甲苯磺酸多纳非尼治疗肝细胞癌临床应用专家共识（2026版）

甲苯磺酸多纳非尼治疗肝细胞癌临床应用专家共识（2026版）【关键词】肝细胞癌；甲苯磺酸多纳非尼；临床应用；专家共识1概述酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor，TKI）作为分子靶向药物，在肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）治疗中发挥重要作用。甲苯磺酸多纳非尼片（donafenibtosilatetablets，以下简称多纳非尼）是一种新型多靶点TKI，通过抑制血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体等受体酪氨酸激酶活性，同时直接抑制细胞内Raf激酶及下游Raf/MEK/ERK信号传导通路，实现双重抑制、多靶点阻断的强效抗肿瘤作用。多纳非尼系对索拉非尼结构中的吡啶酰甲胺进行氘代优化，形成吡啶酰三氘代甲胺，代谢稳定性显著提升，涉及氧化、酰胺水解、去甲基和葡糖醛酸化等多条代谢途径，显著改善体内抗肿瘤活性[1-2]。在多纳非尼与索拉非尼头对头比较一线治疗不可手术HCC的关键性临床研究（ZGDH3）中，主要终点总生存期（overallsurvival，OS）获得了优效结果，且安全性和耐受性明显优于索拉非尼[3]。有鉴于此，国家药品监督管理局（NationalMedicalProductsAdministration，NMPA）已于2021年6月8日批准多纳非尼作为国家1类创新药上市，用于治疗既往未接受全身系统性治疗的不可手术切除HCC患者。2022年8月12日，基于DIRECTION研究结果，NMPA进一步批准多纳非尼用于进展性、局部晚期或转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌（radioiodine-refractorydifferentiatedthyroidcancer，RAIR-DTC）患者[4]。在多纳非尼与索拉非尼头对头比较一线治疗不可手术HCC的关键性临床研究（ZGDH3）中，主要终点总生存期（overallsurvival，OS）获得了优效结果，且安全性和耐受性明显优于索拉非尼[3]。有鉴于此，国家药品监督管理局（NationalMedicalProductsAdministration，NMPA）已于2021年6月8日批准多纳非尼作为国家1类创新药上市，用于治疗既往未接受全身系统性治疗的不可手术切除HCC患者。2022年8月12日，基于DIRECTION研究结果，NMPA进一步批准多纳非尼用于进展性、局部晚期或转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌（radioiodine-refractorydifferentiatedthyroidcancer，RAIR-DTC）患者[4]。2共识制定方法2.1文献检索以“多纳非尼”和“肝细胞癌”为主题词，系统检索PubMed、Embase、中国知网（CNKI）和中国生物医学文献服务系统（SinoMed）等数据库，检索时限为建库至2026年2月1日。2.2方法学与证据评价本共识采用共识会议法（consensusconferencemethod），主要流程包括：（1）遴选会议主席及成员；（2）确定议程及讲者；（3）会前专家熟悉共识初稿；（4）通过投票、排序或讨论等方式评估共识内容，最终形成指导性建议[5]。证据分级参照《牛津循证医学中心分级2011版》，分为1～5级；推荐强度参考GRADE分级原则[6]，结合美国临床肿瘤学会（ASCO）指南和CSCO指南[7]，分为强推荐（A级）、中等推荐（B级）和弱推荐（C级）。3多纳非尼用于HCC治疗原发性肝癌全球高发，在我国尤为突出，严重威胁人民健康。2022年全国原发性肝癌新发病例36.77万，居癌症发病第4位；死亡31.65万，居癌症死亡第2位[8-9]。HCC占原发性肝癌的85%～90%[10-11]。当前HCC系统治疗发展迅速，包括系统化疗、分子靶向治疗、免疫治疗及联合治疗，不断改善患者生存获益。