26年耐药后方案调整随访指引

26年耐药后方案调整随访指引演讲人耐药的核心定义与临床意义01226年耐药的临床特点02耐药后的个体化方案调整04方案调整后的分层随访管理05耐药后的系统评估体系03目录我从事感染性疾病临床工作已有三十余年，在上世纪90年代核苷类抗病毒药物刚进入国内临床时，我就开始接触慢性乙型肝炎长期抗病毒治疗的患者，不少患者从1990年代末开始规范用药，到今年刚好完成了26年的长期治疗，也有部分患者在这个过程中逐渐出现了药物耐药。这类患者的耐药和初治耐药完全不同，大多经历了早年单药序贯的治疗历程，多药暴露时间长，耐药模式复杂，合并基础疾病多，临床管理难度大，不少患者来找我就诊时都因为病毒控制不住十分焦虑。结合我三十余年接诊上百例这类患者的临床经验，我整理了这套26年耐药后方案调整随访指引，供临床参考。01耐药的核心定义与临床意义1临床耐药的分层定义我们临床所说的耐药分为基因型耐药和病毒学耐药，26年长期治疗后的耐药，大多符合以下两个层面的判定标准：一是基因型耐药，通过基因测序检测到HBV聚合酶区出现明确的与药物耐药相关的位点突变；二是病毒学耐药，在依从性良好的前提下，规律用药过程中高敏HBVDNA检测提示病毒载量较治疗最低值上升≥1log10IU/ml，或由阴性转为阳性，排除依从性问题和其他因素导致的反弹，即可判定为临床耐药。02226年耐药的临床特点226年耐药的临床特点不同于初治患者发生的耐药，26年长期治疗后的耐药有三个核心特点：第一，多数存在多药序贯治疗史，耐药位点往往不是单一突变，而是多个位点联合突变，交叉耐药风险高；第二，患者年龄普遍在60岁以上，大多合并高血压、糖尿病、慢性肾病、骨质疏松等基础疾病，对药物安全性要求更高；第三，长期病毒低水平复制反弹，肝硬化、肝细胞癌的发生风险是持续病毒抑制患者的3-5倍，对长期预后影响极大，必须规范管理。03耐药后的系统评估体系耐药后的系统评估体系在调整方案之前，必须完成全面系统的评估，盲目调整方案很可能进一步加重耐药，这是我在临床中总结出来的核心经验。1患者临床特征评估1.1完整用药史溯源26年的治疗周期很长，很多患者对早年的用药情况记忆模糊，必须尽可能追溯完整的用药轨迹，包括首次用药的种类、每一次换药的时间、换药的原因，有没有自行停药、漏服、换药的经历，有没有同时服用其他可能影响抗病毒药物代谢的药物，比如调脂药、抗结核药等。我去年接诊的一位62岁男性患者，1997年开始用拉米夫定，就诊时只记得自己换过一次药，说不清具体品种，最后我们找到了他当年的手写门诊病历，才理清他先后经历了拉米夫定→阿德福韦酯→恩替卡韦的单药序贯，明确了多药暴露的背景，为后续方案调整提供了依据。1患者临床特征评估1.2服药依从性评估临床上大约有30%的所谓“耐药”，其实是依从性不佳导致的病毒反弹，尤其是年纪大的患者，记忆力减退，子女不在身边，经常漏服药物，并不是真的耐药。我们常规用Morisky服药依从性量表评估，同时还要和患者家属核对服药情况，排除假耐药。1患者临床特征评估1.3合并基础疾病评估详细询问并记录患者的基础疾病，包括慢性肾病的分期、有没有骨质疏松、有没有糖脂代谢异常、有没有甲状腺疾病，这些都会直接影响后续方案的选择，比如合并中重度慢性肾病的患者，就要避免选择有肾毒性的药物。2病毒学与分子生物学检测2.1高敏HBVDNA定量检测必须采用检测下限≤20IU/ml的高敏病毒载量检测，普通低敏检测无法发现低水平病毒反弹，容易漏诊耐药，也无法后续监测治疗应答。2病毒学与分子生物学检测2.2全位点耐药基因测序不能只检测常见的单一位点突变，必须覆盖所有常用核苷类药物的耐药位点，包括拉米夫定的M204V/I、阿德福韦酯的A181T/V、N236T、恩替卡韦的T184G、S202I、M250V，替诺福韦相关的A194T等，明确有没有多个位点的联合突变，为方案选择提供依据。