Citrin缺乏症适应代偿阶段机制与临床管理的研究进展总结2026

Citrin缺乏症适应代偿阶段机制与临床管理的研究进展总结2026缺乏症（citrindeficiency，CD）是一种由7号染色体长臂（7q21.3）上SLC25A13基因突变引发的常染色体隐性遗传性代谢疾病，因Citrin蛋白功能异常导致机体代谢紊乱［1］。根据发病年龄，该疾病表现出三种临床表型：Citrin缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积（neonatalintrahepaticcholestasiscausedbycitrindeficiency，NICCD）、Citrin缺乏所致生长发育迟缓及血脂异常（failuretothriveanddyslipidemiacausedbycitrindeficiency，FTTDCD）以及成人Ⅱ型瓜氨酸血症（citrullinemiatype2，CTLN2）［2］。既往NICCD常被视为自限性疾病，传统观点认为患儿1岁左右症状可自行缓解，但近年临床数据显示，其预后存在异质性：其远期预后受遗传背景、饮食管理及感染触发等多因素调控，需长期监测；部分NICCD患儿会进展为肝功能衰竭，甚至需接受肝移植或面临死亡风险［3］。在NICCD阶段之后，部分患者可能进展为FTTDCD，而部分患者可能在晚年出现严重的CTLN2［4］。尽管FTTDCD阶段的患者因临床症状轻微而看似健康，但仍可能出现生长发育迟缓、疲劳、体重减轻、高氨血症和瓜氨酸血症［5］。这些表现不仅影响儿童期生长，还可能增加成年后进展为CTLN2的风险。目前，对FTTDCD的认知仍存在不足，本文综述FTTDCD的发病机制、临床表现及实验室检查特征，重点阐述治疗领域的新进展，为儿科临床医生制定精准治疗方案提供参考，以期降低疾病对患儿生长发育的长期影响。1

CD的发病机制Citrin是线粒体内膜的天冬氨酸/谷氨酸载体同工型2，在肝脏、肾脏、心脏和肠道细胞中表达［6］。CD导致尿素合成和苹果酸-天冬氨酸烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）穿梭受损，最终导致天冬氨酸从线粒体向细胞质的运输减少以及NADH/NAD⁺比率增加。这种现象进而导致两大核心代谢异常：（1）尿素合成受阻：天冬氨酸无法正常从线粒体转运至细胞质，参与尿素循环的底物不足，导致瓜氨酸与氨在体内蓄积，精氨酸琥珀酸合成量减少，进而引发高氨血症与瓜氨酸血症；（2）能量代谢紊乱：苹果酸-天冬氨酸NADH穿梭系统功能异常，导致细胞质内NADH/NAD⁺比率升高。一方面抑制乳酸、甘油的糖异生过程，减少碳水化合物代谢产生的三磷酸腺苷（adenosinetriphosphate，ATP）；另一方面通过苹果酸-柠檬酸穿梭系统导致乙酰辅酶A（coenzymeA，CoA）在细胞质内蓄积，抑制过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisomeproliferatoractivatedreceptoralpha，PPARα）表达，最终造成脂肪酸氧化减少、脂肪生成增加，引发肝脂肪变性［7］。因此，CD可具有多种复杂的临床表现和病理变化。2

CD的临床表现NICCD患儿出生时多低于胎龄体重，生后早期即出现生长速度下降，并伴有一过性肝内胆汁淤积；体格检查可见肝脏增大，影像学检查显示弥漫性脂肪肝，组织学检查可见小叶内炎症及肝细胞浸润，若病情迁延，部分病例可进展为肝纤维化。与此同时，患儿还可出现程度不等的肝细胞功能障碍，表现为血清白蛋白下降、凝血因子合成减少、溶血性贫血以及空腹低血糖等代谢紊乱［8］。当进入FTTDCD阶段后，患儿对高蛋白、高脂食物产生明显偏好，而主动回避碳水化合物；临床可反复出现高甘油三酯血症相关胰腺炎、持续疲劳感、进食量减少及体重下降，导致生活质量显著降低［9］。3

