CARD14变异相关皮肤病的分子机制与诊治进展总结2026

CARD14变异相关皮肤病的分子机制与诊治进展总结2026CARD14基因位于17q25，编码半胱氨酸蛋白酶募集域家族成员14（caspaserecruitmentdomain

familymember14，CARD14），于2012年被证实是银屑病的易感基因[1]。CARD14基因变异导致的皮肤疾病存在广泛的临床谱系，根据变异类型（功能获得性、功能丧失性）及临床表现的不同，学界提出了不同的命名体系。功能丧失性变异主要与特应性皮炎表型相关[2]，功能获得性变异则可导致一系列自身炎症性角化病，包括典型的毛发红糠疹（pityriasisrubrapilaris，PRP）V型、泛发性脓疱型银屑病（generalizedpustularpsoriasis，GPP）、掌跖脓疱病（palmoplantarpustularpsoriasis，PPP）以及寻常型银屑病（psoriasisvulgaris，PV）和银屑病关节炎（psoriaticarthritis，PsA）[3]。后续有学者提出CARD14变异相关丘疹鳞屑性疾病（CARD14-associatedpapulosquamouseruption，CAPE）这一术语，用于描述一组临床表型难以单独分类为银屑病或PRP的患者，其临床表现有面部受累、多有PRP或银屑病家族史、对传统治疗如甲氨蝶呤、类维生素A和TNF-α抑制剂反应不佳[4]。CARD14变异相关的这类疾病多在婴儿期或儿童早期发病，严重影响患者生存质量。而诊断滞后、机制不清、治疗抵抗等多重因素更是目前临床医生所面临的困境。本文以CARD14功能获得性变异为基点，系统梳理其相关的皮肤疾病表型谱，解析变异对信号通路及免疫微环境的影响、早期诊断的要点，结合新兴生物制剂应用临床证据，探讨该组疾病的诊疗思路。1

CARD14的结构与生理功能CARD14也称为含CARD结构域的鸟苷酸激酶家族蛋白2（caspaserecruitmentdomainand

membrane-associatedguanylatekinase-likeprotein2，CARMA2），CARMA家族还包括CARD9、CARD10和CARD11，该家族蛋白通过其CARD结构域与B细胞淋巴瘤蛋白10（Bcelllymphoma10，BCL10）和黏膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1（mucosa-associatedlymphoidtissuelymphomatranslocation

protein1，MALT1）形成CBM复合体（CARD14-BCL10-MALT1），从而调节核因子κB（nuclear

factor-kappaB，NF-κB）信号通路和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）信号通路。CARD14是一个细胞内支架蛋白，它包含CARD结构域、卷曲螺旋（coiled-coil，CC）结构域、膜相关鸟苷酸激酶结构域（membrane-associated

guanylatekinase，MAGUK）结构域[5]。静息状态下，CARD14通过分子内相互作用，即CC结构域和MAGUK结构域之间的自身抑制性的连接区（linkerregion，LR）维持自抑制构象，使CARD14处于非活性状态。CARD14作为皮肤中重要的信号调节蛋白，主要通过调控NF-κB和MAPK信号通路，维持皮肤屏障功能、抗感染免疫和炎症反应的平衡。其功能异常与多种炎症性皮肤病密切相关[6]。2

CARD14变异的分子病理机制2.1CBM复合体的形成与NF-κB信号通路的过度激活CARD14变异（如位于CC结构域的E138A和G117S）首先干扰了蛋白自身的抑制作用。在正常情况下，CARD14的LR对其功能具有自身抑制性调节；而致病性突变破坏了这种抑制，使得CARD14通过其CARD结构域更容易招募BCL10，后者进一步与MALT1结合形成CBM复合体[6]。CBM复合体形成后进而激活下游NF-κB信号通路是CARD14变异致病的核心机制。被CBM复合体招募的IKB激酶(IKK)复合物磷酸化IκB(NF-κB的抑制蛋白），导致IκB降解，使得游离的NF-κB转位进入细胞核，启动靶基因的转录，由此NF-κB信号通路被激活[7]。2.2

