2024 年《欧洲先天性巨细胞病毒倡议关于先天性巨细胞病毒感染产前、产时和产后管理专家共识》的解读

2024年《欧洲先天性巨细胞病毒倡议关于先天性巨细胞病毒感染产前、产时和产后管理专家共识》的解读先天性巨细胞病毒(congenitalcytomegalovirus,cCMV)感染的全球患病率为0.2%~2.0%(平均0.64%)[1~3],在我国为0.23%~0.7%[4,5],是导致儿童神经和感觉功能障碍的主要原因之一,感染儿童出现永久性后遗症[如感音神经性耳聋(sensorineuralhearingloss,SNHL)、视力障碍、智力发育迟缓等]的风险为17%~20%[2]。因此,正确诊断母体和新生儿感染、制定预防和治疗策略具有重要意义。2017年国际cCMV建议小组发布了有关cCMV诊断和管理的专家共识[6,7],对孕妇cCMV感染的预防、筛查,母胎cCMV感染的诊断、治疗提出了指导性意见。在此基础上,2024年欧洲先天性巨细胞病毒倡议(EuropeanCongenitalCytomegalovirusInitiative,ECCI)发布了《ECCI关于先天性巨细胞病毒感染产前、产时和产后管理专家共识》(简称共识),在2017年共识的基础上进行了更新。本文将结合我国2019年《先天性巨细胞病毒感染筛查与临床干预指南》、2021年《新生儿巨细胞病毒感染管理专家共识》,对2024年ECCI共识中要点进行解读。1一级预防与母体感染的识别和诊断cCMV感染可以发生在孕妇巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)原发感染(即初次感染)或非原发感染(包括潜伏在体内的CMV再激活所引起的复发感染,以及IgG抗体阳性个体暴露于外源CMV新毒株引发的再次感染)之后,其中原发感染的发生率是1%~2%,其垂直传播率为32%[1]。研究表明,CMV原发感染后胎儿感染的风险随着孕妇感染孕周的增加而增大[8];非原发感染的流行病学资料尚不充分,一项荟萃分析报告称,在CMV血清学阳性孕妇中,21.5%出现CMV排毒,其垂直传播率可能低于3.5%[9]。1.1一级预防研究表明,调整卫生习惯可以显著降低妊娠期间原发感染的风险[10]。对于孕前及孕早期CMV血清学阴性妇女,与幼儿接触是其CMV原发感染的主要风险因素,因为CMV感染的儿童会在尿液和唾液中长期排出病毒。首次妊娠时CMV血清学阴性且在2年内再次妊娠的妇女,其分娩出患有cCMV感染相关后遗症婴儿的风险最高[11]。鉴于目前临床尚无可降低CMV感染风险的疫苗,因此调整卫生习惯可能是当前唯一的一级预防策略,建议所有妇女在孕前开始调整卫生习惯并在孕早期持续贯彻以降低新生儿cCMV感染相关风险,包括:不要与幼儿共用食物、餐具或牙刷,亲吻儿童时避免唾液接触,以及更换尿布、喂养幼儿或擦拭幼儿鼻涕或唾液时避免皮肤接触幼儿粪便及分泌物,之后使用肥皂和水彻底洗手15~20s等。1.2母体感染的识别和诊断根据我国指南[12],符合以下任何一条即可诊断为CMV原发感染:①孕前IgG抗体阴性,孕期IgG抗体转为阳性,发生血清转化;②孕前免疫状态未知,若孕期IgM抗体阳性,IgG抗体亲和力指数低于阈值下限,则提示可能是近3个月内感染。符合以下任何一条则可诊断为复发感染:①孕前IgG抗体检测阳性,本次检查IgG抗体滴度显著升高(定量检测值上升4倍以上),伴或不伴IgM抗体阳性;②孕前免疫状态未知,孕期IgM抗体阳性,IgG抗体亲和力指数高于阈值上限。女性的CMV血清学状态是判断其是否存在妊娠期原发感染风险的关键依据。最新一代的IgG抗体检测方法有较高敏感度(97%~100%)和特异度(96%~100%)[13],建议对IgG抗体弱阳性结果进行再次检测,或将其送至参考实验室进行复检,如果两次检测均呈阳性,则可判定为阳性,若结果不一致,则应视为可疑,判定为阴性。