下一代益生菌的科学共识（2026 年版）

下一代益生菌的科学共识（2026年版）摘要：下一代益生菌（Next-generationprobiotics,NGPs）通常是指来自健康人体共生菌群，具有菌株来源明确、作用机制清晰、功能靶向性强等优势，能够精准调节微生态平衡并干预特定健康问题，现已成为微生态领域的研究热点。随着高通量测序、厌氧菌培养等技术的发展，NGPs的筛选、功能验证与产业化进程不断加速。本文系统梳理NGPs的主要特征、代表性菌株的研究进展，以及国内外安全性评估及产业化的关键问题，以期为NGPs的基础研究与转化应用提供理论依据与实践参考。关键词：下一代益生菌；作用机制；安全性评估；科学共识科学研究已证实：肠道菌群具有调节宿主免疫力、血脂代谢、情绪等多维度的健康作用，因此，传统益生菌得到广泛应用。近年来，“下一代益生菌”（Next-generationprobiotics，NGPs），如阿克曼氏菌、普氏栖粪杆菌等，作用机制较为清晰，功能靶向性强，已成为研究热点。与传统益生菌相比，NGPs在菌株筛选、安全性评估及产业化路径上存在显著差异。值得注意的是NGPs在相关文献中还常以“新型益生菌（Novelprobiotics）”或“候选益生菌（Candidateprobiotics）”等表述形式出现。下一代益生菌受到科技与产业界的广泛关注，然而，其相关研究历经近1个世纪。1922年，普氏栖粪杆菌（Faecalibacteriumprausnitzii）首次被分离[1]，为其后续在炎症性肠病中的干预研究奠定了基础。1944年，厌氧培养技术的建立使得严格厌氧菌的分离成为可能，突破了此前大量肠道共生菌无法体外培养的技术瓶颈。2004年，嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansiamuciniphila）从人粪便样本中成功分离[2]。同年，宏基因组学等组学技术开始大规模应用于肠道微生物研究，实现了对菌群结构与功能基因的非培养依赖解析。2012年，培养组学（Culturomics）概念被提出，通过优化多条件平行培养并结合质谱鉴定，系统性地拓展了可培养肠道菌种资源库[3]。2017年，O'Toole等在《NatureMicrobiology》上提出“下一代益生菌”概念[4]。近年来，人工智能与大数据的深度整合，进一步推动了候选菌株的精准筛选与功能预测，标志着NGPs研究迈向以数据驱动和精准干预为特征的新阶段。为此，本文围绕其定义、功能评价、安全性评估及产业化前景等进行综述，并形成现阶段的科学共识，以推动相关研究与行业的规范发展。1NGPs的定义与主要特征目前，学术界对NGPs的定义尚未形成共识。从狭义方面来看，NGPs是指来源于人体肠道共生菌群，通过微生物组学与功能筛选技术鉴定获得，当摄取足够数量时，具有健康作用或疾病干预潜力的活的微生物，如阿克曼菌属（Akkermansia）、真杆菌属（Eubacterium）、拟杆菌属（Bacteroides）、梭菌属（Clostridium）、粪杆菌属（Faecalibacterium）、巨球型菌属（Megasphaera）、布劳特氏菌属（Blautia）及罗斯氏菌属（Roseburia）等人体肠道共生菌。广义上，NGPs不仅包括上述天然来源的共生菌株，还包括通过遗传或代谢工程改造获得，具备特定功能靶向性的工程化菌株，比如赋予特定功能性状的工程化乳酸菌或乳球菌等。这类菌株通常基于明确的机制设计，用于实现精准治疗或代谢调控，在概念和监管属性，以及研究和临床转化路径上与活体生物治疗产品（LBPs）高度相关，涉及更复杂的生物安全和伦理监管问题。本共识主要讨论天然来源的NGPs，工程化菌株不在核心讨论范围。O'Toole等[4]提出的NGPs定义，即基于比较微生物组分析，从人体肠道共生菌群中分离鉴定出的活菌，同时将NGPs与活体生物治疗产品（LBPs）进行概念区分，指出工程化改造菌株在监管属性上更接近LBPs，而非天然来源的候选共生菌株。