急性缺血性卒中静脉溶栓药物的选择总结2026

急性缺血性卒中静脉溶栓药物的选择总结2026自2019年急性缺血性卒中（AIS）指南发布以来，多项大型Ⅲ期随机对照试验（RCT）针对发病或末次已知健康状态后4.5小时内就诊的AIS成年患者，开展了替奈普酶（0.25mg/kg体重，最大剂量25mg，单次推注）与阿替普酶（0.9mg/kg体重，最大剂量90mg，10%剂量单次推注、剩余剂量60分钟内持续输注）的头对头比较研究。此类研究共纳入全球超6000例患者，其宽泛的入组标准确保了结果的外推性。单项试验结果均显示：在预设主要结局（90天时改良Rankin量表[mRS]评分0~1分或全量表评分）方面，替奈普酶不劣于阿替普酶，且安全性结局相似；次要分析及按方案分析中未观察到显著差异。由于替奈普酶（5~10秒内单次推注）较阿替普酶（推注后持续输注1小时）具有明显的给药便捷性优势。上述研究提示：对于发病或末次已知健康状态后4.5小时内就诊的AIS患者，0.25mg/kg体重（最大25mg）剂量的替奈普酶可替代阿替普酶，作为首选溶栓药物。需强调的是，既往所有Ⅱ期及Ⅲ期RCT均表明，在此类患者中，0.25mg/kg体重剂量的替奈普酶疗效与阿替普酶相当或更优，且安全性一致；而采用0.40mg/kg体重剂量替奈普酶（与0.25mg/kg替奈普酶或0.9mg/kg阿替普酶对比）的Ⅱ/Ⅲ期试验未显示额外获益，反而提示高剂量替奈普酶存在潜在风险。推荐意见相关支持依据：针对末次已知健康状态后4.5小时内就诊的致残性急性缺血性卒中（AIS）患者开展的静脉溶栓治疗（IVT）随机对照试验，均持续显示出明确的疗效与安全性获益。近期多项大型试验对替奈普酶（0.25mg/kg体重）进行了广泛评估，结果表明其在功能结局方面不劣于阿替普酶（0.9mg/kg体重）。最新证据进一步强化了在多样化患者人群中使用替奈普酶的信心，其安全性与有效性得到双重验证。临床实践中，IVT患者的筛选仍需依赖个体化临床判断，需综合考量合并症、治疗时机、神经影像学检查排除出血的可行性等核心因素。替奈普酶相较于阿替普酶具有实操性优势，包括单次推注给药及给药方案复杂度更低，这与急性卒中救治中“快速有效再灌注为核心原则”的理念高度契合。多项研究针对AIS患者开展了替奈普酶单次推注与阿替普酶标准输注方案的对比，结果提示：推注式方案可简化给药流程，潜在降低给药错误风险及治疗延误率。替奈普酶的单次推注模式有助于优化急救流程（尤其在时间依赖性治疗场景中），或可缩短入院至溶栓时间（DTN）

与入院至器械开通时间（DIDO）。目前，除使用便捷性外，替奈普酶与阿替普酶是否存在其他临床差异仍需真实世界数据及患者水平汇总荟萃分析进一步明确。对于拟采用替奈普酶的机构，需提前做好不良事件管理预案，并确认实施所需资源的可及性。2期和3期试验临床试验对AIS患者的替奈普酶给药剂量进行了评估，结果显示：0.4mg/kg剂量可能增加症状性颅内出血（sICH）风险，且未改善功能结局。例如挪威替奈普酶卒中试验（NOR-TEST2）：该研究比较了替奈普酶0.4mg/kg与阿替普酶0.9mg/kg的疗效与安全性，由于替奈普酶组的安全性和功能预后更差，该试验提前终止。同样前期一项剂量递增探索性研究观察到，接受替奈普酶0.4mg/kg的患者sICH发生率升高。另一项针对替奈普酶0.4mg/kg与0.25mg/kg的头对头研究显示尽管其sICH发生率未达统计学显著差异（未经调整的风险差：3.3%，95%置信区间：-0.5%～7.2%），但高剂量组未带来额外获益。目前来自多个大型试验的证据支持使用0.25mg/kg的替奈普酶剂量，该剂量已显示出更优的安全性和有效性。因此，对于症状发作4.5小时内就诊的AIS患者，不建议使用0.4mg/kg的替奈普酶剂量。知识空白和未来研究为全面评估替奈普酶与阿替普酶在异质性患者群体及复杂临床场景中的疗效与安全性，开展个体患者数据IPD分析至关重要。此类分析可实现对不同亚组（按年龄、合并症、卒中严重程度、治疗时间窗等因素分层）对两种溶栓药物反应的精细化解读：通过整合多中心研究的个体患者数据，研究者能够识别出聚合数据层面无法捕捉的潜在模式与交互作用，进而为制定个体化治疗方案提供依据，并指导临床决策以优化不同风险分层患者的预后。