多纳非尼在不可手术HCC一线治疗、潜在可切除HCC转化治疗及合并高危复发因素HCC辅助治疗等领域积极探索，提供诸多新证据。3.1多纳非尼用于不可手术HCC的一线治疗3.1.1多纳非尼单药一线治疗ZGDH3研究为多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的随机、阳性药平行对照、开放标签、全国多中心Ⅱ/Ⅲ期注册临床试验（NCT02645981）[3]。全国37家中心参加，共纳入668例晚期HCC患者，按1∶1随机接受多纳非尼200mgbid或索拉非尼400mgbid治疗。结果显示：多纳非尼组中位总生存期（medianoverallsurvival，mOS）显著优于索拉非尼组（12.1个月vs.10.3个月，HR=0.831，95%CI：0.699~0.988，P=0.0245）。安全性方面，多纳非尼组≥3级不良事件（adverseevent，AE）（57.4%vs.67.5%，P=0.0082）、≥3级药物不良反应（adversedrugreaction，ADR）（37.5%vs.49.7%，P=0.0018）、导致暂停用药的AE（30.3%vs.42.5%，P=0.0013）及ADR（25.2%vs.36.1%，P=0.0025）发生率均显著更低；手足皮肤反应、腹泻和皮疹发生率亦低于索拉非尼组。基于此，NMPA于2021年6月8日批准多纳非尼上市，并于2022年纳入国家医保目录。共识1：多纳非尼是一线治疗晚期HCC的标准方案，是目前唯一单药较索拉非尼生存获益优效且安全性更佳的分子靶向药物（证据等级1，推荐等级A）。3.1.2多纳非尼联合免疫检查点抑制剂抗血管生成药物联合以程序性死亡受体1（programmeddeath1，PD-1）/程序性死亡配体1（programmeddeathligand1，PD-L1）为代表的免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors，ICIs）已经成为不可手术HCC一线治疗的标准方案。通过多纳非尼联合ICIs的临床研究，也在积极探索联合增效方案。一项多纳非尼联合信迪利单抗一线治疗BCLCC期HCC的前瞻性Ⅱ期研究纳入30例患者，其中80.0%合并大血管侵犯，63.3%存在肝外转移[12]。结果显示：改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）下客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）为23.3%，疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR）为76.7%；中位无进展生存期（medianprogression-freesurvival，mPFS）为6.2个月（95%CI：4.4~8.0），mOS为16.0个月（95%CI:13.5~18.5）。治疗相关不良事件（treatment-relatedadverseevents，TRAEs）发生率为93.3%，3级TRAEs发生率为30.0%，无4～5级TRAEs。另一项单中心回顾性研究纳入28例不可切除BCLCC期HCC患者，实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1评估ORR和DCR分别为21.4%和89.2%，完全缓解2例（7.1%），部分缓解4例（14.2%）。多纳非尼联合ICIs初步显示疗效提升且安全性可控[13]。共识2：多纳非尼联合ICIs一线治疗晚期HCC具有协同增效作用，安全性可控（证据等级3，推荐等级C）。3.1.3多纳非尼联合肝动脉介入治疗肝动脉介入治疗主要包含两种经典方式，分别为经动脉化疗栓塞（transcatheterarterialchemoembolization，TACE）与经肝动脉灌注化疗（hepaticarterialinfusionchemotherapy，HAIC）。TACE是HCC应用最广泛的局部治疗手段，《CSCO原发性肝癌诊疗指南2024版》将其列为Ⅱb和Ⅲa期HCC的Ⅰ级推荐[14]。