中国矿业大学《药理学》课件-第1章总论

第一章总论药效动力学药代动力学影响药物作用的因素中国矿业大学《药理学》第一节药效动力学一、药物的基本作用（一）药物作用和药理效应的概念

药物作用是指药物与机体细胞间的初始作用，是动因，是分子反应机制，有其特异性。

药理效应是药物作用的结果，是机体反应的表现，对不同脏器有其选择性。

（二）、药物作用的基本表现

药物的基本作用是指药物的兴奋作用和药物的抑制作用。

药物的兴奋作用是指药物使机体机能活动增强的作用。

药物的抑制作用是指药物使机体机能活动减弱的作用。

药物为外因，机体为内因。二、药物作用的方式

1、顺序分类直接作用：

原发性作用，药物作用于器官组织的靶位后所产生的效应为直接作用。如β受体拮抗药作用于心脏的β受体,产生心率减慢作用。洋地黄-加强心肌收缩力间接作用

：又称继发作用,指由药物作用于器官组织的靶位后所产生的效应又引发了另一种效应,常常通过神经反射或体液调节引起。（利尿）2、范围分类局部作用：指药物在用药部位产生的作用。普鲁卡因的局麻作用。全身作用：指药物自用药部位吸收入血后分布到全身而产生的作用,也称吸收作用。如毛果芸香碱滴眼液的缩瞳作用,即为局部作用，但该药经粘膜吸收后增加唾液分泌作用则是全身作用。

3、药物作用的选择性和效应的特异性

药物作用的选择性指在治疗剂量时，药物吸收入血后常只选择性地作用于某一个或几个器官组织的靶位，而对其他器官组织的靶位不发生作用。

特点：①有高低之分；②有相对性。

产生药物选择性的机制大致与下列因素有关

①药物的化学结构与机体靶位结构的差异;②药物在靶位的浓度和靶位的数量。

药物的选择性可作为药物分类和临床用药的依据。

三、药物作用的两重性1、治疗作用：凡是符合用药目的或能达到防治效果的药物作用，称为治疗作用。它又分为对因治疗和对症治疗。对因治疗指应用药物消除致病因子，以彻底治愈疾病,亦称治本。

对症治疗指应用药物改善疾病的临床症状，亦称治标。2、不良反应是指不符合用药目的或给机体带来不良影响的作用。

副作用：指药物在治疗量时，引起的与防治疾病目的无关或危害不大的作用。毒性反应:指药量过大或长时间使用产生严重的功能紊乱、组织损伤的作用。过敏反应过敏反应是一类免疫反应。非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合为抗原后，经过接触10天左右敏感化过程而发生的反应，也称变态反应

。继发反应：继发于治疗作用所出现的不良反应称继发反应。四、药物的构效关系构效关系(SAR)：药物的化学结构决定了化学反应，药物的化学反应决定了药物的药理作用，药物结构与药理效应之间的这种密切联系称为构效关系。1、基本结构：麻黄碱与肾上腺素均是儿茶酚胺类药物。2、官能团：磺胺药物的结构与PABA，以及巴比妥类药物结构。3、光学异构体：氯霉素左旋体为左霉素，消旋体为合霉素。一般情况下是左旋的比右旋的作用强。

五、药物的量效关系

在一定范围内，随着药物剂量增加，药物效应也相应增加，这种关系称为量效关系,即药物剂量一效应关系。药物剂量从小到大的增加会引起机体药物效应强度或性质的变化：

剂量：临床所用药物的份量,按所用剂量与药效的关系分为：

①无效量：不出现药效的过小剂量。

②阙剂量：

刚刚能引起药效的剂量,亦称最小有效量。

③治疗量：大于阈剂量能产生治疗效果而又不致引起毒性反应的剂量，亦称常用量。④极量：较治疗量大，比最小中毒量小，是国家药典规定允许使用的最大剂量。

⑤中毒量：超过极量而引起毒性反应的剂量。其中引起中毒的最小剂量称之为最小中毒量。

⑥致死量：导致中毒而致死的剂量。

量效曲线以药物的剂量或浓度为横坐标，药物的效应为纵坐标作图，表示剂量与效应之间关系的曲线，亦称剂量—反应曲线。

量反应的量效曲线：

凡能用数量分级或最大反应百分率表示的药物效应称为量反应。将药物剂量为横坐标，以量反应的效应为纵坐标作图所得的曲线称量反应曲线。A：剂量或浓度表示药量；B：对数剂量或对数浓度表示药量；E：效应强度(E/Emax)；C：药物浓度图2-1药物效应量效关系图