FTTDCD的发病机制FTTDCD通常在NICCD临床特征消退后的6个月至1年之间发生。此期间NICCD临床症状的减轻可能与多种因素相关，包括肝细胞逐渐成熟、机体产生代谢适应、线粒体苹果酸-柠檬酸穿梭系统发挥代偿作用，或Citrin缺乏患儿自发选择摄入高脂高蛋白、低碳水化合物食物。因此，这一阶段可能常被误认为“表面健康”期［10］。但随后，患儿会逐渐出现生长迟缓和血脂异常等。其代谢基础为苹果酸-柠檬酸穿梭代偿性激活：胞质柠檬酸经ATP-柠檬酸裂解酶分解为草酰乙酸与乙酰CoA，草酰乙酸在胞质NADH依赖下还原为苹果酸并返回线粒体；线粒体内苹果酸再氧化生成草酰乙酸及NADH，后者与乙酰CoA协同促进胞质柠檬酸再生。乙酰CoA蓄积刺激脂肪酸从头合成，同时甘油磷酸穿梭活性下降使甘油-3-磷酸升高，进一步增加甘油三酯合成，最终导致肝脂肪变性与高甘油三酯血症［11］。胎儿晚期中枢神经髓鞘化及快速生长对脂质需求增加，此时Citrin缺乏可致脂肪从头合成受限，进而影响宫内体重及身长增长，表现为出生体重和出生身长均低于同龄标准［6］。胆固醇对于大脑发育至关重要，因为它参与了大脑模式形成、髓鞘形成、神经元分化和突触形成［12］。在新生儿期，大脑发育迅速，需要大量的胆固醇来构建和维持神经细胞膜；胆固醇不仅参与髓鞘形成，更通过提高髓鞘黏度、锚定髓鞘脂质与蛋白质来维持髓鞘结构稳定，保障神经冲动高效传导［13］。大脑成熟过程中，特别是在少突胶质细胞合成过程中，胆固醇的可用性构成限速环节。一旦胆固醇代谢失衡，髓鞘化受阻，可显著增加孤独症谱系障碍、雷特综合征等神经发育异常的风险［12］。此外，CD患者对高脂高蛋白食物的自发偏好也可能导致血脂升高。4

FTTDCD的临床表现4.1

饮食偏好FTTDCD患者表现出特征性饮食模式：主动回避谷物、甜食及含酒精饮品，优先选择鸡蛋、畜禽肉、鱼虾、大豆及乳制品等高蛋白、高脂食物。除饮食偏好改变外，多数患儿早期并无显著临床症状，因此被视为代谢缺陷的“适应代偿沉默期”。其三大营养素供能比例显示，碳水化合物供能比例明显低于同龄健康儿童，而蛋白质与脂肪供能比例升高，这种能量结构可视为机体对Citrin功能障碍的代偿性适应，具有一定的自我保护意义。然而，若外源性碳水化合物供给突然增加或膳食管理失衡，则易诱发低血糖、乏力、全身不适及肝脏脂肪沉积；长期碳水化合物利用障碍还可引起生长迟缓、体重下降、高甘油三酯血症、胃肠道不适、腹痛、慢性胰腺炎、厌食、情绪波动甚至癫痫样发作，均为后期CTLN2的预警征象［5］。4.2

低血糖适应代偿阶段患儿因糖异生途径受抑、外源碳水化合物摄入不足，易频发低血糖；一旦接受常规高碳水饮食，血氨及瓜氨酸迅速升高，可诱发嗜睡、恶心等高氨血症表现［14］。此外，糖酵解受抑制导致ATP生成减少，能量储备不足；当临床强制增加碳水化合物负荷时，部分患儿因高氨血症及能量代谢危机触发保护性进食回避，可迅速出现严重厌食、进行性体重下降等类似神经性厌食症的临床表现［15］。4.3

疲劳和生活质量下降Okano等［16］研究表明，FTTDCD阶段的患儿在氧化应激增强、NADH累积、尿素循环障碍所致瓜氨酸血症及高胆固醇血症共同作用下，生活质量会显著降低，并出现持久性疲劳。4.4

血脂异常肝糖原分解及脂肪酸从头合成受限使肝细胞ATP供给不足，伴PPARα下调，最终诱发高甘油三酯血症与肝脏脂肪变性［17］。患儿对高脂食物的自发偏好进一步加重血脂异常。持续高脂饮食还可能与反复胰腺炎共同促进胰腺假性囊肿形成，加重青少年慢性胰腺炎及高甘油三酯血症的复杂程度［18］。值得注意的是，有研究报道1例NICCD后进入适应代偿阶段的患儿，临床诊断为非酒精性脂肪性肝病，然而肝组织检测并未发现明显脂肪沉积，提示该阶段肝脏脂质表型存在异质性［19］。4.5

肝脏和胰腺损伤CD患儿肝脏可出现脂肪沉积、纤维化及炎症，重症者可进展为肝细胞癌，并被视作儿童慢性肝炎的重要协同因素［19］。CD导致肝脏合成功能受损、血清白蛋白下降，可能诱发某些胃肠道出血性疾病［4］。此外，持续高甘油三酯血症与患儿高脂饮食偏好的叠加，可能导致慢性胰腺炎，严重情况下会形成胰腺假性囊肿［18］。5

实验室检查5.1

血脂将身高和（或）体重低于同年龄儿童第五百分位的情况定义为生长发育迟缓［20］。将血脂异常界定为总胆固醇≥5.18mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇≥3.37mmol/L、甘油三酯≥1.70mmol/L和高密度脂蛋白胆固醇≤1.04mmol/L［21］。CD患者的实验室检查异常主要体现在血脂方面，表现为甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平升高，高密度脂蛋白胆固醇水平降低。同时，肝脏与大脑中胆固醇的合成及清除过程显著增强，尿液中氧化应激标志物水平也会升高［9，22］。5.2