Cordaillat-Simmons等[5]系统阐述了LBPs与天然共生菌株在监管框架与安全性评价方面的显著差异，为本共识将工程化菌株排除在核心讨论范围之外提供了监管依据。NGPs主要基于现代多组学技术研究功能机制及作用靶点。通过宏基因组测序、培养组学、生物信息学分析及多组学整合，用于系统比较健康与疾病人群的菌群结构、功能基因及代谢通路差异，以筛选与特定健康表型显著相关的候选菌株[6]。强调通过特定代谢产物（如短链脂肪酸）、免疫调节、黏膜屏障维护或病原抑制等途径实现靶向健康效应，使得NGPs更适用于疾病干预与精准微生态治疗的研究框架。此外，随着培养组学技术的发展，一些此前难以分离培养而具有潜在功能价值的共生菌株也逐渐进入研究视野，进一步丰富了益生菌资源库。NGPs的主要特征是多源自人体肠道共生菌，具有天然宿主适配性，而菌株功效存在明显个体差异性，需结合人群生理特征与菌群基线进行分层匹配，以实现微生态精准干预。相较于传统益生菌，NGPs菌株生理调控与互作机制研究更为深入，功能靶点清晰、靶向调控特征突出。而多数下一代益生菌缺乏长期大规模人群食用历史，安全风险尚未完全明晰，需通过多维度试验开展系统性安全评价，为其产业化应用提供科学依据。2NGPs菌株的研究现状NGPs具有较为明确的作用机制与功能靶向性，可根据个体微生物组特征与特定健康需求开展精准干预，而且已在代谢性疾病、炎症性肠病、神经精神系统疾病及肿瘤免疫调控等多个领域展现出较好的干预效果。本文基于现阶段研究进展，对具有代表性的下一代益生菌菌株进行论述。2.1嗜黏蛋白阿克曼氏菌嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansiamuciniphila），属疣微菌门，是一种专性厌氧、不产生芽孢、不运动的椭圆形的革兰氏阴性细菌。2004年由Derrien等[7]研究者首次从人体粪便样本中分离获得，可特异性地定植于宿主肠道黏液层，通过降解黏蛋白产生的产物（如乙酸和丙酸）为自身供能，还通过“交叉喂养”方式与其它菌群互作。研究表明，嗜黏蛋白阿克曼氏菌在维持肠道屏障完整性，调节葡萄糖稳态及增强免疫治疗响应中发挥重要作用，其已成为代谢健康与肿瘤免疫相关研究领域的热点。在干预代谢性疾病方面，自2013年Everard等[8]以嗜黏蛋白阿克曼氏菌标准菌株（ATCCBAA-835）活菌灌胃肥胖小鼠（108CFU/d），证明嗜黏蛋白阿克曼氏菌对肥胖小鼠具有代谢改善作用以来，相关研究已从动物模型研究转向人群干预。2025年，1项为期12周的随机双盲安慰剂对照试验（NCT04797442）[9]，对超重/肥胖2型糖尿病患者评估了活菌嗜黏蛋白阿克曼氏菌-WST01（1010CFU/d）的疗效，结果显示，在基线嗜黏蛋白阿克曼氏菌丰度较低的亚组中观察到体重、脂肪量和糖化血红蛋白（HbA1c）显著下降，表明其代谢益处可能与个体肠道基线菌群水平有关。研究还发现嗜黏蛋白阿克曼氏菌与二甲双胍存在协同机制，二甲双胍通过改变肠道环境促进嗜黏蛋白阿克曼氏菌丰度增加，而嗜黏蛋白阿克曼氏菌则是二甲双胍发挥降糖作用的必要中介[10]。在癌症免疫治疗研究方面，多项临床队列研究指出，接受PD1/PD-L1抑制剂治疗的肺癌与肾癌患者中，治疗有效者的嗜黏蛋白阿克曼氏菌丰度显著高于无效者[11]。嗜黏蛋白阿克曼氏菌主要通过其结构组分和分泌蛋白发挥健康作用。嗜黏蛋白阿克曼氏菌促进杯状细胞分泌黏液，实现黏液层的动态更新，其外膜蛋白Amuc_1100可直接与肠上皮细胞的Toll样受体2（TLR2）结合，增强紧密连接蛋白（如Occludin和Zo-1）的表达，降低肠道通透性，并通过抑制NF-κB信号显著降低促炎因子（如TNF-α、IL-6）的水平，修复“肠漏”并减轻系统性低度炎症[12]。