最新一代的IgM抗体检测对检测前1个月内的原发感染有较高敏感度(>98%),但特异度较差,在原发感染发生后的6个月内,CMVIgM抗体可以在50%~80%的血清中被检测到[14,15],但也可能出现交叉反应或非特异性反应。常规筛查研究显示,在孕早期,有0.9%~5.7%的女性CMVIgM抗体阳性,近期原发感染的阳性预测值为16.4%。因此,在IgM抗体阳性的血清中进行IgG抗体亲和力检测至关重要,以此来明确是否为原发感染。最新一代的IgG抗体亲和力检测方法对于排除近期(3个月内)和中短期(3~6个月)原发感染有很高的敏感度,分别为94%~100%和80%~90%[16,17],因此,孕早期表现出CMVIgG抗体高亲和力可高度排除孕早期、妊娠前后(受孕前后2周)以及受孕前2~8周的原发感染,上述3个时期垂直传播率分别为36.8%、21.0%和5.5%[18]。建议对显示IgG抗体中等亲和力结果的样本进行另一种亲和力检测或送至专门实验室,如果第二次检测显示高亲和力,则近期感染的可能性较低。在孕早期出现IgM抗体阳性且伴有低或中等IgG抗体亲和力的孕妇,应当采取二级预防措施。血清学检查也适用于有原发CMV感染症状的孕妇,如持续性发热、单核细胞增多症或转氨酶升高等。当超声检查发现异常提示胎儿感染时,也可进行CMV血清学检查。在这些情况下,血清学检查结果为阴性可排除胎儿感染;血清学检查结果为IgG抗体阳性时,无论IgM抗体或IgG抗体亲和力如何,均不能排除胎儿感染。一项荟萃分析报告称,孕早期发生CMV原发感染的胎儿出现远期后遗症的风险为23%,而孕中期和孕晚期发生CMV原发感染的胎儿上述风险分别为0.1%和0%[18]。此外,考虑到近期关于伐昔洛韦在预防垂直传播方面的研究进展,建议尽早进行初次血清学检测;对于血清学阴性的女性,建议在孕早期每4周进行1次复检,直至孕14~16周。采用全血样本进行CMVPCR检测来诊断原发感染的敏感度在感染后2周内和4周内分别为100%和88%~97%,但特异度较低。因此,如果单独CMVIgM抗体阳性,采用全血样本进行PCR检测可能有助于确认是否为CMV现症原发感染,除此之外,其他情况下采用血液样本进行PCR检测并不能确定原发感染发生时间。对于既往已有免疫力的孕妇,IgM抗体检出率为0%~25%,IgG抗体滴度升高率为0%~22%,而24%~66%的孕妇检测出血液中CMVDNA阳性,因此目前尚无有效的实验室检测方法可以识别上述人群分娩出受感染新生儿的风险。2二级预防与胎儿感染的诊断及随访2.1二级预防抗病毒药物如更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸钠和西多福韦等已被广泛用于治疗免疫功能低下患者的CMV感染,但膦甲酸钠和西多福韦由于肾毒性及潜在致癌性,在妊娠期间不推荐使用。我国2019年指南[12]指出,因缺少抗病毒药物治疗改善胎儿结局的观察性证据,不推荐对CMV感染孕妇使用更昔洛韦或伐昔洛韦等抗病毒药物,这与2017年欧洲共识[6]意见一致。此后,2020年的一项随机对照试验发现,孕前或孕早期发生CMV原发感染的孕妇口服伐昔洛韦8g/d,CMV的垂直传播率降低了71%,后续的两项准随机试验也得出相似结果[19,20]。在荟萃分析中,21%的妇女报告了轻微的不良反应(恶心或头痛),而3例(2%)出现了轻微至中度的急性肾功能衰竭,该症状在停药后有所恢复:1例发生在2g每日4次的方案后[21],另外2例发生在4g每日2次的方案后[19]。另一项研究显示,采用4g每日2次方案的妇女中,有4%(2/50)出现急性肾功能衰竭,而采用2g每日4次方案的妇女中这一比例则为0%(0/173),这表明应优先推荐2g每日4次的方案[22]。此外,治疗开始时的孕周越晚,垂直传播的概率越高,这一发现表明,治疗开始越早,效果越显著。综上,ECCI建议在孕前或孕早期发生CMV原发感染的孕妇在感染后尽快开始口服伐昔洛韦8g/d的治疗,持续至完成羊膜腔穿刺。超免疫球蛋白(hyperimmuneglobulin,HIG)是一种从含有高滴度IgG抗体的供体血浆中提取的免疫球蛋白制剂,近年已有多项研究表明其可用于CMV感染的治疗。