因此，未来研究应优先推动个体患者数据的收集与共享，为这类全面分析提供支撑。替奈普酶的优化给药方案：近期针对急性缺血性卒中（AIS）患者开展的替奈普酶0.25mg/kg体重剂量相关临床试验，采用了不同的体重分级给药策略，具体包括单位体重给药、2kg体重区间递增给药及十分位体重区间（10kg体重区间）递增给药。其中，十分位体重区间递增策略亦应用于急性冠状动脉综合征患者的替奈普酶给药。目前仍需开展更多研究以比较上述不同给药方法，明确何种策略可简化给药剂量计算、降低给药差错，进而改善患者预后。替奈普酶在出血风险升高患者中的剂量策略：静脉溶栓治疗（IVT）中出血高危患者的临床管理是一项重大挑战。目前尚不明确针对该亚组人群采用低剂量替奈普酶治疗，能否在维持疗效的同时降低出血风险。针对此类高危患者的个体化给药方案尚未建立，这凸显了开展基于个体出血风险特征进行剂量调整的临床试验的必要性。血管内治疗（EVT）前替奈普酶与阿替普酶桥接策略的对比研究：尽管EXTEND-IA试验证实替奈普酶在EVT术前的血栓溶解中具有明确疗效，但ACT试验的预设亚组分析显示，两种药物在EVT术前的血管再通率及患者功能预后方面均无显著差异。此外，目前存在的核心争议在于：替奈普酶可能较阿替普酶更早、更高效地诱导血栓碎裂，进而引发血栓迁移与远端栓塞，增加EVT术操作复杂度并可能导致预后恶化。因此，亟需开展进一步研究以明确替奈普酶对血栓动力学特征及EVT结局的影响，这或将为该溶栓剂桥接策略的重新评估提供依据。尽管已有一项研究表明替奈普酶在儿科患者中具有安全性，但仍需开展更多针对该人群的研究，包括药代动力学与药效学研究，以明确适用于幼儿的体重分级给药方案。静脉溶栓治疗时间窗拓展研究基于美国国立神经疾病与卒中研究所（NINDS）组织型纤溶酶原激活剂（tPA）试验及欧洲急性卒中协作研究Ⅲ（ECASS-III）结果，对末次已知正常状态后4.5小时内的患者实施静脉溶栓（IVT）治疗，已成为公认的标准诊疗方案。WAKE-UP试验进一步证实，对于发病时间不明但自症状识别起4.5小时内、且磁共振成像（MRI）参数提示生物学发病时间在4.5小时内的患者，静脉溶栓可带来临床获益，且该获益在腔隙性卒中和非腔隙性卒中亚组中具有一致性。自上一版指南发布以来，EXTEND试验与TRACE-3试验分别采用计算机断层扫描（CT）灌注参数筛选患者，结果显示在4.5~9小时及4.5~24小时时间窗内，静脉溶栓治疗均存在潜在获益信号。推荐意见相关支持性文献WAKE-UP试验（基于磁共振成像的醒后卒中溶栓疗效与安全性研究）采用MRI不匹配策略。该试验要求：液体衰减反转恢复序列（FLAIR）与弥散加权成像（DWI）显示的同一区域无明确可见或显著的高信号。试验允许纳入MRI提示FLAIR存在轻微改变的患者（）；研究者可通过量化FLAIR序列中双侧镜像区域的平均信号强度，客观评估是否存在显著FLAIR信号改变，且推荐以信号强度比值<1.2作为随机入组标准。排除标准包括：美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分>25分、阿替普酶治疗禁忌证或计划行血管内取栓术。主要终点为90天改良Rankin量表（mRS）评分0~1分，静脉阿替普酶组达标率为53.3%，安慰剂组为41.8%（P=0.02）。THAWS试验在WAKE-UP试验后提前终止，仅完成131例患者随机化，结果显示阿替普酶组（32/68，47.1%）较对照组（28/58）未体现临床结局获益（风险比[RR]=0.97，95%置信区间[CI]：0.68~1.41；P=0.892）。EXTEND试验共纳入225例经灌注成像筛选出存在可挽救缺血半暗带的患者并随机分组，其主要终点（90天改良Rankin量表[mRS]评分0~1分）达标率在静脉阿替普酶组为35.4%，安慰剂组为29.5%（校正风险比[RR]=1.44，95%置信区间[CI]：1.01~2.06，P=0.04）；但阿替普酶组症状性颅内出血（sICH）风险显著高于安慰剂组（6.2%vs.0.9%，校正RR=7.22，95%CI：0.97~53.5，P=0.05）。