HAIC治疗高肿瘤负荷、伴大血管侵犯HCC优势显著[15-17]，被列为Ⅲa期HCC的Ⅰ级推荐及单个肿瘤最大径>7cm且拒绝或不适合外科切除的Ⅰa~Ⅱb期HCC的Ⅲ级推荐[14]。一项回顾性研究比较不同TKI联合TACE治疗不可切除HCC，多纳非尼联合TACE组（Dona-TACE，n=49）对比仑伐替尼联合TACE组（LEN-TACE，n=44）：mPFS分别为7.37个月和5.77个月（HR=0.785，95%CI：0.46~1.33，P=0.354），ORR（55.10%vs.61.36%，P=0.541）和DCR（75.51%vs.81.82%，P=0.460）无显著差异；但Dona-TACE组安全性显著更优，任意级别AEs（85.7%vs.100.0%，P=0.013）和≥3级AEs（22.45%vs.45.45%，P=0.027）发生率更低，尤其在蛋白尿（0%vs.18.18%，P=0.011）、高血压（2.04%vs.36.36%，P<0.001）、消化道出血（0%vs.13.64%，P=0.009）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartateaminotransferase，AST）升高（24.49%vs.56.82%，P=0.015）和腹泻（6.12%vs.25.00%，P=0.011）等方面优势明显[18]。另一项回顾性对照研究经1∶1倾向评分匹配后得出相同结论[19]。TACE联合TKI对HCC患者免疫微环境改善及预后影响的研究显示，TACE联合多纳非尼mPFS为10.9个月，mOS为24.3个月，有利于改善免疫抑制状态，诱导更强抗肿瘤免疫反应[20]。一项前瞻性Ⅱ期研究纳入36例患者，mPFS为10.7个月，1年生存率77.6%；根据白蛋白-胆红素评分（albumin-bilirubinindex，ALBI）评估，58.3%患者肝功能维持稳定，25%患者肝功能改善（ALBI分级由2级转为1级）[21-22]。对于HCC严重并发症——肝癌包膜破裂出血，一项回顾性研究显示，TACE联合多纳非尼较单独TACE获益更佳：ORR（55.6%vs.25.7%，P<0.05）、mPFS（13.6个月vs.4.6个月，P=0.003）和mOS（17.4个月vs.7.6个月，P=0.012）差异显著，再出血发生率的差异无统计学意义[23]。HAIC联合多纳非尼治疗不可手术切除HCC的研究显示，较单独HAIC显著改善mPFS（9.0个月vs.5.0个月，P<0.001）和ORR（62.9%vs.31.40%，P=0.008），显著降低层粘连蛋白、透明质酸、Ⅳ型胶原，有利于改善肝纤维化[24]。基础研究证实多纳非尼可抑制肝星状细胞增殖活化，促进其凋亡，显著改善硫代乙酰胺诱导的肝纤维化大鼠模型[25]。共识3：多纳非尼联合TACE一线治疗HCC可提高客观缓解率及无进展生存期；多纳非尼对肝功能影响较小，有利于肝功能维护（证据等级3，推荐等级C）。3.1.4多纳非尼联合ICIs和TACE/HAICEMERALD-1、LEAP-012和TALENTACE三项Ⅲ期研究证实，TACE联合靶免药物治疗中期HCC较单独TACE可以显著降低疾病进展风险，延长mPFS[26-28]。多纳非尼联合TACE和ICIs的临床研究亦得出了类似结论。一项全国多中心回顾性队列研究（CHANCE2410）纳入364例BCLCB期HCC患者，倾向评分匹配后联合治疗组（TACE+多纳非尼+ICIs，127例）对比TACE组（127例）：mPFS分别为19.6个月和15.3个月（HR=0.647，95%CI：0.464~0.903，P=0.010），疾病进展或死亡风险降低35.3%；mRECIST标准下ORR分别为78.9%vs.62.5%（P=0.002）；1年和2年OS率分别为94.8%vs.83.5%和76.4%vs.64.8%（HR=0.542，95%CI：0.327~0.989，P=0.016）[29]。HAIC在治疗高肿瘤负荷、伴大血管侵犯的HCC方面优势显著。