嗜黏蛋白阿克曼氏菌分泌的P9蛋白可通过与细胞受体相互作用，诱导肠道L细胞分泌类胰高血糖素样肽-1（GLP-1），从而改善宿主的葡萄糖耐量与胰岛素敏感性，增强产热作用（Thermogenesis），促进白色脂肪细胞转化为棕色脂肪细胞（Beiging），加速能量消耗[13]。嗜黏蛋白阿克曼氏菌产生的胞外囊泡（EVs）可透过肠屏障进入体循环，并能通过血脑屏障进入下丘脑，通过调节神经元炎症反应来改善肥胖相关的认知功能障碍。在肝脏中，这些囊泡能通过调节AMPK信号通路，抑制脂肪酸的合成。此外，新发现的Amuc_1409能激活肠道干细胞（ISCs）中的Wnt/βcatenin信号通路，促进肠上皮细胞再生，改善化疗导致的黏膜受损。AmTARS（苏氨酰-tRNA合成酶）可以调节宿主的氨基酸代谢，并通过增强CD8+T细胞的代谢适应性，提升其在肿瘤微环境中免疫监视能力。嗜黏蛋白阿克曼氏菌被视为重要的NGPs菌株，然而1项前瞻性研究揭示了其潜在的风险。在帕金森病（PD）与多发性硬化（MS）患者的肠道中[14]观察到嗜黏蛋白阿克曼氏菌丰度异常升高，最新机制研究提示，过度的黏液降解可能导致肠黏膜变薄，增加了神经毒性蛋白（如α-核蛋白）通过肠脑轴传递的风险[14]。在肠道营养匮乏时，嗜黏蛋白阿克曼氏菌可能过度消耗黏液层，加重炎症性肠病（IBD）患者的黏膜损伤。虽然多项人体临床试验证明嗜黏蛋白阿克曼氏菌具有改善代谢健康的作用，特别是其经巴氏杀菌的后生元表现出较好的临床转化潜力，但是针对神经退行性疾病患者的干预需严格评估其丰度上限，不应简单否定嗜黏蛋白阿克曼氏菌的潜在价值。未来的研究应聚焦基于个体菌群背景和健康状态的精准评估与剂量控制。2.2普氏栖粪杆菌（Faecalibacteriumprausnitzii）普氏栖粪杆菌是健康人肠道中具有代表性的共生菌之一，属于厚壁菌门，1922年由Prausnitz发现并报道[1]。1937年，Hauduroy等[15]将其命名为普氏拟杆菌（Bacteroidesprausnitzii），1974年重新归类为普氏梭杆菌（Fusobacteriumprausnitzii）[16]，2002年最终确定为普氏栖粪杆菌（Faecalibacteriumprausnitzii），并沿用至今[17]。普氏栖粪杆菌在健康人群中通常具有较高丰度，在维持肠道稳态及免疫平衡中发挥重要作用，然而存在显著个体差异。多项跨队列研究表明，该菌在炎症性肠病（IBD）等慢性炎症性疾病中丰度显著降低，并与疾病活动度呈负相关[18]。人群观察性研究表明，在IBD患者中该菌丰度显著下降，并与疾病严重程度相关[18]。在肿瘤免疫治疗人群中，多队列研究显示，较高的基线普氏栖粪杆菌丰度与PD-1/PD-L1抑制剂治疗的更佳临床响应相关[19]。在复发性急性胰腺炎小鼠模型中，采用来源于健康人群的分离菌株Ai3-16，每日以1×109CFU/mL悬液灌胃干预，可显著减轻胰腺损伤并降低炎症反应，其作用与代谢产物油酸介导的MAPK/NF-κB信号通路抑制及Th17/Treg免疫平衡调节相关[20]。在肠道炎症相关动物模型中，普氏栖粪杆菌及其来源组分（如胞外囊泡）亦表现出稳定的免疫调节作用。研究表明，其胞外囊泡可通过调控巨噬细胞分化及炎症反应来改善结肠炎表型[21]。在慢性结肠炎纤维化模型中发现，经口给予活菌（约1×109CFU/200μL/d）或胞外囊泡（10~20μg/d）均可显著降低炎症及胶原沉积，其中胞外囊泡通过诱导M2b型巨噬细胞分化并介导免疫代谢重编程发挥抗纤维化作用[22]。此外，在肿瘤相关动物模型实验中，特定菌株（如EXL01）可恢复抗生素诱导菌群扰动条件下免疫检查点抑制剂（ICIs）的抗肿瘤疗效[19]（使用剂量约为1×1010CFU/次，200μL/鼠/d），提示其在免疫调节及肿瘤治疗中的潜在转化价值。