循环代谢物CD患者三羧酸循环中的循环代谢物存在显著异常，柠檬酸和α-酮戊二酸浓度显著升高，琥珀酸、延胡索酸和苹果酸浓度显著降低，同时乳酸与丙酮酸比率增加。脂肪酸β-氧化的代谢物也受到影响，3-羟基丁酸和总肉碱浓度增加，乙酰肉碱浓度降低［23］。NICCD后是否进入适应代偿阶段与年龄无关，但该阶段患儿总胆汁酸水平更高，提示肝内胆汁淤积持续加重［9］。5.3

血清学表现FTTDCD阶段患者的血清学检查显示肝脏标志物水平正常，但有研究发现患儿血细胞比容与红细胞计数同步下降，考虑与慢性低度贫血、营养性铁缺乏及长期高脂饮食所致血浆容量相对增加有关；该研究同时指出，上述血液学改变可随饮食干预及代谢调控得到部分逆转，强调了对该阶段患儿进行血液学随访的必要性［24］。5.4

肝功能检查FTTDCD儿童与健康儿童的总蛋白、白蛋白、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶和γ-谷氨酰转肽酶水平无显著差异，提示常规肝功能指标多保持正常。然而，在某些情况下，患者可能表现出NICCD样表型并伴有肝硬化，此时甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）轻度升高；若肝硬化持续存在，AFP显著增高则提示肝细胞癌风险，故随访中需定期动态监测AFP变化［25］。5.5

血清氨基酸变化在FTTDCD阶段，患儿血清氨基酸谱呈特征性偏移：糖源性氨基酸（甘氨酸、丝氨酸、丙氨酸、半胱氨酸、组氨酸、蛋氨酸）及谷氨酰胺显著降低，生酮氨基酸（赖氨酸、色氨酸、酪氨酸）和支链氨基酸（缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸）及其中间代谢物亦明显减少，β-丙氨酸则代偿性升高，且与NICCD及CTLN2期谱型差异显著，提示该阶段存在能量代谢紊乱及尿素循环代偿重塑［10］。糖源性氨基酸下降与胞内NADH/NAD⁺比值升高相关：乳酸及甘油糖异生途径受阻，机体被迫增加糖源性氨基酸的分解和糖异生利用以维持血糖稳态［26］。血瓜氨酸、精氨酸和氨浓度正常或轻度升高，表明FTTDCD阶段尿素循环功能恢复［9］。瓜氨酸/（异亮氨酸+亮氨酸）比值有望成为识别该阶段的辅助指标，但血清氨基酸水平易受膳食及即时代谢状态干扰，并不一定反映细胞质和线粒体中的细胞内氨基酸浓度［10］。谷氨酰胺在三羧酸循环中可转化为α-酮戊二酸和柠檬酸，分别作为糖异生和脂肪生成的碳。在肿瘤生物学中，这一过程被称为“谷氨酰胺分解”［27］。FTTDCD阶段中，线粒体可能通过苹果酸-柠檬酸穿梭呈现类似谷氨酰胺分解的代谢重塑［10］。尽管苹果酸-柠檬酸穿梭的上调会导致CTLN2患者发生肝骨软化症，但在此期间的儿童中尚未观察到明确肝脏病变，需以糖异生为核心开展进一步研究加以验证［7］。6

治疗6.1

饮食方案饮食疗法是FTTDCD阶段儿童治疗的核心方法。建议采用高蛋白、高脂肪、低碳水化合物的饮食结构，三大营养素占总能量的比例为：蛋白质15%~25%、脂肪40%~50%、碳水化合物30%~40%，同时保证充足的能量摄入［5］。为预防低血糖，1岁儿童每日碳水化合物摄入量应不低于100g，5岁及以上儿童每日碳水化合物摄入量需达到130g［17］。此阶段患儿对高脂、高蛋白食物的自发偏好是Citrin缺乏时机体为弥补能量缺口、减少碳水负荷而启动的代偿反应，不必强行纠正。从代谢机制来看，限制碳水化合物可降低肝内糖酵解，减少胞质NADH生成，防止NADH/NAD⁺比值升高，从而抑制脂肪酸过度合成并减少天冬氨酸的无效耗竭，维持代谢稳态［14，28］。6.2

中链甘油三酯（medium-chaintriglycerides,MCT）在膳食中添加MCT油剂可经门静脉快速氧化供能，短期内即改善生长速率、减轻胆汁淤积并预防低血糖发作，其机制与升高酮体水平、减少肝脂肪沉积及抑制炎症反应有关［29］。此外，长期补充MCT油剂可持续优化能量代谢，并在动物模型中表现出抑制Wnt/β-连环蛋白通路、降低肝细胞癌发生风险的作用［30］。6.3

脂溶性维生素对于长期或持续性胆汁淤积患者，可补充脂溶性维生素（包括棕榈酸视黄醇、阿法骨化醇、醋酸生育酚）及熊去氧胆酸［3］。6.4

丙酮酸钠丙酮酸钠通过加速乳酸氧化可降低胞内NADH/NAD⁺比值，缓解还原应激；与精氨酸联用还能促进尿素循环通量，显著下调血浆瓜氨酸浓度［1