两项随机对照研究得出结论,在孕早期和孕中期每4周静脉注射HIG100U/kg并不能有效预防CMV的垂直传播[23,24],另有一项病例对照研究对孕早期发生CMV近期原发感染的孕妇每2周使用HIG200U/kg,使垂直传播率降低了70%[25],因此可考虑采纳第二种治疗方案。我国指南[12]指出,目前不建议常规推荐CMV感染孕妇使用HIG治疗,如合并胎儿超声异常者可知情选择,但国内目前尚缺少相关制剂。2.2胎儿感染的诊断采集羊水样本进行CMVPCR检测是诊断胎儿CMV感染的金标准。基于早期研究,包括我国2019年指南在内的大多数指南建议在孕21周后且原发感染发生至少6周后再进行羊水采样行PCR检测,以达到最佳敏感度。而最近一项涉及2706例孕妇的研究显示,只要羊膜腔穿刺发生在原发感染后至少8周,那么在孕17周以后便可以可靠地诊断胎儿感染,特异度接近100%,敏感度约为87%~95%[26]。在一项荟萃分析中,那些及时采集羊水样本行PCR检测且结果阴性的病例中,有8%的新生儿被证实有CMV感染,但在出生后2~3年的随访中均未发现有明显后遗症[27],可能是因为这些迟发性垂直传播发生在孕早期之后,因此没有临床相关后果。我国2019年指南[12]指出,不推荐采用脐带血穿刺术取样进行胎儿CMV宫内感染检测。2.3感染胎儿的随访产前检查结果为阴性的孕妇无需继续预防性治疗[27],而产前检查结果为阳性的孕妇不代表胎儿受损,胎儿结局可能为健康、死产或出生后合并后遗症等,应定期行胎儿超声检查评估并在孕晚期行磁共振成像(MRI)检查,这些检查可提供与预后相关的重要补充信息[28]。神经影像学检查异常包括颅内钙化光斑(0.6%~17.4%)、脑室增宽(4.5%~11.6%)、小头畸形(14.5%)、肠管回声增强(4.5%~13%)、腹水(8.7%)及胎儿生长受限(intrauterinegrowthrestriction,IUGR)(1.9%~13%)等[29],正常的超声、MRI检查结果对中重度后遗症的阴性预测值接近100%[28],而严重的脑部异常与较差的预后相关。对于拒绝行羊膜腔穿刺的孕妇,建议在孕17~18周停止伐昔洛韦预防性治疗,而后进行规律的胎儿超声检查随访。一项病例对照研究提示,从羊膜腔穿刺到分娩期间服用2g每日4次伐昔洛韦治疗可能获益,未经治疗的孕妇所分娩新生儿出现症状的比例为66%,而接受治疗的孕妇上述比例则降至18%,且未见明显的母体或胎儿不良反应[13]。3新生儿感染的症状与诊断3.1新生儿感染的症状2017年欧洲共识[7]将新生儿感染症状按严重性划分,我国2019年指南参考了上述分类,具体如下。中-重度症状:①多种cCMV感染的表现,如血小板减少、瘀点、肝大、脾大、IUGR、肝炎(转氨酶或胆红素升高)等;②中枢神经系统受累,如小头畸形、与CMV中枢神经系统疾病相符的影像学异常(脑室扩大、脑内钙化、脑室周围回声增强、皮层或小脑畸形)、与年龄不符的脑脊液异常指标、脉络膜视网膜炎、SNHL,或在脑脊液中检测到CMVDNA。轻度症状:可能表现为1个或2个孤立的、轻微且短暂的cCMV感染表现,如轻度肝大或单次血小板计数降低或丙氨酸转氨酶水平升高。无症状cCMV感染伴孤立性SNHL:无明显异常提示cCMV感染相关疾病,但存在感音神经性听力损失(≥21分贝)。无症状cCMV感染:无明显异常提示cCMV感染相关疾病,且听力正常。较轻或孤立的临床表现或实验室表现对cCMV感染新生儿来说并不特异,最有力的证据是单侧或双侧SNHL[30]。对IUGR或早产儿常规行CMV检测的诊断价值较低,仅建议对匀称性IUGR婴儿(即体质量和头围均受影响)行CMV检测。对于极早产儿(<32周)和极低出生体质量儿(<1500g),出生时进行CMV检测可能有助于区分先天性与产后CMV感染。3.2新生儿感染的诊断欧洲2017年共识[6]指出,在出生时无症状的cCMV感染新生儿中,如错失最佳治疗时间,10%会发展为SNHL。