2病毒学与分子生物学检测2.3病毒血清学定量检测检测乙肝五项定量，包括e抗原、表面抗原的具体滴度，评估病毒复制的活性和血清学转换的可能性，为后续是否追求临床治愈提供参考。3肝脏疾病状态评估3.1无创肝纤维化评估常规做肝脏弹性成像检测，明确肝纤维化的分期，有没有进展为肝硬化，这对后续治疗方案的选择和随访频率的设定都有重要意义。3肝脏疾病状态评估3.2肝细胞癌筛查耐药患者长期病毒复制，肝癌风险显著升高，必须常规做甲胎蛋白、异常凝血酶原和腹部超声检查，对于有肝硬化或者肝癌家族史的患者，直接做腹部增强磁共振，排除早期小肝癌。我曾经在评估耐药患者的时候发现过1.2cm的早期肝癌，及时手术后患者现在已经随访5年，没有复发，这也说明了治疗前全面筛查的重要性。3肝脏疾病状态评估3.3肝组织学活检的指征如果无创检查无法明确肝纤维化程度，或者怀疑存在其他肝脏疾病，比如合并自身免疫性肝病、酒精性肝病等，可以行肝穿刺活检，明确肝脏炎症和纤维化程度，指导后续治疗。完成上述系统评估后，我们已经明确了患者的耐药类型、疾病状态和基础情况，接下来就可以进入核心的方案调整阶段，结合患者的具体情况制定个体化的治疗方案。04耐药后的个体化方案调整1方案调整的核心原则1.1禁止单药序贯给药早年的治疗理念落后，很多患者耐药后直接换用另一种单药，长期序贯下来就会出现多药耐药，这也是26年耐药最主要的诱因，所以现在我们明确要求，耐药后禁止单药序贯，优先选择联合用药。1方案调整的核心原则1.2全覆盖已检出的耐药突变位点根据耐药基因测序的结果，选择对所有突变位点都有效的药物，避免遗漏，保证病毒能够被完全抑制。1方案调整的核心原则1.3兼顾长期安全性老年患者合并基础疾病多，优先选择不良反应少、安全性高的药物，避免因为药物不良反应加重基础疾病，影响患者的生活质量。1方案调整的核心原则1.4以降低终点事件为核心目标治疗的核心目标不是仅仅让病毒转阴，而是降低肝硬化进展、肝细胞癌发生的风险，改善长期预后，所以方案选择要围绕这个目标展开。2不同耐药模式的方案选择2.1单一位点耐药低病毒载量反弹对于仅检出单一位点突变，高敏HBVDNA载量在20-2000IU/ml，依从性良好的患者，我们优先选择换用或加用丙酚替诺福韦（TAF），TAF的耐药屏障高，安全性好，对大多数已知的核苷类耐药位点都有很好的抑制作用，对于肾功能正常、没有骨质疏松的患者，也可以选择替诺福韦二吡呋酯（TDF），但优先推荐TAF。2不同耐药模式的方案选择2.2多药联合多位点耐药中高病毒载量反弹这是26年耐药最常见的类型，多数患者都有两个及以上的耐药位点突变，病毒载量>2000IU/ml，这类患者我们首选恩替卡韦联合TAF的治疗方案，两种药物作用于不同的位点，没有交叉耐药，联合应用可以快速抑制病毒复制，安全性也很好。我前面提到的那位26年治疗的患者，用了这个方案三个月后，高敏HBVDNA就转阴了，随访一年多一直保持病毒抑制，肝功能也恢复正常。对于存在TAF禁忌的患者，比如严重糖脂代谢异常无法耐受TAF，可以选择恩替卡韦联合聚乙二醇干扰素治疗，也能获得很好的病毒抑制效果。2不同耐药模式的方案选择2.3肝硬化合并耐药患者已经进展为肝硬化的耐药患者，无论病毒载量多少，都必须终身联合用药，绝对不能自行停药，我在2019年接诊过一位68岁的代偿期肝硬化耐药患者，病毒转阴后自行停药，三个月后出现病毒大量反弹，诱发重度肝衰竭，最后紧急进行肝移植才挽救回生命，这个教训我至今印象深刻。对于失代偿期肝硬化患者，首选恩替卡韦联合TAF，终身维持治疗，禁止停药。