加国际移植年会，亲眼看到Vertex团队更新的随访数据，14例受试者中超过一半实现了脱离胰岛素超过6个月，最长的一例已经脱离胰岛素超过2年，我们国内多家团队也已经完成了临床前研究，即将进入临床，这是彻底解决供体短缺的核心方向。2免疫抑制与免疫耐受方案的迭代优化2.1Edmonton方案：开启临床胰岛移植的新纪元2000年加拿大Edmonton中心在《新英格兰医学杂志》发表了7例连续同种异体胰岛移植的研究结果，全部患者实现了1年以上的胰岛素脱离，五年胰岛素脱离率达到了50%以上，而此前全球平均的一年脱离率不到20%，这个成果直接让胰岛移植从实验性研究进入临床常规应用。我当时刚读博，把这篇文章打印出来翻得边都卷了，整个领域都真切感受到胰岛移植的春天来了。Edmonton方案的核心就是取消了长期大剂量糖皮质激素的应用，采用IL-2受体拮抗剂诱导，联合低剂量雷帕霉素和他克莫司维持，大大降低了激素对胰岛的毒性作用，也减少了全身副作用，这个方案直到现在还是临床同种异体胰岛移植的基础方案。2免疫抑制与免疫耐受方案的迭代优化2.2从免疫抑制到免疫耐受：新一代方案的探索常规免疫抑制需要长期用药，存在肾毒性、感染风险增加等副作用，近15年来免疫耐受诱导的进展很快，目前共刺激通路阻断、调节性T细胞过继输注、移植前脱敏等技术已经应用于临床；对于低免疫风险的患者，我们中心已经尝试逐步减少免疫抑制药物用量，部分患者甚至可以停药后仍然维持胰岛功能，大大提高了患者的长期生存质量。2免疫抑制与免疫耐受方案的迭代优化2.3封装技术：摆脱免疫抑制的新方向微封装技术是将胰岛包裹在半透膜的生物相容性材料中，允许葡萄糖和胰岛素自由通过，但是阻止免疫细胞和抗体攻击胰岛，这样就不需要受体长期使用免疫抑制剂。目前海藻酸钠微封装的胰岛已经进入Ⅰ期临床，初步结果显示封装胰岛可以在不使用免疫抑制的情况下存活超过1年，血糖控制稳定，这个技术如果成熟，会大大拓展胰岛移植的适应证。3移植技术与植入位点的优化3.1经典肝内移植的技术改进门静脉肝内移植一直是临床胰岛移植的标准入路，原来我们采用开腹或者经腹腔镜穿刺，出血、门静脉血栓的发生率超过10%；近10年来我们中心常规采用超声引导下经皮门静脉穿刺，操作时间不到30分钟，术后6小时就可以下地活动，出血和血栓的发生率不到2%，大大降低了移植相关风险，患者的接受度也明显提高。3移植技术与植入位点的优化3.2新型植入位点的临床探索肝内移植存在早期凝血损伤、肝内排斥反应不易早期发现等问题，最近大网膜植入、预血管化皮下植入等新型位点逐步进入临床；大网膜血管丰富，操作方便，必要时还可以取出移植物，安全性更高，我们中心去年完成的3例大网膜胰岛移植，术后胰岛功能都非常好，目前最长随访已经8个月，血糖控制稳定。03当前临床实践的现状与核心挑战当前临床实践的现状与核心挑战梳理完26年来的核心进展，我们也要客观看到，这个领域目前仍然存在不少需要解决的问题。1临床适应证的变迁最早胰岛移植只用于合并终末期肾病、反复严重低血糖昏迷的1型糖尿病患者，近10年来适应证逐步拓展：3.1.1自体胰岛移植已经成为慢性胰腺炎全胰切除后的标准治疗，切除病变胰腺后植入自体胰岛，可以避免术后永久性糖尿病，我们中心近5年完成了17例自体胰岛移植，超过70%的患者实现了长期胰岛素脱离，效果非常明确；3.1.2同种异体胰岛移植的适应证现在已经拓展到血糖控制极差的脆性1型糖尿病，即使没有合并肾病，只要反复发生严重低血糖，就可以考虑移植，部分中心也开始尝试对血糖控制极差的脆性2型糖尿病进行移植，我们中心去年完成的一例52岁脆性2型糖尿病患者，术后已经脱离胰岛素9个月，糖化血红蛋白从原来的9.2%降到了5.6%，生活质量完全恢复。2目前存在的核心挑战3.2.1供体短缺仍然是最主要的问题，我国每年等待胰岛移植的患者超过数千例，而每年完成的同种异体胰岛移植不到100例，远远不能满足临床需求，只有新型供体成熟后才能从根本上解决这个问题；3.2.2长期胰岛功能维持仍然不理想，目前同种异体胰岛移植的10年胰岛素脱离率只有约30%，大部分患者在5-10年后会出现胰岛功能逐步下降，需要重新使用胰岛素，慢性排斥反应是最主要的原因；3.2.3成本与可及性仍然较低，目前一次同种异体胰岛移植的总费用大概在15-20万，还没有纳入医保，大部分普通患者难以承担，而且只有少数大型中心能够规范开展这项技术。04未来发展方向展望未来发展方向展望面对这些挑战，整个领域的发展方向也非常清晰：第一，新型供体的临床转化会进一步加速，预计未来5-10年，基因编辑异种胰岛和干细胞胰岛会逐步获批上市，彻底解决供体短缺问题；第二，免疫耐受技术和封装技术会让胰岛移植摆脱长期免疫抑制，降低副作用，进一步拓展适应证到更多血糖控制不佳的糖尿病患者；第三，随着技术的成熟和规模化，治疗成本会逐步下降，可及性会不断提高，最终让更多患者获益。总结今天我们梳理了医学26年来胰岛移植领域的完整发展进程：26年前，胰岛移植还是技术不成熟、临床成功率极低的探索性技术；26年后，胰岛