为区分先天与后天感染,应在出生后3周内(最好在出生后尽快)采集样本进行PCR检测。我国2021年指南[31]指出,如出生后3周内CMV病原学检测阴性,但出生后3周后病原学检测阳性可诊断后天获得性CMV感染。采用唾液与尿液行PCR检测有较高敏感度(93%~100%)和阴性预测值(98%~99%),以及中等特异度(91%~99.7%)和低阳性预测值(49%~73%)。采集唾液比采集尿液更容易,但生殖道污染或近期哺乳可能导致唾液样本PCR检测假阳性,通常病毒载量较低,因此,留取唾液样本应与哺乳至少间隔1h,且唾液样本中出现PCR检测阳性结果时应通过尿液样本的PCR检测进行确认。CMV在尿液中的排出也存在波动性,可能导致假阴性,我国2019年指南[12]指出,对有临床症状但尿液检测阴性的患儿,应连续留取3d晨尿进行检查。利用出生后第1周常规收集的干血斑进行回顾性分析,可在超过3周龄的儿童中做出cCMV感染的诊断。由于新生儿血液中的CMV病毒载量显著低于唾液或尿液中的病毒载量,甚至可能无法检测到,且不同实验室用于CMVPCR检测的方法不同,因此干血斑检测在诊断cCMV感染方面的敏感度存在争议。新生儿血液IgM抗体检测的敏感度较低,因此不推荐用于cCMV感染的诊断[32]。出生时母体或新生儿的IgG抗体检测结果为阴性可排除cCMV感染,但出生时IgG抗体检测结果为阳性不能确认或排除cCMV感染,因此不推荐在新生儿期用于筛查或诊断的血清学检测。4新生儿感染的检查与治疗4.1新生儿感染的检查在确认cCMV感染后,应进行相关检查以评估器官受累情况,从而预测预后并指导治疗。孕早期的母体CMV原发感染是导致新生儿后遗症的强风险因素,当无法确定母体感染的类型和时间时,建议在有存留的孕早期血清样本的情况下,进行回顾性血清学检测。生长发育指标(体质量、身长和头围)、体格检查、全血计数、肝酶、胆红素(总胆红素和结合胆红素)、眼科和听力评估是判断感染为有症状或无症状感染的必要条件。出生时有明显临床表现的cCMV感染婴儿更可能有中枢神经系统受累,其中40%~58%的婴儿会发展为远期神经系统受损,包括SNHL、智力障碍、癫痫、视力损害和脑性瘫痪等[2],而出生时无明显表现的cCMV感染婴儿有13.5%会出现远期后遗症,主要为SNHL[2]。头围与出生体质量的关系[(头围z值-体质量z值)<-2]对不良神经发育结局具有高度特异性,相反,婴儿匀称性IUGR但无其他症状并不一定提示不良预后。颅脑超声是首选的影像学检查方法。对于出生时即出现CMV感染临床表现、SNHL、脉络膜视网膜炎或颅脑超声发现异常的婴儿,建议进行MRI检查,可能发现颅脑超声常忽略的重要病理改变(如白质异常和皮质畸形等)。在孕早期发生CMV原发感染或母体感染时间不明的情况下,也可行MRI检查。神经影像学是检查中枢神经系统受累的最可靠指标,轻度神经影像学异常(如孤立性壳核-纹状体血管病或细微的白质异常)的预后意义尚未完全明确[33],而严重的病变则与较差的预后相关。新生儿血液CMV载量高与后遗症(尤其是SNHL)相关,但目前尚无共识确定可用于风险分层的血液病毒载量阈值。即使在已确认中枢神经系统受累的情况下,脑脊液中的CMVDNA检出率仍然较低(约13%~15%)[34],因此不建议专门采集脑脊液用于诊断或评估cCMV感染。4.2新生儿感染的治疗建议对出生时有明显CMV感染相关症状的新生儿进行6个月的抗病毒治疗(静脉注射更昔洛韦或口服其前体药物缬更昔洛韦,后者更为常用)。脉络膜视网膜炎通常与其他症状或中枢神经系统受累有关,建议进行6个月的治疗。cCMV感染所致临床表现明显的孤立性肝炎或孤立性血小板减少症病例较为罕见,建议对其进行6周的治疗,但不建议对孤立性IUGR进行治疗。由于缬更昔洛韦和更昔洛韦未被批准用于治疗cCMV感染,因此所有病例都应与儿科传染病专家讨论,并向家长告知治疗的风险与益处。5小结与已发布的2017年欧洲共识相比,本共识的主要更新之处见表1。