一项回顾性研究纳入49例不可切除的HCC患者，BCLCC期占89.8%，肿瘤最大径平均9.9cm，73.5%伴门静脉癌栓（portalveintumorthrombus，PVTT），肝外转移占51.0%。患者接受FOLFOX-HAIC联合多纳非尼、卡瑞利珠单抗治疗，RECIST1.1标准评估ORR达57.1%，DCR为79.6%，mPFS为12.1个月，mOS为26.0个月[30]。一项回顾性逆概率加权（IPTW）匹配队列对照研究（THEME）纳入195例BCLCC期的HCC患者，经稳健IPTW匹配后，联合治疗组（TACEHAIC联合多纳非尼、ICIs）较对照组（TKI或贝伐珠单抗联合ICIs）显著改善mOS（29.4个月vs.18.0个月，HR=0.53，95%CI：0.34~0.85，P=0.041）和mPFS（16.4个月vs.10.0个月，HR=0.48，95%CI：0.31~0.75，P=0.012），mRECIST标准下ORR显著提高（68.4%vs.28.2%，P<0.001）[31]。多项多纳非尼联合TACE/HAIC、ICIs的临床研究均显示良好治疗获益及可耐受安全性，主要研究数据见表1[32-44]。共识4：多纳非尼联合TACE和ICIs一线治疗HCC，较单独TACE明显提高疗效，安全可控（证据等级2，推荐等级B）。共识5：多纳非尼联合HAIC和ICIs一线治疗HCC，包括肿瘤负荷高、伴大血管侵犯患者，可提高客观缓解率和疾病控制率，安全可控（证据等级3，推荐等级C）3.2多纳非尼用于HCC转化治疗转化治疗指对不适合手术切除的HCC患者进行积极干预，以获得手术切除机会，主要包括剩余肝脏体积转化和肿瘤学转化。适用人群主要为CNLCⅠb～Ⅲa期、不适合手术切除但具有潜在切除可能的肝癌患者[45]。多纳非尼联合ICIs、TACE/HAIC应用于HCC转化治疗初步显示积极结果。前瞻性单臂研究（DoHAICs）显示，多纳非尼联合信迪利单抗及HAIC治疗不可切除HCC，RECIST1.1和mRECIST标准下ORR分别为58.3%和80.6%，DCR均为94.4%，24个月OS率达59.6%，中位无事件生存期（medianevent-freesurvival，mEFS）为15.3个月，转化成功率达58.3%（21/36），18例接受肝切除术，转化切除率达50%，其中7例（38.9%）病理学完全缓解（pathologicalcompleteresponse，pCR），9例（50.0%）主要病理学缓解（majorpathologicalresponse，MPR）。接受手术患者较未手术患者生存显著获益（NAvs.14.3个月，P=0.035），3~4级治疗期间任意不良事件发生率为33.3%[41]。另一项多纳非尼联合卡瑞利珠单抗及TACE转化治疗潜在可切除HCC的前瞻性研究显示，70%（14/20）患者成功转化切除，其中7例（50.0%）达到MPR，mRECIST标准ORR为75.0%，DCR为95.0%，mEFS为9.46个月，mOS为19.48个月；3级TRAE发生率达25.0%，无4～5级AE[46]。一项回顾性队列研究显示，TACE+PD-1+多纳非尼/仑伐替尼对比TACE+PD-1+贝伐珠单抗，术前停药时间TKI组更短（7dvs.35d，P<0.001），术后pCR率TKI组更高（39.1%vs.8.3%，P<0.001）[47]。共识6：对于潜在可切除HCC的转化治疗，多纳非尼联合TACE或HAIC及ICIs方案客观缓解率高，至缓解时间短，可提升手术转化成功率，出血风险低，停药窗口期短（证据等级3，推荐等级C）。3.3多纳非尼用于合并高危复发因素HCC术后辅助治疗肿瘤复发转移是影响肝癌患者术后长期生存的主要原因，术后辅助治疗旨在预防复发转移，希望实现长期无瘤生存。多纳非尼在合并高危复发因素HCC术后辅助治疗领域也有积极探索。多中心回顾性真实世界研究（AHEAD）显示，对于肝切除术后伴复发高风险肝癌患者，多纳非尼辅助治疗（49例）对比主动监测组（147例），IPTW后1年和2年无复发生存（recurrencefreesurvival，RFS）率分别为86.6%vs.64.8%和72.5%vs.45.0%（P=0.004）；1年和2年OS率分别为97.9%vs.89.5%和95.6%vs.77.9%（P=0.043）。