仿制药药学研究重大缺陷（试行）

仿制药药学研究重大缺陷（试行）一、处方工艺研究重大缺陷（一）处方设计与合理性论证缺陷1.参比制剂选择偏差：未按国家药品监督管理局发布的参比制剂目录选择参比制剂，或自行选择参比制剂未提供充分的溯源资料、上市背景证明、临床使用有效性证据，参比制剂的产地、剂型、规格与申报品种不匹配且无合理解释；参比制剂采购渠道不合法，未提供完整的购买凭证、检验报告，近效期参比制剂用于处方工艺研究时未评估效期对质量属性的影响，导致处方设计基准错误。2.处方筛选科学性不足：未基于参比制剂的质量属性逆向研究结果开展处方筛选，未明确原料药与辅料的相容性研究数据，关键辅料（如崩解剂、润滑剂、缓释骨架材料、增溶剂、pH调节剂等）的种类、用量筛选未采用多因素正交试验、响应面法等科学设计方法，仅通过单因素调整确定处方；未针对高风险剂型（如注射剂、吸入制剂、缓控释制剂）开展辅料用量的安全性评估，所用辅料用量超出《中国药典》或ICHQ3D、Q3B规定的常用范围且未提供毒理学支持数据，存在临床安全性隐患。3.共处理物料使用不规范：采用共处理原料药、共处理辅料作为处方组分时，未提供共处理物料的制备工艺、质量标准、组分比例确认数据，未研究共处理过程对原料药晶型、粒度分布、溶解度的影响，未证明共处理物料的质量批间一致性，直接将共处理物料等同于普通原料药或辅料用于处方研究，导致处方质量可控性不足。4.特殊剂型处方设计缺陷：注射剂处方中添加的抑菌剂、抗氧剂、螯合剂等附加剂未提供必要性论证，未研究附加剂与原料药的相容性、附加剂在灭菌及贮藏过程中的降解行为，未设定附加剂的含量控制限度；外用制剂未开展皮肤刺激性、透皮速率与参比制剂的对比研究，处方中促渗剂的种类和用量未结合有效性数据筛选；缓控释制剂未基于释药机制设计处方，释放度曲线仅在一种介质中与参比制剂拟合，未评估高pH、高离子强度等不同介质中的释药行为一致性，存在体内突释或释放不完全的风险。（二）生产工艺研究与验证缺陷1.工艺参数选择依据不足：未基于原料药的稳定性、剂型特点确定关键工艺步骤及关键工艺参数（CPP），未开展工艺参数的范围确认研究，关键工艺参数的可接受范围仅依据小规模试验数据确定，未经过中试及生产规模批次的验证；工艺参数超出可接受范围时未开展偏差调查，直接调整参数后用于申报批次生产，工艺鲁棒性不足，无法保证大生产批次质量一致性。2.工艺放大研究数据缺失：从小试到中试、生产规模的工艺放大过程未提供完整的规模变化参数对比表，未评估批量放大对混合均匀度、颗粒流动性、压片成型性、灭菌效果、包封率等关键质量属性的影响，中试批量未达到生产批量的1/10以上（特殊剂型除外）且无合理解释，申报工艺与实际大生产工艺参数差异较大，存在生产可行性风险。3.无菌工艺验证不充分：无菌制剂的生产工艺未按照《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录1的要求开展培养基模拟灌装试验，模拟灌装的最差条件（如最长生产周期、最大操作人数、最低环境温度等）未覆盖实际生产的所有极端情况，模拟灌装的合格率未达到100%且未提供充分的偏差调查数据；最终灭菌制剂未开展热分布、热穿透试验，F0值未达到12以上且未提供无菌保证水平（SAL≤10⁻⁶）的验证数据，存在无菌风险。4.生产过程控制缺失：关键工艺步骤（如混合、制粒、干燥、压片、灌装、灭菌、包衣等）未设置中间过程控制（IPC）标准，混合步骤未提供混合均匀度验证数据，不同取样点的含量相对标准偏差（RSD）大于5%且无合理解释；包衣工艺未研究增重范围对药物释放度、外观稳定性的影响，未设定包衣增重的上下限控制要求；无菌生产过程中未监测环境的浮游菌、沉降菌、表面微生物、悬浮粒子水平，监测数据超出洁净度级别要求且未开展偏差处理。二、质量研究与控制重大缺陷（一）参比制剂质量对比研究缺陷1.关键质量属性（CQAs）识别不全：未基于剂型特点、临床使用风险识别所有关键质量属性，普通口服固体制剂未涵盖晶型、粒度分布、溶出度、有关物质、含量等核心指标；注射剂未涵盖pH值、渗透压摩尔浓度、不溶性微粒、细菌内毒素、无菌、有关物质、聚合物等指标；吸入制剂未涵盖空气动力学粒径分布（APSD）、递送剂量均一性、微细粒子剂量等指标，对比研究存在遗漏，无法证明与参比制剂质量一致。