2不同耐药模式的方案选择2.4适合追求临床治愈的人群对于年龄在60岁以下，代偿期肝硬化或者没有肝硬化，表面抗原滴度<1500IU/ml，没有干扰素禁忌的患者，可以在核苷类联合治疗病毒转阴后，加用聚乙二醇干扰素进行有限疗程治疗，追求表面抗原转阴的临床治愈，进一步降低肝癌风险。我有一位51岁的女性耐药患者，治疗一年半后获得了表面抗原转阴，停药随访3年，一直保持应答，肝癌发生风险大大降低。3特殊人群的方案调整3.1合并慢性肾病的耐药患者慢性肾病1-2期的患者，优先选择恩替卡韦联合TAF，不需要调整剂量，禁用阿德福韦酯和TDF；对于3期以上的慢性肾病患者，根据肾小球滤过率调整恩替卡韦的剂量，TAF也可以安全应用。3特殊人群的方案调整3.2合并骨质疏松的老年耐药患者禁用阿德福韦酯和TDF，这类药物会加重骨量流失，首选恩替卡韦联合TAF，安全性好，不会影响骨代谢。3特殊人群的方案调整3.3有妊娠计划的年轻耐药患者对于有妊娠计划的生育年龄耐药患者，首选替比夫定或者TAF，妊娠B级药物，安全性有保障，整个孕期都可以维持治疗。方案调整完成并不意味着耐药管理结束，26年耐药患者的长期预后很大程度上依赖于规范的随访管理，只有建立分层随访体系，才能及时发现问题、处理问题，保障长期治疗效果。05方案调整后的分层随访管理1方案调整后诱导期（0-6个月）的随访管理1.1随访频率诱导期每4-8周随访一次，密切监测病毒下降的速度，评估治疗应答。1方案调整后诱导期（0-6个月）的随访管理1.2核心监测内容每次随访必须做高敏HBVDNA定量、肝功能、肾功能、电解质，对于用TAF的患者加查血脂，用TDF的患者加查血钙血磷，用干扰素的患者加查血常规、甲状腺功能。1方案调整后诱导期（0-6个月）的随访管理1.3应答不佳的处理如果方案调整后24周，高敏HBVDNA仍然>20IU/ml，提示应答不佳，需要重新评估依从性，再次做耐药基因测序，排除有没有新的耐药位点突变，必要时加用新型抗病毒药物比如衣壳抑制剂，调整治疗方案。2维持治疗期（病毒持续转阴后）的分层随访2.1低风险人群随访方案低风险人群指没有肝硬化，没有肝癌家族史，病毒持续转阴，肝功能正常的患者，每3-6个月随访一次，内容包括高敏HBVDNA、肝功能、甲胎蛋白、腹部超声、肝脏弹性，每1-2年做一次肾功能、血脂检测。2维持治疗期（病毒持续转阴后）的分层随访2.2高风险人群随访方案高风险人群指有肝硬化，有肝癌家族史，既往有病毒低水平反弹史的患者，每3个月随访一次，每半年做一次腹部增强磁共振检查，比超声更容易发现早期小肝癌，提高肝癌的早期诊断率，改善预后。3药物不良反应的长期监测3.1核苷类药物不良反应监测长期用TAF的患者每6个月监测一次血脂、肾功能，长期用恩替卡韦的患者安全性好，每年监测一次肝肾功能即可，长期用TDF的患者每3个月监测一次肾功能、血钙血磷，每1-2年监测一次骨密度。3药物不良反应的长期监测3.2干扰素治疗不良反应监测干扰素治疗期间每次注射前都要监测血常规，每4周监测一次甲状腺功能、血糖、肝肾功能，及时发现骨髓抑制、甲状腺功能异常等不良反应，必要时调整剂量或者停药。4长期依从性管理与健康宣教很多老年患者对长期用药的必要性认识不足，病毒转阴后就容易自行停药，所以每次随访都要反复强调长期服药的重要性，告知自行停药的风险，同时指导患者保持健康的生活方式，戒酒，避免熬夜，避免滥用损肝药物，我们科室现在对这类长期耐药患者都建立了专门的电子随访档案，自动发送随访提醒，大大提高了随访依从性，也降低了终点事件的发生风险。总结综上，26年长期治疗后出现的耐药，不同于初治耐药，具有用药史复杂、多药联合突变、合并基础疾病多、肝癌风险高的特点，临床管理的核心流程可以总结为三句话：第一，调整方案前必须完成从患者临床特征到病毒学、肝脏疾病状态的全面系统评估，明确耐药类型和疾病风险；