多因素分析显示多纳非尼辅助治疗是RFS的独立预后因素[48]。另一项回顾性队列研究显示，多纳非尼联合信迪利单抗辅助治疗较主动监测显著改善伴高危复发因素HCC患者RFS，辅助治疗组mRFS未达到，主动监测组为11.1个月（HR=0.339，95%CI：0.138~0.835，P=0.014），复发死亡风险降低66.1%[49]。一项纳入44例根治性切除术后合并高危复发因素HCC患者的回顾性研究显示，TACE联合多纳非尼治疗后1年RFS率81.8%，mRFS17个月，1年OS率97.7%，2年OS率88.6%[50]。多项多纳非尼用于合并高危复发因素HCC辅助治疗的临床研究初步显示可延长无复发生存时间，主要数据见表2[51-56]。共识7：对于合并高危复发风险因素的HCC患者，肝肿瘤切除术后应用多纳非尼或多纳非尼联合其他治疗作为辅助治疗，可能有助于延长无复发生存时间，安全性可耐受，值得进一步开展大型临床研究证实（证据等级3，推荐等级C）。4多纳非尼的常规用法单药治疗：推荐剂量每次200mg，每日2次，空腹口服，温开水吞服，连续服用。联合治疗：多纳非尼联合ICIs，或联合ICIs和经肝动脉介入治疗（TACE或HAIC）时，初期可适当降低剂量至每次100mg，每日2次，空腹口服，连续服用；经1～2周耐受后，酌情调整至每次200mg，每日2次。5多纳非尼常见不良反应及处理原则基于761例实体瘤患者（其中HCC444例）接受多纳非尼单药治疗及1759例原发性肝癌患者（其中HCC1680例）接受含多纳非尼联合治疗的安全性数据，常见不良反应包括手足皮肤反应（hand-footskinreaction，HFSR）、皮疹、血小板计数降低、腹泻、高血压及AST/丙氨酸氨基转移酶（alanineaminotransferase，ALT）升高等，可对症处理；上市后临床研究未发现新的安全性信号[3,57-59]。用药过程中需严密观察，根据患者安全性和耐受性适当调整。发生不良反应时，除积极对症处理外，必要时可降低剂量、暂停用药或永久停药。剂量调整遵循先暂停用药，再降低剂量原则，具体调整方案见表3。5.1HFSRZGDH3研究中，多纳非尼组和索拉非尼组药物相关HFSR发生率分别为50.5%（≥3级5.7%）和66.9%（≥3级12.3%），多纳非尼组发生率更低[3]。中位发生时间11（1～445）d，中位持续时间116.5（3～1274）d，多为中轻度（1/2级）。事后分析显示，发生HFSR可能是多纳非尼疗效较佳的预测因素（HR=0.498，95%CI：0.384~0.648，P<0.0001）[60]。HFSR临床特征为手足皮肤麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感、肿胀或红斑、脱屑、皲裂、硬结样水泡及严重疼痛等，一般用药2～4周后出现。治疗建议维持病变部位皮肤完整性，预防感染；涂用润肤霜保护，穿柔软棉质衣服和鞋袜，减少摩擦挤压。5.2皮疹ZGDH3研究中，多纳非尼组和索拉非尼组药物相关皮疹发生率分别为20.4%（≥3级0.3%）和26.5%（≥3级2.1%）[3]。中位发生时间15（2～449）d，中位持续时间57.5（2～875）d，多为中轻度（1/2级）。事后分析提示，发生皮疹可能是多纳非尼疗效更佳的预测因素（HR=0.644，95%CI：0.459~0.901，P=0.0097）[60]。皮疹常发生于面部、脖颈、上部肢体。可口服或局部应用抗组胺药，酌情外用中强效糖皮质激素软膏。联合ICIs治疗过程中发生皮疹，根据严重程度，考虑局部外用中强效糖皮质激素软膏或口服泼尼松，或静脉使用甲基泼尼松龙，参考《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南（2023）》[61]和《NCCN免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南2026V1》[62]。如发生局部感染，应用抗生素治疗；瘙痒可外用炉甘石洗剂、氧化锌及黄芩素软膏等缓解。