总体而言，现有动物实验均支持炎症、纤维化及肿瘤免疫等不同模型中普氏粪杆菌的免疫调节作用，而其效应呈明显的菌株依赖性，不同菌株在作用通路、干预形式及剂量表征上差异显著。尤其是活菌、失活菌与来源组分并行使用，以及TCC与CFU并存的剂量体系，提示其活性评价与质量控制标准仍有待统一。在临床转化方面，普氏栖粪杆菌EXL01菌株进入IBD的临床开发阶段。基于人源免疫细胞及肠黏膜组织模型的研究显示，该菌株在不同刺激强度（MOI1，10，100）条件下可直接作用于CD14⁺单核细胞，诱导IL-10产生并呈剂量依赖性增强，同时对IL-23和TNF-α等促炎细胞因子的诱导相对较弱，从而提高IL-10/IL-23及IL-10/TNF-α等抗炎/促炎细胞因子比值。该效应在人外周血来源免疫细胞及肠黏膜固有层组织中均可观察到，并在IBD患者与非炎症对照中具有一致性，提示其具有稳定的免疫调节潜力。进一步研究表明，该菌株可通过调控单核细胞能量代谢，提升氧化磷酸化（OXPHOS）相关通路活性，从而驱动抗炎免疫表型形成，为其在IBD中的临床应用提供了机制依据[23]。然而，目前尚缺乏大规模随机对照试验证实其临床疗效与长期安全性。由于其极端厌氧特性，因此传统以活菌为核心的剂量体系对该菌的适用性有限，其临床应用形式可能更倾向于失活菌或后生元制剂。普氏栖粪杆菌的健康作用已由早期“丁酸假说”拓展为“代谢产物—免疫调控—生态互作”协同的作用机制。其产生的丁酸不仅为结肠上皮细胞提供能量，还可通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）及激活G蛋白偶联受体（GPR41/43/109A）参与抗炎调控和屏障功能维持[18,24]。在分子层面，该菌可通过分泌免疫调节蛋白（如MAM）抑制NF-κB信号通路，并通过调控单核细胞免疫代谢状态促进抗炎表型形成[23,25]。此外，其还可通过代谢产物及微环境调节，抑制潜在致病菌生长，维持肠道生态稳态[26]。值得注意的是，该菌虽在短暂氧暴露后即使失去可培养性，但仍可保留免疫调节活性[21,23]，提示其关键功能可能部分由菌体结构成分或胞外囊泡等非活菌组分介导。普氏栖粪杆菌作为NGPs的代表菌种，具有较为清晰的作用机制及较为一致的动物实验结果支持，然而其临床证据仍处于早期阶段。其功能呈现显著的菌株特异性，且在使用剂量、制剂形式及质量控制方面尚未建立统一标准。未来研究需开展随机对照试验，明确不同菌株的有效剂量与适应症范围，并建立基于功能分子或代谢标志物的质量评价体系，以推动其从关联性证据向可验证的临床干预策略转化。此外，分离自人体肠道的布劳特氏菌（Blautia）、霍氏真杆菌（Eubacteriumhallii）、青春克里斯滕森菌（Christensenellaminuta）、直肠真杆菌（Eubacteriumrectale）、脆弱拟杆菌（Bacteroidesfragilis）等也是受关注的NGPs菌种。3NGPs的安全性评估及科学监管国内外对益生菌的安全性评价已形成一系列共识性指南与科学原则。然而，随着检测技术的突破以及新安全风险的揭示，这些原则和要求正被持续推动演进。我国已于2025年发布《食品安全国家标准食品用菌种安全性评价程序》（GB31615.2—2025），为益生菌的安全性评价提供了保障。传统益生菌的安全性评价需进行全基因组测序，系统筛查耐药基因、毒力因子及产毒相关基因，并通过动物致病性试验、产毒试验、耐药性试验及分级毒理学试验评估感染风险和宿主安全性[27]。产品监管中常以CFU计数作为活菌计数标准，其中D-乳酸、溶血活性等仅在特定人群或特定表型下检测[28]。与传统益生菌不同，NGPs多源于人体的共生菌，具有更强的宿主互作能力，复杂的生态竞争优势以及高度的环境敏感性[29-30]。因此，NGPs的安全性评估必须向其特有的生物学风险和临床适用人群以及工艺过程进行系统性延伸。