CARD14变异在角质形成细胞中的作用CARD14编码的蛋白具有组织特异性，其主要在表皮角质形成细胞中表达[8]，这决定了变异的角质形成细胞是其诱导皮肤炎症的起始部位。动物模型研究表明，即使在没有T细胞的情况下，CARD14变异仍能引发皮肤炎症，且CBM复合物的缺失可以完全抑制CARD14变异诱发的皮肤炎症，表明角质细胞内在的CBM复合物激活是导致皮肤炎症的起始点[9]。此外，CARD14变异通过激活角质形成细胞内的NF-κB信号通路，导致炎症因子如IL8、CCL20、CXCL1和IL36等细胞因子的表达增加。体内实验表明，Card14E138A/+和Card14G117S/+小鼠银屑病相关基因如IL-23p19、IL-17A、IL-22、IL-1β、IL-6、TNF-α和CCL20等细胞因子和趋化因子表达升高，可趋化树突状细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞至皮肤炎症部位；其中树突状细胞分泌的IL-23可促进T细胞向Th17细胞分化，Th17细胞分泌的IL-17A和IL-22又会反向作用于角质形成细胞，进一步增强NF-κB信号通路的激活，形成角质形成细胞-免疫细胞正反馈炎症回路，最终导致自发的、持续性的银屑病样皮肤炎症[1,10-13]。3

CARD14变异相关疾病的临床病理表现CARD14变异具有异质性，变异类型既包括种系变异，也存在体细胞变异；在临床表现方面，CARD14变异的异质性尤为突出。同一位点的突变，能够引发多种截然不同的临床表现；而不同位点的突变，却又可能导致同一种临床表现。CARD14变异与多种表型相关。3.1银屑病CARD14变异最早被发现与银屑病相关，该类型银屑病多存在家族聚集现象，呈常染色体显性遗传模式，也有多数患者为散发性自发突变[1,4,14]。目前发现的变异类型大多数为点突变。患者皮肤会出现鳞屑、斑块等典型的银屑病症状，可分布于身体各处，严重程度因人而异。这一类患者发病年龄小，儿童银屑病的发病中位年龄为8~11岁[15]，若临床中遇到2岁以内患儿出现银屑病样皮损表现，需高度怀疑CARD14变异相关可能，建议及时行基因检测明确诊断。3.2泛发性脓疱型银屑病CARD14多种变异均被发现可以导致GPP表型，包括c.349G>A（p.G117S）、c.413A>C（p.G138A）、c.425A>G（p.G142K）、c.956G>A（p.R319Q）等点突变和c.349+1G>A剪接位点突变。剪接突变报道的患者表现为广泛的皮肤红斑和脓疱，系统性症状明显如发热、白细胞增多[3,14,16]。此外连续性肢端皮炎（acrodermatitiscontinuaofhallopeau，ACH）也被报道与CARD14变异相关[17]。3.3掌跖脓疱病一项中国汉族人群的病例对照研究纳入96例PPP患者和336例健康对照，发现了CARD14基因的3个新的罕见杂合错义变体（c.149G>A、c.1436C>G、c.1942G>A），在PPP患者中的总频率为3.1%，而在健康对照组为0%，表明CARD14变异与PPP显著相关（P=0.011）[18]。CARD14

c.526G>C（p.D176H）纯合突变被报道可引起掌跖脓疱病，1例14岁日本女童表现为晚发的掌跖脓疱、水疱、红斑及甲损害，同时患者肩部、膝部、颞下颌和胸锁关节伴有关节炎症状，提示CARD14基因的纯合突变或许可导致严重表型[19]。3.4银屑病性关节炎部分CARD14变异可导致银屑病性关节炎，不同突变位点导致患者临床症状存在差异，且部分具有家族聚集性。如携带c.349G>A（p.G117S）突变的家系中，多名成员患银屑病和银屑病关节炎，以及c.511C>A（p.H171N）突变位点在来自芬兰的银屑病关节炎患者中被检测[14]。3.5红皮病CARD14变异患者很少发病即表现为严重的红皮病，大多由于未治疗或泛发性脓疱型银屑病发展而来。据报道，1例具有CARD14