2.质量对比研究方法不规范：质量对比研究采用的分析方法未经过验证，与参比制剂的杂质谱对比未采用强制降解试验、杂质对照品定位、LC-MS/MS结构鉴定等方法，仅通过峰面积归一化法判定杂质水平一致，未对含量大于0.1%的未知杂质进行结构确证，未知杂质含量超出参比制剂对应杂质的1.5倍且无安全性数据支持；溶出度对比研究未采用桨法/篮法等法定方法，转速未选择50转/分钟、75转/分钟等常规条件，未在pH1.2盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、水四种常用介质中开展溶出曲线对比，f2因子未达到50以上且未提供体内生物等效性试验数据支持，无法证明体内释放行为一致。3.参比制剂批次代表性不足：质量对比研究仅使用1批参比制剂开展试验，未使用至少3批不同批号、不同效期阶段的参比制剂进行质量属性统计分析，未明确参比制剂的质量波动范围，申报品种的关键质量属性超出参比制剂的波动范围且无合理解释，对比结果可靠性不足。（二）质量标准制定缺陷1.项目设置不合理：质量标准未基于产品的关键质量属性设置检验项目，遗漏与安全性、有效性相关的控制指标：口服固体制剂未设定溶出度/释放度限度，未控制与不良反应相关的特定杂质；注射剂未设定细菌内毒素、无菌、不溶性微粒限度，未控制过敏性杂质、聚合物杂质；外用制剂未设定微生物限度、含量均匀度限度；缓控释制剂未设定多时间点的释放度控制范围，无法有效控制产品质量。2.限度设定依据不足：有关物质限度未基于参比制剂的杂质水平、ICHQ3B杂质限度指导原则、临床安全性数据设定，特定杂质限度超出参比制剂对应杂质的2倍或超出ICH规定的鉴定阈值、质控阈值且无毒理学评估数据支持；含量限度范围过宽（如超出标示量的95.0%~105.0%且无合理解释），无法保证临床给药剂量准确性；溶出度限度设定过低（如30分钟溶出量小于70%），存在临床有效性不足的风险。3.分析方法可行性差：质量标准收载的检验方法未经过完整的方法学验证，专属性、准确度、精密度、线性、范围、耐用性不符合《药品质量标准分析方法验证指导原则》要求：有关物质检测方法无法有效分离所有工艺杂质和降解杂质，回收率在80%~120%范围之外；含量测定方法的重复性RSD大于2.0%；溶出度方法的区分力不足，无法区分不同处方工艺制备样品的溶出行为，导致质量标准无法有效控制产品质量。（三）杂质研究重大缺陷1.有机杂质研究不充分：未对合成工艺中用到的起始物料、中间体、副产物、试剂、溶剂残留等进行全面的杂质谱分析，未提供杂质的溯源路径，未对大于鉴定阈值的杂质进行结构确证；未研究原料药及制剂在加速、长期稳定性试验中的降解杂质产生路径，降解杂质超出限度时未制定有效的控制措施；对于含有手性中心的药物，未控制对映异构体杂质，手性检测方法未经过验证，无法保证手性纯度。2.无机杂质及元素杂质控制缺失：未按照ICHQ3D指导原则对生产过程中可能引入的元素杂质（如催化剂残留、生产设备接触引入的重金属等）进行风险评估，未对1类、2A类元素杂质进行定量检测，元素杂质含量超出每日允许暴露量（PDE）限度且无合理解释；未控制炽灼残渣、重金属等常规无机杂质，注射剂未控制可见异物、不溶性微粒，存在临床用药安全性风险。3.基因毒性杂质研究缺失：未对合成工艺、制剂工艺中可能产生的基因毒性杂质（如磺酸酯类、亚硝胺类、卤代烃类等）开展风险评估，未采用灵敏度满足要求的分析方法（如GC-MS/MS、LC-MS/MS）进行定量检测，基因毒性杂质含量超出ICHM7规定的可接受限度（如毒理学关注阈值TTC1.5μg/天）且未提供杂质去除工艺验证数据，存在潜在致癌风险。三、稳定性研究重大缺陷（一）稳定性试验设计缺陷1.试验批次不符合要求：稳定性试验未采用至少3批中试以上规模的批次开展，批次生产工艺与申报工艺不一致，批量未达到规定要求；稳定性试验样品的包装材料与拟上市包装不一致，未模拟上市包装的密封条件、储存条件开展试验，稳定性试验结果无法反映上市产品的实际稳定性。2.