对EPITHET、ECASS-4及EXTEND三项试验的荟萃分析显示，414例发病>4.5~9小时且经磁共振弥散加权成像-灌注加权成像（MRDWI-PWI）或计算机断层扫描灌注成像（CTP）证实存在可挽救缺血半暗带的患者中，静脉阿替普酶治疗可显著提升90天良好功能结局（mRS0~1分）的比例（校正比值比[OR]=1.86，95%CI：1.15~2.99，P=0.011），尽管sICH风险同步增加（校正OR=9.7，95%CI：1.23~76.55，P=0.031）。一项纳入8项扩展时间窗溶栓试验（2期：EPITHET、ROSE-TNK、EXIT-BT；3期：EPITHET、WAKE-UP、EXTEND、ECASS-4、THAWS、TRACE-III）的最新荟萃分析进一步证实：静脉溶栓（IVT）与90天良好功能结局（mRS0~1分）的更高发生风险相关（OR=1.43，95%CI：1.17~1.75），同时伴随症状性出血风险升高（OR=4.25，95%CI：1.67~10.84）。EXTEND研究中，77%的受试者存在大血管闭塞（LVO），而此类病变目前的标准治疗为血管内治疗（EVT），这一人群特征限制了该研究结果的外推性。TRACE-III试验在中国LVO患者中开展静脉溶栓（IVT）疗效探索，因该队列多数患者未接受EVT，结果显示延长时间窗IVT对该人群具有获益。尽管TRACE-III达到主要终点（90天改良Rankin量表[mRS]评分0~1分），替奈普酶组达标率（33.0%）显著高于对照组（24.2%，风险比[RR]=1.37，95%置信区间[CI]：1.04~1.81，P=0.03），但此获益仅存在于未及时接受EVT的人群中。TIMELESS试验采用与EXTEND一致的延长时间窗（4.5~24小时）及磁共振弥散加权成像-灌注加权成像（MRDWI-PWI）/计算机断层扫描灌注成像（CTP）筛选标准，但因队列中患者接受了快速EVT，结果显示替奈普酶未能改善功能结局（mRS序贯分析：校正比值比[cOR]=1.13，95%CI：0.82~1.57，P=0.45）。CHABILIS-TII试验同样纳入224例中国患者，基于CTP筛选后在4.5~24小时窗内随机接受替奈普酶或安慰剂治疗；与TRACE-III不同的是，该队列54.9%的患者接受了EVT。结果显示替奈普酶组再通率显著提升（校正比值比[aOR]=2.5，95%CI：1.4~4.4，P=0.002），但90天症状性颅内出血（sICH）发生率及功能结局与对照组无差异。上述结果提示：对于无法接受EVT或EVT延迟的LVO患者，IVT治疗具有临床合理性。知识空白与未来研究方向需更多研究数据明确对于卒中后苏醒时间在4.5小时内、且仅通过CT扫描（而非在中低收入国家尤其难以普及的MRI）筛选的患者，静脉溶栓（IVT）是否可使其获益。TWIST试验旨在通过仅纳入“非增强CT显示大脑中动脉（MCA）供血区低密度灶占比＜1/3”的患者，以解答上述问题。尽管该试验呈现出获益趋势，但样本量似乎不足。若此策略被证实有效，将对资源匮乏地区具有特殊价值。在症状持续时间超过4.5小时、存在可挽救缺血半暗带且未合并大血管闭塞（LVOs）的特定患者中，静脉溶栓（IVT）的应用价值尚需进一步探讨。其他静脉溶栓药物与超声溶栓技术除阿替普酶、替奈普酶用于急性缺血性卒中（AIS）患者急性期治疗外，既往研究已针对去氨普酶、尿激酶、尿激酶原及链激酶开展探索；上述试验均未显示其在改善功能结局方面较安慰剂存在获益。但在中国开展的一项研究中，静脉用瑞替普酶与阿替普酶头对头比较结果显示，瑞替普酶在实现良好功能结局方面优于阿替普酶。超声溶栓是一种基于超声的非侵入性治疗手段，通过脉冲波溶解颅内血栓。一项个体患者数据荟萃分析显示，对于颅内大血管闭塞（LVO）患者，该辅助治疗可提高完全再通率，但对临床结局无显著影响；两项超声溶栓随机对照试验同样未观察到其作为静脉溶栓（IVT）辅助治疗的临床结局获益。推荐支持相关性文献：瑞替普酶与阿替普酶的疗效及安全性对比研究共开展了2项随机对照试验（RCTs）。