其中,我国2019年指南[12]不建议孕期口服更昔洛韦或伐昔洛韦治疗CMV感染,而本共识建议,在明确孕前或孕早期发生CMV原发感染的情况下,应尽早开始口服伐昔洛韦治疗,但我国尚未批准上述治疗用途,应结合我国国情及患者胎儿的感染风险进行针对性处理,并做好知情选择。此外,本共识指出,孕期伐昔洛韦治疗开始的孕周越晚,垂直传播的概率越高,同时将羊水穿刺产前诊断的孕周提前到17周(只要CMV原发感染时间超过8周即可),这将为孕期抗病毒治疗争取更多时间,从而降低新生儿cCMV感染的后遗症发病率,具有较高的社会经济价值。参考文献[1]KennesonA,CannonMJ.ReviewandMeta-analysisoftheepidemiologyofcongenitalcytomegalovirus(CMV)infection[J].RevMedVirol,2007,17(4):253-276.[2]DollardSC,GrosseSD,RossDS.Newestimatesoftheprevalenceofneurologicalandsensorysequelaeandmortalityassociatedwithcongenitalcytomegalovirusinfection[J].RevMedVirol,2007,17(5):355-363.[3]ManicklalS,EmeryVC,LazzarottoT,etal.The“silent”globalburdenofcongenitalcytomegalovirus[J].ClinMicrobiolRev,2013,26(1):86-102.[4]WangS,WangT,ZhangW,etal.CohortstudyonmaternalcytomegalovirusseroprevalenceandprevalenceandclinicalmanifestationsofcongenitalinfectioninChina[J].Medicine,2017,96(5):e6007.[5]JinQ,SuJ,WuS.CytomegalovirusinfectionamongpregnantwomeninBeijing:seroepidemiologicalsurveyandintrauterinetransmissions[J].JMicrobiolBiotechnol,2017,27(5):1005-1009.[6]RawlinsonWD,BoppanaSB,FowlerKB,etal.Congenitalcytomegalovirusinfectioninpregnancyandtheneonate:consensusrecommendationsforprevention,diagnosis,andtherapy[J].LancetInfectDis,2017,17(6):e177-e188.[7]LuckSE,WieringaJW,Blázquez-GameroD,etal.Congenitalcytomegalovirus:aEuropeanexpertconsensusstatementondiagnosisandmanagement[J].PediatrInfectDisJ,2017,36(12):1205-1213.[8]EndersG,DaimingerA,BäderU,etal.Intrauterinetransmissionandclinicaloutcomeof248pregnancieswithprimarycytomegalovirusinfectioninrelationtogestationalage[J].JClinVirol,2011,52(3):244-246.[9]ZeliniP,D′AngeloP,DeCiccoM,etal.Humancytomegalovirusnon-primaryinfectionduringpregnancy:antibodyresponse,riskfactorsandnewbornoutcome[J].ClinMicrobiolInfect,2022,28(10):1375-1381.