3.1NGPs安全性评估的体外试验NGPs的耐药性筛查应重点关注其携带的耐药基因是否位于可移动遗传元件（如质粒、转座子）上，明确其水平传播潜力，防止NGPs成为耐药基因扩散的中介节点[28,31]。由于NGPs与宿主黏膜屏障及共栖微生物之间存在更紧密的互作关系，因此应系统考察其在不同营养底物、pH条件及共培养背景下的代谢活性变化，评估其在特定微环境中的生态适应性与潜在不良效应。例如，潜在NGPs小克里斯滕森氏菌（Christensenellaminuta）的生长非常依赖特定多糖底物，在底物充足时可有效定殖，而底物受限时可能与其它有益共生菌竞争营养，间接影响微生态平衡[32]。对于具有明确功能活性的菌株，还应对其释放的关键生物活性分子进行体外定量检测，为后续动物实验及临床研究中的安全监测提供分子依据[33]。3.2NGPs安全性评估的动物模型实验由于部分NGPs具有较强的定殖能力及免疫调节活性，需评估其在高剂量或长期暴露条件下是否发生跨屏障转位（如进入血液、肝、脾或肠系膜淋巴结），以排除菌血症或内源性感染风险[28,34]。同时，应检测菌株是否会过度消耗宿主黏液层，破坏黏液结构或引发肠道微生态失调[34]。NGPs的安全性具有高度的情境依赖性，因此还需结合饮食结构、基础疾病状态及菌群结构等变量，评估其在特定条件下是否加剧黏液层降解，损伤肠道屏障或诱发炎症反应。例如，NatureMicrobiology杂志报道嗜黏蛋白阿克曼氏菌具有独特的黏蛋白降解能力，在健康宿主中可促进黏液更新，而在肠道屏障受损或特定基因缺陷宿主中可能加剧病原菌对上皮的侵袭[35]。对于具有显著免疫调节效应的菌株，还需进一步判定其是否可能诱导异常免疫激活、免疫抑制或慢性炎症持续，以明确其免疫效应是否处于可控、可预测的安全范围[36]。3.3NGPs工艺相关的风险因子评估部分NGPs属于革兰氏阴性菌，其细胞壁含脂多糖结构，需系统评估其内毒素型免疫激活风险，并结合生产工艺严格设定终产品的内毒素限度[37]。美国食品药品监督管理局（FDA）在2016年发布的《EarlyClinicalTrialsWithLiveBiotherapeuticProducts:Chemistry,Manufacturing,andControlInformationGuidanceforIndustry》（活生物治疗产品早期临床试验：化学、制造和控制信息——行业指南）中明确要求：活体生物药（LBPs）进行内毒素含量检测以及生产过程中残留毒性成分的定量评估[38]。从工艺安全方面看，由于许多NGPs是严格厌氧或高度氧敏感菌，氧暴露可导致活性下降、存活率降低，进而影响制剂稳定性与终产品有效活菌数；同时，氧化应激还可能改变菌体结构完整性及代谢谱，进而影响其黏附能力、免疫原性等安全相关特性，因此，需评估特定菌株在氧暴露条件下的失活行为及安全风险，并在生产、贮存与转运阶段建立完善的厌氧环境控制体系。在活菌计数方法上，传统CFU计数法无法识别因工艺胁迫进入“活的非可培养（VBNC）”状态的代谢活性细胞，故可能低估产品的有效生物负荷。流式细胞术、PMA-qPCR、RT-qPCR等技术不依赖微生物平板培养特性，可从细胞膜完整性、代谢活性及基因转录层面实现VBNC细胞的有效识别与定量，从而呈现更全面的NGPs活力图谱[39]。3.4NGPs安全性评估的临床试验与适用人群界定NGPs的临床反应高度依赖受试者的肠道基线微生态组成，因此必须实施精准的微生态分层，密切关注竞争性排斥或异常扩增现象。除了常规不良事件监测，临床阶段还应结合体外试验和动物实中已识别的潜在风险分子，进行体内生物学效应水平的监测。NGPs适用人群应至少按照年龄分层和生理状态分层界定，避免将一般人群研究结果直接外推至脆弱人群，同时需在使用剂量上予以限定。以欧盟对灭活嗜黏蛋白阿克曼氏菌的动态监管为例，在2022年发布的欧盟条例（EU）2022/168中，批准灭活嗜黏蛋白阿克曼氏菌适用于成人（限量3.4×1010个细胞/d）。