两项试验均在中国境内完成，研究对象为18至80岁未接受血管内治疗（EVT）的患者。第一项为Ⅱ期临床试验，共纳入180例患者，分别给予两种剂量方案的瑞替普酶（12mg+12mg及18mg+18mg，两次给药间隔30分钟），结果显示两种剂量的瑞替普酶在疗效与安全性方面均与阿替普酶相当。第二项随机对照试验则比较了瑞替普酶18mg+18mg方案与标准剂量阿替普酶的差异。该试验结果表明，在治疗后90天达到良好功能结局（定义为改良Rankin量表评分0-1分）方面，瑞替普酶优于阿替普酶（风险比1.13，95%置信区间1.05-1.21，P=0.002），且两组在症状性颅内出血（sICH）发生率上无显著差异。然而，这两项试验存在若干局限性：其一，排除了80岁以上患者及接受机械取栓的患者；其二，女性患者占比偏低（仅占试验人群的29%）；其三，研究对象未涵盖中国以外的患者。因此，上述研究结果的外推性仍有待验证。在中国开展的两项随机对照试验（RCTs）针对发病至最后已知正常时间≤4.5小时的急性缺血性卒中（AIS）患者，比较了静脉注射（IV）突变型尿激酶原与静脉注射阿替普酶的安全性及有效性。PROST试验（发病4.5小时内急性缺血性卒中尿激酶原治疗研究）为中国开展的Ⅲ期RCT，共纳入663例患者，以1:1比例随机分配至尿激酶原组（静脉给药35mg）与阿替普酶组（标准剂量）。结果显示，两组主要结局指标（90天改良Rankin量表[mRS]评分0-1分，尿激酶原组65.2%vs阿替普酶组64.3%）及症状性颅内出血（sICH，1.5%vs1.8%）均无显著差异，但尿激酶原组90天内全身性出血风险更低（25.8%vs42.2%，P<0.001）。PROST-2试验为开放标签非劣效性试验，纳入1552例患者，以1:1比例随机分配至尿激酶原组与阿替普酶组。结果显示尿激酶原组在主要结局指标（90天mRS评分0-1分，72.0%vs68.7%，P<0.0001）方面非劣于阿替普酶组，且尿激酶原组7天内sICH风险（0.3%vs1.0%，P=0.021）及主要出血风险（0.5%vs2.1%，P=0.0072）均更低。随机安慰剂对照试验显示，对于存在缺血性半暗带、颅内大动脉闭塞或严重狭窄的缺血性卒中患者，发病后3-9小时内静脉注射（IV）去氨普酶未带来显著获益。例如，对DIAS-3、DIAS-4及DIAS-J三项试验的汇总分析表明，去氨普酶组与安慰剂组在90天功能独立性（定义为改良Rankin量表[mRS]评分0-2分）的发生几率上无统计学差异（比值比[OR]=1.33，95%置信区间[CI]：0.95-1.85，P=0.096）。但去氨普酶治疗安全性良好，且与血管再通几率升高相关（OR=1.59，95%CI：1.08-2.35，P=0.019）。随机对照试验结果显示，在末次已知正常时间后4.5小时内，单独给予静脉注射（IV）突变型尿激酶原或联合给予小剂量阿替普酶，均未观察到对90天功能结局的改善作用。荷兰4个中心开展的一项开放标签Ⅱ期随机对照试验（RCT）中，研究人员将患者随机分配至两组：小剂量阿替普酶（5mg）联合40mg尿激酶原输注组以及标准剂量阿替普酶组。结果显示，两组在主要结局指标任何颅内出血方面无显著差异（校正比值比（OR）为0.98，95%置信区间（CI）为0.46-2.12）；同时，30天改良Rankin量表（mRS）评分的改善趋势亦无显著差异（校正共同比值比（cOR）为1.16，95%置信区间为0.74-1.84）。静脉注射尿激酶在急性缺血性卒中（AIS）患者中的研究以中国人群为主。一项纳入1项465例患者试验数据的Cochrane系统综述显示，在末次已知正常时间后6小时内给予静脉注射尿激酶与安慰剂相比，并未增加症状性颅内出血（sICH）的风险（比值比（OR）为1.28，95%置信区间（CI）为0.47-3.48），且未降低90天时的功能依赖性（改良Rankin量表（mRS）评分3-6分；OR为0.99，95%CI为0.67-1.47）。尽管静脉注射尿激酶可降低mRS评分2-6分的发生风险（OR为0.57，95%CI为0.38-0.85），但与7-10天内致命性颅内出血风险增加相