阈剂量(或阈浓度)：能引起效应的最小剂量或浓度;

最大效应：指量反应当中的最大效应，即使继续增加剂量(或浓度)，药效也不再提高，又称效能。

半最大效应浓度：能引起50%最大效应的浓度，亦称半效能浓度。

效价强度：引起同等效应(50%最大效应)的剂量或浓度，其数值越小,强度越大,又称等效剂量。质反应的量效曲线

药物效应以阳性或阴性、全或无出现频数的百分率表示的反应称为质反应。例如死亡、睡眠、惊厥等。

以药物剂量为横坐标以阳性反应频数为纵坐标作图得质反应曲线。治疗指数(TI)与安全范围

在量效曲线中有一个特定的位点即半数效应剂量(或浓度),能使半数群体死亡的剂量称为半数致死量（LD50）;

使半数群体产生药效或某一反应的剂量称为半数有效量(ED50),两者之间的比值称为治疗指数,。

TI=LD50/ED50,可用于表示药物的安全性。

LD50和LD95的比值作为安全范围来评价药物的安全性。六、药物作用机制（一）、药物作用的受体机制1.受体的基本概念

受体：对特定的生物活性物质具有识别能力并可选择性与之结合的生物大分子。受体的特性：饱和性、特异性、可逆性。

配体：对受体具有选择性结合能力的生物活性物质。2、亲和力：药物与其作用物（受体或酶）相结合的能力。3、内在活性：药物与其作用物结合后进一步引起反应的能力。4、激动剂：亲和力强，内在活性强的药物。乙酰胆碱。5、拮抗剂：亲和力强，无内在活性的药物。阿托品

受体的分类：

（1）G蛋白偶联受体；（2）含离子通道受体；（3）酶活性受体；（4）细胞内受体。2.受体的功能及作用方式3.受体学说占领学说，速率学说，二态模型。（二）药物作用的非受体机制

1.对酶的作用

2.影响离子通道

3.对核酸的作用

4.影响神经递质或体内自体活性物质

5.参与或干扰细胞代谢

6.影响免疫机能

7.理化条件的改变第二节药代动力学

药代动力学是研究机体对药物代谢的动态变化，即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。

一、药物的跨膜转运（一）膜的化学组成和分子结构

1、脂质：双分子层膜的脂质中以磷脂类为主，约占脂质总量的70％以上；其次是胆固醇，一般低于30％。

2、膜蛋白质：生物膜所具有的各种功能，在很大的程度上决定于膜所含的蛋白质；细胞和周围环境之间的物质、能量和信息交换，大都与细胞膜上的蛋白质分子有关。

3、细胞膜糖类：糖链的意义在于以其单糖排列顺序上的特异性，作为它们所在细胞或它们所结合的蛋白质的特异性“标志”。（二）

药物转运的方式及机制

1.