2026年欧盟条例（EU）2026/391中将其适用人群扩展至12~18岁普通人群，分别建议12~14岁以下青少年（2.1×1010个细胞/d）及14~18岁以下青少年（3.0×1010个细胞/d）的每日最高限量，而孕妇和哺乳期妇女食用的安全性仍不能确定[40]。针对免疫功能低下、婴幼儿、伴有肠屏障损伤或严重基础疾病的脆弱人群，必须结合其疾病状态、合并用药和饮食结构，制定更为严密的风险控制与监测策略[41]。4NGPs研发与产业化路径4.1氧敏感是制约NGPs规模化培养的关键瓶颈NGPs产业化的核心矛盾在于“可培养而难放大、活性难稳定”，解决这一矛盾必须从发酵工艺源头到干燥制备终端建立全流程技术协同，并严格遵循NGPs的厌氧代谢特征与环境敏感性[42]。以嗜黏蛋白阿克曼氏菌为例，传统培养依赖动物源性黏蛋白，成本高昂，批次波动大且面临监管壁垒，产业界为此需建立基于复合氨基酸的靶向替代营养体系，通过解析菌株代谢通路，精确调配多种氨基酸配比以模拟黏蛋白水解后的营养微环境，在不牺牲菌体活力的前提下脱离动物源原料[43]。传统分批补料易导致厌氧罐内局部渗透压剧烈震荡，而采用逐级放大指数流加策略可将渗透压波动控制在极窄区间，有效规避环境胁迫引发的菌体自溶与休眠。4.2发酵设备与技术需满足NGPs的个性化需求在发酵过程控制层面，严格厌氧菌对溶解氧的零容忍要求促使传统搅拌式发酵罐进行深度改造[44]。例如采用双端面机械密封并辅以微正压高纯氮气保护屏障，pH调控不再依赖强酸强碱的直接脉冲式补入，而是利用复合氨基酸体系自身的酸碱缓冲容量结合动态微调策略，将菌体对数生长期的胞外pH值稳定在其比生长速率最高的适宜区间，这一耦合控制技术可显著提高菌体浓度，缩短发酵周期，并降低染菌风险与代谢副产物累积。离心浓缩环节是活性损失的高危节点，主流工业化对策是引入全密闭连续流离心系统，在离心机腔体内部建立惰性气体循环氛围，使菌泥从发酵液中被分离出的瞬间即被氮气保护层包裹，并通过密闭管道直接输送至冷冻干燥或液氮制粒单元。4.3干燥工艺是保障NGPs高保活的关键干燥脱水环节需要根据菌体特性定制化开发多级保护剂网络[45-46]。为进一步规避传统干燥法的缺陷，液氮深冷制粒工艺被广泛采用。菌泥与保护剂混合液在数秒内被液氮急速冻结成均匀微球颗粒，大幅增加升华界面面积，显著提高活菌存活率。完成干燥后，菌粉的研磨、混合及灌装工序须在低氧低湿的隔离器内全自动完成，避免成品的二次吸潮与氧化衰减。通过上述从营养、发酵、离心、冻干到后处理的全流程闭环控制，不断跨越从“可培养”到“能稳定放大”的产业化鸿沟。5共识观点NGPs是指主要源自健康人体肠道等共生菌群，通过微生物组学与功能筛选技术鉴定获得，当摄入足够数量时，对宿主健康有益或具有疾病干预潜力的活的微生物。通过对NGPs的主要特征、研究现状及安全性评估等方面进行系统分析，经专家组多次讨论，形成以下观点：1）NGPs拓展了益生菌资源与个性化微生态干预的新路径NGPs属于益生菌范畴，主要源自健康人体肠道等共生菌群，其功能与宿主生理的关联更为紧密，作用机制更具靶向性。NGPs的发现依赖宏基因组、培养组学及代谢组等多组学技术，通过比较健康与疾病人群的菌群差异筛选候选菌株，从而拓展了益生菌资源库。其作用机制通常经由特异性菌体成分及代谢产物，通过免疫调节、黏膜屏障维护或病原菌抑制等途径实现特定健康效应，为个性化微生态干预提供了新路径。2）NGPs正在从机制研究走向临床循证目前，NGPs具有明确的功能靶向性，可根据个体微生物组特征与健康需求开展精准应用。其在代谢健康、肠道稳态、精神心理健康、肿瘤免疫调控等领域已展现出积极的干预效果，并取得初步的临床研究证据。然而，目前仍缺乏大规模多中心随机对照试验（RCT）为其临床疗效与长期安全性提供研究证据。此外，不同NGPs的功能具有菌株特异性。未来需重点开展RCT等临床循证研究，明确其有效剂量与适宜人群，探索基于个体菌群背景的精准化应用方案。