考察条件不规范：未按照《药物稳定性试验指导原则》设置加速试验、长期试验、影响因素试验的考察条件，加速试验条件未采用温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%（特殊剂型除外），长期试验条件未与拟上市贮存条件一致；考察时间点设置不合理，加速试验未设置0、1、2、3、6个月考察点，长期试验未设置足够的考察时间点（如2年有效期的产品未覆盖至少12个月的长期试验数据），无法支持拟定的有效期。3.考察项目不全：稳定性考察项目未涵盖所有关键质量属性，未设置性状、含量、有关物质、溶出度/释放度、pH值、无菌、微生物限度等核心考察指标，对温湿度敏感的指标未增加考察频率；包装材料与药物的相容性研究未纳入稳定性考察范畴，未检测包装材料中的迁移物、浸出物含量，未评估浸出物对药物质量及安全性的影响。（二）稳定性结果评估与控制缺陷1.超限度结果处理不规范：稳定性试验过程中出现关键质量属性（如有关物质、含量、无菌、细菌内毒素等）超出质量标准限度的情况时，未开展全面的偏差调查，未明确超标的根本原因，未采取有效的纠正预防措施（CAPA），直接调整稳定性考察条件或修改质量标准限度，无法保证产品在有效期内的质量合格。2.有效期及贮存条件设定不合理：有效期设定未基于长期稳定性试验数据，仅依据加速试验6个月数据设定有效期超过24个月，长期试验数据显示某关键指标在12个月已接近限度边缘，仍设定24个月有效期；贮存条件设定过于宽松，如温度敏感品种未标注冷处保存，易吸湿品种未标注密封保存，存在产品在流通、贮藏过程中质量不合格的风险。3.包材相容性研究数据缺失：直接接触药品的包装材料和容器未按照《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》开展相容性研究，注射剂与玻璃包装未研究玻璃内表面的脱片风险，未检测玻璃中的砷、锑、铅等金属离子迁移量；塑料包装未研究增塑剂、抗氧剂、单体残留的迁移行为，迁移物含量超出安全限度且无合理解释，存在包装材料与药物相互作用导致的质量风险。四、原料药研究重大缺陷（适用于仿制药所用原料药为自行研制的情形）（一）合成工艺研究缺陷1.起始物料选择与质量控制不足：起始物料的选择未基于合成路线的反应步骤、杂质引入风险确定，未提供起始物料的制备工艺、质量标准，未控制起始物料中的关键杂质，起始物料的质量批间一致性数据缺失，导致原料药的杂质谱不可控。2.工艺路线及过程控制缺失：合成工艺路线未经过优化，未明确关键反应步骤的工艺参数范围，反应终点未采用科学方法（如HPLC、TLC）控制，未对中间体的质量标准进行研究，关键中间体的纯度控制要求过低，导致终产品杂质水平过高且无法有效控制。3.精制工艺研究不充分：精制工艺未针对原料药的杂质谱设计，未验证精制工艺对关键杂质、基因毒性杂质、溶剂残留的去除效果，精制溶剂的选择未考虑毒性风险，精制工艺参数范围未经过验证，无法保证不同批次原料药的质量一致性。（二）原料药质量控制缺陷1.晶型、粒度研究不足：对于多晶型药物，未开展晶型筛选研究，未证明申报所用晶型与参比制剂所用晶型一致，未建立晶型鉴别及纯度控制方法，晶型纯度低于95%且无合理解释；对于难溶性口服固体制剂用原料药，未研究粒度分布对溶出行为的影响，未设定粒度分布的控制范围，导致制剂溶出行为与参比制剂不一致。2.质量标准及稳定性缺陷：原料药质量标准未涵盖所有关键质量属性，杂质限度未基于ICH指导原则及制剂的质量要求设定，未控制对制剂工艺及稳定性有影响的指标（如引湿性、熔点、比旋度等）；原料药稳定性试验未考察在常规储存条件下的质量变化，未提供与制剂工艺匹配的原料药稳定性数据，无法保证原料药在生产、贮存过程中的质量合格。五、数据可靠性重大缺陷1.研究数据溯源性不足：所有药学研究数据（包括处方工艺试验、质量研究、稳定性试验、工艺验证等）未提供原始记录，原始记录与申报资料数据不一致，存在数据篡改、选择性使用数据的情况；分析仪器未设置审计追踪功能，审计追踪数据未完整保留，无法证明数据的真实性和完整性。2.试验记录不规范：试验记录未实时、准确、完整记录，存在事后补记、涂改记录的情况，关键试验参数（如工艺参数、仪器条件、试验日期、试验人员等）记录缺失，无法追溯试验过程；色谱图、光谱图等原始图谱信息不全，缺少样品名称、批号、进样时间、积分参数等关键信息，积分参数不合理且未提供合理解释。3.偏差管理不规范：试验过程中出现的偏差未按照质量管理体系要求记录、调查、处理，重大偏差未上报，直接隐瞒偏差情况并采用符