被动转运⑴简单扩散：药物扩散的条件：脂溶性、非解离、非极性。⑵滤过2.主动转运3.易化扩散4.胞饮/吞噬作用5.离子对转运

二、药物的吸收

(一)吸收：指药物从给药部位进入血液循环的过程称为药物的吸收。多数药物按简单扩散物理机制进入体内。

首过效应：药物在经过肝脏进入体循环时，因肝脏代谢灭活作用，使进入体循环的药量减少，这种现象被称为第一关卡效应。

(二)吸收途径

1.内服；2.注射；3.吸入；4.皮肤给药

(三)影响药物吸收的因素

1、药物本身的性质。2、胃肠酸碱度。3、药物的剂型。4、机体因素

三、药物的分布药物吸收入血后，通过血液循环到达一定组织器官的过程称为药物的分布。

影响药物分布的因素：1、与血浆蛋白结合率

2、局部器官的血流量3、与组织的亲和力

4、体内屏障

5、体液的酸碱度和药物的理化性质。四、药物转化定义：指药物在机体内发生的化学变化，也称生物转化。包括药物代谢。药物消除指药物代谢和药物排泄两个过程的总称。㈠、药物代谢的方式和步骤：1、方式：氧化、还原、水解、结合。2、步骤：生物转化分两步进行，第一步为氧化、还原或水解，第二步为结合。第一步反应使多数药物灭活，但少数例外反而活化，故生物转化不能称为解毒过程。第二步与体内物质结合后总是使药物活性降低或灭活并使极性增加。各药在体内转化过程不同，有的只经一步转化，有的完全不变自肾排出，有的经多步转化生成多个代谢产物。㈡、药物代谢酶系1、肝微粒体药物代谢酶（简称药酶）：药酶是存在于肝细胞滑面内质网内，主要是催化药物等外源性物质的代谢的，一类特异性不高的代谢酶。⑴、酶促作用是指某些药物可以使药酶的合成增加或活性增强的作用。如：苯巴比妥钠，氯丙嗪，尼克刹米，乙醇等。⑵、酶抑作用是指某些药物可以使药酶的合成减少或活性减弱的作用。如：阿斯匹林、异烟肼、吗啡、度冷丁、四氯化碳，8个小时至7天。2、非微粒体药酶系统：凡是结构类似于机体正常物质、脂溶性小水溶性大的物质由这组酶代谢。胞浆中酶系；线粒体中酶系，血浆中酶系（丁酰胆碱酯酶）。3.肠道菌群的药酶系统:这组酶系的临床意义在于：有些药物的代谢物经胆汁排入肠中，经肠道菌群转变为原形后又被吸收形成肝肠循环，能使药物作用时间延长，也增加了肝内药酶的负担。五、排泄多数药物以肾脏排泄为主，还可以从呼吸道、汗腺、乳汁以及消化道排泄。肾脏排泄又分为肾小球滤过（链霉素）和肾小管分泌（青霉素）。

多数药物是部分以原形，部分以代谢物形式排出体外。有肾脏病的患畜，药物的排泄受到影响，容易蓄积在体内，应注意防止中毒。某些药物可从胆汁排入肠腔，然后随粪便排出。自胆汁排出的药物，又可部分从肠壁再吸收进入肝脏(如四环素等)，如此反复，形成肝肠循环，药物作用明显延长。

图：尿液酿碱度对弱酸性（水杨酸）及弱碱性（苯丙胺）药物在肾小管内再吸收的影响碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液使碱性药物在尿中离子化，利用离子障原理阻止药物再吸收，加速其排泄，这是药物中毒常用的解毒方法。

六、药代动力学基本参数及其概念

(一)生物利用度

生物利用度是指不同剂型的药物能吸收并经首过效应后进入体循环的相对份量及速度，它与药物作用强度与速度有关。一般是以口服吸收百分率(%)表示，即F(生物利用度)=×100%(二)半衰期