3）NGPs的安全性评估需从传统范式向系统性风险管控延伸NGPs缺乏长期食用史，且与宿主互作强，生态竞争复杂，环境敏感度高，培养工艺复杂度高，其安全性评估需向生物学风险、临床适用人群及工艺过程等延伸。生物学上应关注耐药基因水平转移、代谢活性变化、条件致病性、跨屏障转位、黏液过度消耗及屏障破坏，并结合饮食与疾病状态分析情境依赖性。临床层面需基于宿主肠道微生态，从“菌株通用”转向“菌株特异性及人群分层”的精准框架。生产工艺上应重视严格厌氧菌的氧敏感性，避免因氧暴露导致活性下降或进入VBNC状态，并建立相应的质控与活性表征体系。4）NGPs的质量评价需从传统活菌计数向多维活性表征拓展NGPs的功能不仅依赖活菌状态，其菌体结构成分、胞外囊泡及代谢产物等同样是介导益生功能的核心物质基础。部分NGPs在工艺胁迫下易进入VBNC状态，导致传统CFU计数法无法真实反映产品活性。因此，需建立更准确的质量评价框架，将细胞膜完整性、代谢活性及功能效应等指标纳入体系，结合流式细胞术、PMA-qPCR等技术精准评估微生物活性状态，并向效应分子、代谢产物等新型质控标准拓展，以实现对NGPs产品质量的真实表征。5）NGPs的产业化需建立从菌株筛选到制剂稳定的全链条技术体系NGPs以严格厌氧菌为主，对营养需求、环境参数及加工条件高度敏感，在产业转化中普遍面临“可培养而难放大、活性难稳定”的核心矛盾。NGPs的产业化不仅应关注菌株的存活状态，更需注重其在生产全过程中的代谢活力与功能稳定性以及批次生产遗传一致性，确保其经发酵、离心、干燥以及贮运等多重胁迫后仍能保持预期的生物学功能。为此，需系统考察菌株在不同营养底物、pH条件及工艺环境下的代谢活性变化，建立从营养适配、发酵控制到后处理保护的全流程闭环技术体系，跨越从“可培养”到“能稳定放大”的产业化鸿沟。参考文献：[1]PRAUSNITZC.DerBacillusmucosusanaërobius[J].ZentralblattfürBakteriologie,Parasitenkunde,InfektionskrankheitenundHygiene.1.Abt.Originale,1922,89:126-132.PRAUSNITZC.TheBacillusmucosusanaërobius[J].CentralJournalforBacteriology,Parasitology,InfectiousDiseasesandHygiene.1stSection:OriginalPapers,1922,89:126-132.[2]DERRIENMMN.MucinutilisationandhostinteractionsofthenovelintestinalmicrobeAkkermansiamuciniphila[D].Wageningen:WageningenUniversity,2007.[3]LAGIERJC,ARMOUGOMF,MILLIONM,etal.Humangutmicrobiota:Repertoireandvariations[J].FrontiersinCellularandInfectionMicrobiology,2012,2:136.[4]O'TOOLEPW,MARCHESIJR,HILLC.Next-generationprobiotics:Thespectrumfromprobioticstolivebiotherapeutics[J].NatureMicrobiology,2017,2(5):17057.[5]CORDAILLAT-SIMMONSM,ROUANETA,POTB.Livebiotherapeuticproducts:Aroadmapforsafetyassessment[J].FrontiersinMedicine,2020,7:237.