c.346A>C（p.Ser116Arg）纯合突变的婴儿皮疹从臀部快速进展为红皮病，同时伴有发热、全身水肿等，同样提示纯合突变可能会导致更广泛、更严重的临床症状[20]。3.6毛发红糠疹CARD14变异与毛发红糠疹的发生密切相关，尤其是家族性PRP，此外也在散发PRP中发现。患者均早期发病，通常在婴儿期，面部通常会出现对称性的红斑和鳞屑，尤其是双颊和下巴区域，且常伴有耳部红斑；躯干和四肢会出现广泛的橙红色斑块，伴有鳞屑；部分患者会出现“岛屿状正常皮肤”，即红斑区域中夹杂着正常皮肤；四肢伸侧可有毛囊性丘疹；大多数患者具有掌跖角化症[4,21-22]。3.7

CARD14变异相关丘疹鳞屑性疾病这部分患者临床表现难以区分为单独银屑病或毛发红糠疹，多同时兼具二者的皮损特点，且发病年龄早、脸颊、下巴和耳部受累显著、多有银屑病或PRP家族史、对局部及系统传统治疗反应不佳。3.8炎症性线状表皮痣CARD14体细胞变异患者可表现为沿着Blaschko线分布的皮损，呈线状或者漩涡状，病变可累及全身各个部位，包括头皮、面部、躯干、四肢和掌跖。皮损形态表现为境界较清的角化性、鳞屑性红斑，类似炎症性线状表皮痣样外观；可有掌跖角化；累及甲可出现白甲、厚甲等炎症性甲改变；所有患者均有不同程度的瘙痒[23-25]。本组疾病组织病理共同特点主要表现为角化异常、表皮增生、血管周围炎症浸润。表皮呈现银屑病样表皮增生模式，真皮乳头血管扩张和真皮浅层有淋巴细胞和组织细胞浸润也是较为常见的表现。此外，约38%有毛囊的标本显示毛囊堵塞[26]。4

CARD14变异相关疾病的诊断本组疾病的确诊主要依靠基因检测结果，但临床中部分特征性表现具有重要的提示意义，同时需与其他具有相似皮损的疾病进行严格鉴别，避免误诊和漏诊。根据经验，本组疾病诊断具有以下线索：第一，发病年龄早，成人银屑病中位发病年龄是33岁，儿童银屑病为8~11岁，毛发红糠疹Ⅰ型和Ⅱ型分别为50~60岁，Ⅲ型和Ⅳ型在儿童期，Ⅴ型通常在2岁以内发病，且本型目前证明与CARD14变异相关；因此，对于发病年龄早且临床具有银屑病或毛发红糠疹表现的患者，应当进行分子遗传学检查，明确是否存在CARD14变异。第二，瘙痒症状明显，当患者伴严重瘙痒应高度怀疑CARD14变异。第三，极少数CARD14体细胞突变患者可表现为沿Blaschko线分布的角化性、鳞屑性红色斑块，这类患者建议取皮肤组织进行基因检测，更精确了解病因。本类疾病应当和其他具有红斑鳞屑表现的疾病鉴别，如先天营养代谢性疾病、鱼鳞病，后者多有全身多系统受累表现，且基因检测无CARD14变异；表现为脓疱性皮损时需与其他无菌性脓疱病鉴别；表现为沿Blaschko线分布的鳞屑性斑块，需与其他线状分布的炎症性角化性疾病如泛发性汗孔角化症、色素失禁症等鉴别。5