半衰期又称生物半衰期，是指某一药物给药后，血中药物浓度减少一半所需的时间。以t1/2表示。第三节影响药物作用的因素

一、药物方面的因素

(一)药物的剂量和剂型(二)给药方案(三)用药次数、疗程及用药时间(四)联合用药与药物的相互作用

(一)药物的剂量和剂型关于药物剂量与作用的关系已如前述。剂型是指把药物制成便于临床应用的各种形态的制剂。剂型对药效的影响主要是不同剂型吸收速度不同，因而影响药物作用的快慢与强弱。同一药的不同剂型，由于制造工艺和用药方法的不同，往往影响药物的吸收及其血浆浓度。此外，同一药物，即使剂量相等，剂型也相同，但由于各个制剂的处方或工艺不同，甚至同一药厂不同批号的产品也会影响药物的疗效。同一药物可有不同剂型适用于不同给药途径。不同给药途径药物的吸收速度不同，一般是静脉注射>（快于）吸入>肌肉注射>皮下注射>口服>经肛>贴皮。(二)给药方案1、内服：如肠道抗菌药、驱虫药、止泻药、泻药等。2、注射：静脉注射或静脉滴注、肌内注射、皮下注射、腹腔内注射。3、直肠、子宫、阴道及乳管内注入4、吸入：某些挥发性药物、药物的气雾剂等。5、局部用药：如涂擦、撒布、喷淋、滴入等。6、群体给药法(1)混饲给药，(2)混水给药，(3)气雾给药，(4)药浴，(5)环境消毒。

(三)用药次数、疗程及用药时间为了维持药物在一定时间内持续地发挥作用，常需要重复给药，给药的间隔，主要取决于药物在体内消除(代谢和排泄)快慢，即参考药物在体内的半衰期而定。多数药物一般每日给予3-4次，以保持药物在体内维持有效浓度。在体内消除慢的药物应延长给药的间隔时间。为了达到治疗的目的，需要连续用药至一定次数或时间，这一过程称为疗程。一般情况下，在症状消失后即可停止用药，但在应用抗菌药治疗某些感染性疾病时，为了巩固疗效和避免抗药性的产生，在症状消失后尚需再应用一段时间的药物。对某些慢性病需要长期用药，为了减少不良反应，需按疗程规定用药。(四)联合用药与药物的相互作用在临床上为了增强治疗效果，减少或消除药物的不良反应，或分别治疗不同的症状及合并症，常常是同时或在短期内先后应用两种或多种药物。这时由于药物间的相互作用，可使药物的作用、治疗效果以及不良反应等产生量或质方面的变化。因此为了能正确使用药物和取得更好的疗效，必须了解药物的相互作用。1、在药效方面的相互作用

联合应用两种或多种药物时，药物的作用相似者，用药后药效增加，称为协同作用；药物的作用相反者，用药后药效减弱，称为拮抗作用。协同作用又有相加与增强的区别，相加作用是指联合用药的总药效，等于各药单用时药效的总和，例如磺胺合剂。增强作用是指总药效超过各药单用时药效的总和，例如增效磺胺。在临床上利用协同作用，特别是增强作用，可提高疗效。利用拮抗作用，可减轻、消除不良反应，或用以解除某一药物的毒性反应。2、在吸收方面的相互作用

①物理化学的相互作用，如pH值的改变，影响药物的解离和吸收；发生螯合作用，如四环素类、恩诺沙星等可与钙、铁、镁等金属离子发生螯合，影响吸收或使药物失活。②胃肠道运动功能的改变，如拟胆碱药可加快排空和肠蠕动，使药物迅速排出，吸收不完全，抗胆碱药如阿托品等则减少排空率和减慢肠蠕动，可使吸收速率减慢，峰浓度较低，但亦使药物在胃肠道停留时间延长，而增加吸收量。③菌群改变，胃肠道菌群参与药物的代谢，广谱抗菌药能改变或杀灭胃肠内菌群，影响代谢和吸收，如抗生素治疗可使洋地黄在胃肠道的生物转化减少，吸收增加。④改变黏膜功能，有些药物可能损害胃肠道黏膜，影响吸收或阻断主动转运过程。3、在分布方面的相互作用

几种药物合用后，也可在体内分布上相互影响。主要表现下述两方面：

(1)在药物与血浆蛋白结合上的相互作用

(2)在药物与受体结合上的相互作用

4、在转化方面的相互作用(1)转化增强苯巴比妥是某些药物代谢酶(药酶)的诱导剂，能加强它们的活性，因此可使药酶对氢化可的松、灰黄霉素等的转化加快，从而可降低这些药物的作用。又如保泰松、羟保泰松和戊巴比妥等，都是某