5.3肝功能异常多纳非尼临床应用安全性数据（598例实体瘤患者）显示，HCC患者AST升高和血清胆红素增高发生率高于非HCC患者（24.8%vs.18.2%和18.7%vs.9.1%）[3,57-59]。HCC患者多伴基础肝脏疾病，这些指标异常多与晚期HCC疾病进展及肝功能严重损伤相关。5.3.1AST/ALT升高ZGDH3研究中，多纳非尼组和索拉非尼组药物相关AST升高发生率分别为23.4%（≥3级2.4%）和27.1%（≥3级4.8%）；ALT升高分别为15.6%（≥3级1.8%）和21.1%（≥3级2.7%）。多纳非尼组发生率更低，多为中轻度（1/2级）[3]。出现AST和/或ALT升高时，需注意休息、清淡饮食；氨基转移酶较高时需密切关注肝损，积极给予降酶、保肝药物治疗。注意鉴别肝脏肿瘤进展亦可引起AST和/或ALT升高。5.3.2血清胆红素升高ZGDH3研究中，多纳非尼组和索拉非尼组药物相关血清胆红素增高发生率分别为18.9%（≥3级1.2%）和19.9%（≥3级1.8%）。治疗过程中出现胆红素升高应根据临床症状、其他肝功能指标及全身状况综合判断；单纯胆红素升高（≤2级）可在密切监测下继续用药，同时积极应用利胆药物（如熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸、苦黄制剂等）[3]。5.3.3肝功能指标异常时的剂量调整原则出现严重肝功能损伤，无论是否与多纳非尼相关，应先暂停用药，予以保肝治疗（抗病毒、保肝、利胆等），配合病因治疗及辅助治疗（营养支持、提高免疫力、抗感染等），肝功能恢复正常后再考虑是否重新用药。肝功能指标异常达3级时暂停用药；4级肝功能异常时必须永久停用。5.4血小板计数降低血小板计数降低是慢性肝病和肝硬化患者常见血液系统并发症，晚期HCC患者尤其肝硬化合并脾功能亢进者易发生血小板减少症。ZGDH3研究中，多纳非尼药物相关血小板减少症发生率27.9%（≥3级3.9%）。发生血小板减少时，建议密切观察出血倾向和血小板计数变化，可考虑应用酚磺乙胺等药物预防出血。血小板计数<25×109/L且伴活动性出血或<10×109/L时，应及时输注血小板，适当给予糖皮质激素，应用重组人促血小板生成素、重组人白细胞介素-11或促血小板生成素受体激动剂增加血小板生成[3]。发生3级血小板减少时必须暂停用药，血小板计数恢复至正常或1级后可试用半量；发生2次及以上4级血小板减少时须永久停用。参见《CSCO肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南》[63]。共识8：多纳非尼治疗HCC，≥3级不良反应发生率较低，尤其肝功能异常、蛋白尿、高血压、消化道出血等发生率低（证据等级1，推荐等级A）。6结语多纳非尼是新一代抗肿瘤血管生成分子靶向药物，基于ZGDH3研究和DIRECTION等关键性临床研究，已经获得NMPA批准用于既往未接受全身系统性治疗的不可切除HCC及进展性、局部晚期或转移性RAIR-DTC。获批后持续开展的一系列上市后研究又获得了诸多新的循证医学证据，表明多纳非尼联合其他治疗方案可以进一步改善HCC患者客观疗效和生存获益，且具有安全性优势。本共识基于多纳非尼注册临床研究、上市后研究及临床实践经验，经专家组反复讨论修订而成，供临床医师参考，同时为多学科会诊及个体化治疗提供依据。目前，多纳非尼正在积极开展治疗HCC的新辅助研究（NCT06512467、ChiCTR2300074183）、联合JAK抑制剂用于HCC二线治疗研究（NCT07157306）等；但是尚缺乏肝功能Child-Pugh评分8～9分患者、中重度肾功能不全患者等特殊人群研究数据，值得进一步探索。未来，专家组将根据研究进展和临床应用经验及时更新补充，动态完善。参考文献[1]SusanJK,SeanD.Donafenib:FirstApproval[J].Drugs,2021,81(16):1915-1920.[2]李苏,秦叔逵.氘代药物及其在抗肿瘤新药研发中的应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