CARD14变异相关疾病的靶向分子治疗策略传统的银屑病治疗方法，如外用皮质类固醇、钙调磷酸酶抑制剂、维生素D衍生物等，对该组患者普遍疗效甚微。口服甲氨蝶呤、阿维A等药物，以及光疗、环孢素等治疗方式，虽有一定效果，但整体疗效不稳定，多数患者无法实现疾病缓解[4]。根据目前机制研究结果，理论上可以选择多个关键位点进行靶向治疗，如针对CBM复合体的抑制剂：靶向MALT1蛋白酶活性或CARD14-BCL10相互作用；针对NF-κB通路的阻断剂：IKK抑制剂、IKB稳定剂等；针对关键细胞因子靶向治疗：IL-17/IL-23单抗等，以及未来具有潜力的基因编辑与精准干预，修复其突变位点。本文重点介绍已报道用于该类疾病治疗的细胞因子靶向生物制剂。5.1乌司奴单抗（ustekinumab）乌司奴单抗是IL-12/23抑制剂，也是最常用的药物之一。乌司奴单抗最常用于具有CAPE表型的患者，许多研究表明，该药能显著改善这类患者的症状，可实现近完全缓解或部分缓解。此外也有乌司奴成功治疗1例全身红皮的CAPE患儿的报道[27]。乌司奴单抗的标准剂量是45mg或90mg，通常在初始阶段（第0周和第4周）给予负荷剂量，随后每12周一次维持治疗，对于儿童患者，剂量通常需要根据体重调整，常见剂量为0.75mg/kg至1.1mg/kg，每12周一次[4,27]。部分体重较大患者可能需要更高剂量（如1.2mg/kg至2mg/kg）或更频繁的给药间隔（如每8周一次）以维持疗效[28-29]。5.2司库奇尤单抗（secukinumab）司库奇尤单抗是IL-17A抑制剂。1例9岁儿童，表现为全身橙红色斑块伴有鳞屑，使用75mg剂量，治疗12周时达到PASI90，效果显著，且无不良事件[30]。另1名5岁男童，表现为全身红皮病伴有眼睑外翻使用剂量为150mg（6mg/kg），治疗2周后症状明显缓解，40周随访时达到并维持PASI90，但偶有复发[31]。另有1例CARD14体细胞变异患者表现为全身沿着Blaschko线分布的鳞屑性斑块，也使用该药治疗取得较好疗效[25]。5.3依奇珠单抗（ixekizumab）共有3例患者报道使用依奇珠单抗治疗，其中包括1例儿童。1例30岁患者表现为全身鳞屑性红斑，治疗8周后，PASI降低90%，瘙痒完全消除，且在后续病程和随访中保持稳定[32]。另1例70岁男性表现为全身红斑基础上脓疱，后进展为红皮病，患者多种药物治疗效果不佳，依奇珠单抗与阿维A联合使用后，病情得到显著改善[33]。1例3岁儿童表现为全身鳞屑性斑块，使用依奇珠单抗后得到明显临床改善，并且未观察到副作用[34]。5.4英夫利昔单抗（infliximab）英夫利昔单抗为TNF-α抑制剂，有报道1例患者表现为全身红斑基础上脓疱，后进展为红皮病，曾使用英夫利昔单抗治疗有效[3]，但多数患者曾使用阿达木单抗（另一种TNF-α抑制剂）治疗本病，最终均因疗效不佳转换为其他生物制剂[4]。提示TNF-α抑制剂并非该类疾病的首选治疗药物。5.5瑞莎珠单抗（risankizumab）瑞莎珠单抗为特异性结合IL-23p19亚基的单克隆抗体，可选择性抑制IL-23信号通路，目前已批准用于成人中重度斑块型银屑病和活动性银屑病关节炎[35]。一项评估瑞莎珠单抗在3例CARD14变异相关PRP患儿治疗中的疗效和安全性研究显示，3例患儿均诊断为PRP，1例7岁患儿使用剂量为75mg，按照标准方案（第0、4周，之后每12周1次）治疗4周后，皮损完全清除，第40周效果维持，另1例5岁患儿同样治疗4周后完全清除，随访28周未见复发，