[10]RevelloMG,TibaldiC,MasuelliG,etal.Preventionofprimarycytomegalovirusinfectioninpregnancy[J].EBioMedicine,2015,2(9):1205-1210.[11]Leruez-VilleM,GuilleminotT,StirnemannJ,etal.Quantifyingtheburdenofcongenitalcytomegalovirusinfectionwithlong-termsequelaeinsubsequentpregnanciesofwomenseronegativeattheirfirstpregnancy[J].ClinInfectDis,2020,71(7):1598-1603.[12]银益飞,齐莹.先天性巨细胞病毒感染筛查与临床干预指南[J].中国实用妇科与产科杂志,2019,35(4):417-423.[13]Leruez-VilleM,FoulonI,PassR,etal.Cytomegalovirusinfectionduringpregnancy:stateofthescience[J].AmJObstetGynecol,2020,223(3):330-349.[14]RevelloMG,Vauloup-FellousC,Grangeot-KerosL,etal.ClinicalevaluationofnewautomatedcytomegalovirusIgMandIgGassaysfortheElecsys®analyserplatform[J].EurJClinMicrobiolInfectDis,2012,31(12):3331-3339.[15]SarasiniA,ArossaA,ZavattoniM,etal.PitfallsintheserologicaldiagnosisofprimaryhumancytomegalovirusinfectioninpregnancyduetodifferentkineticsofIgMclearanceandIgGavidityindexmaturation[J].Diagnostics,2021,11(3):396.[16]DelforgeML,DesombergL,MontesinosI.EvaluationofthenewLIAISON®CMVIgG,IgMandIgGAvidityIIassays[J].JClinVirol,2015,72:42-45.[17]ChiereginiA,PaviaC,GabrielliL,etal.ClinicalevaluationofthenewRocheplatformofserologicalandmolecularcytomegalovirus-specificassaysinthediagnosisandprognosisofcongenitalcytomegalovirusinfection[J].JVirolMethods,2017,248:250-254.[18]ChtzakisC,VilleY,MakrydimasG,etal.Timingofprimarymaternalcytomegalovirusinfectionandratesofverticaltransmissionandfetalconsequences[J].AmJObstetGynecol,2020,223(6):870-883.e11.[19]ChtzakisC,Shahar-NissanK,Faure-BardonV,etal.Theeffectofvalacyclovirons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