[6]GUPTAMK,GOYALP,KUMARR,etal.Gutmicrobiomeinterventions:Fromdysbiosistonext-generationprobiotics(NGPs)fordiseasemanagement[J].ProbioticsandAntimicrobialProteins,2025,17(4):2629-2652.[7]DERRIENM,VAUGHANEE,PLUGGECM,etal.Akkermansiamuciniphilagen.nov.,sp.nov.,ahumanintestinalmucin-degradingbacterium[J].InternationalJournalofSystematicandEvolutionaryMicrobiology,2004,54(5):1469-1476.[8]EVERARDA,BELZERC,GEURTSL,etal.Cross-talkbetweenAkkermansiamuciniphilaandintestinalepitheliumcontrolsdiet-inducedobesity[J].ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica,2013,110(22):9066-9071.[9]ZHANGYF,LIURX,CHENYF,etal.Akkermansiamuciniphilasupplementationinpatientswithoverweight/obesetype2diabetes:Efficacydependsonitsbaselinelevelsinthegut[J].CellMetab,2025,37(3):592-605.e6.[10]SHINNR,LEEJC,LEEHY,etal.AnincreaseintheAkkermansiaspp.populationinducedbymetformintreatmentimprovesglucosehomeostasisindiet-inducedobesemice[J].Gut,2014,63(5):727-735.[11]ROUTYB,LECHATELIERE,DEROSAL,etal.GutmicrobiomeinfluencesefficacyofPD-1-basedimmunotherapyagainstepithelialtumors[J].Science,2018,359(6371):91-97.[12]PLOVIERH,EVERARDA,DRUARTC,etal.ApurifiedmembraneproteinfromAkkermansiamuciniphilaorthepasteurizedbacteriumimprovesmetabolisminobeseanddiabeticmice[J].NatureMedicine,2017,23(1):107-113.[13]YOONHS,CHOCH,YUNMS,etal.Akkermansiamuciniphilasecretesaglucagon-likepeptide-1-inducingproteinthatimprovesglucosehomeostasis[J].NatureCommunications,2021,12(1):2378.[14]FENGJZ,HUXM,LIUJC,etal.Akkermansiamuciniphilainneurologicaldisorders:Mechanismsandtherapeuticpotentialviathegutbrainaxis[J].FrontNeurosci,2025,19:1650807.[15]HAUDUROYP,EHRINGERG,URBAING,etal.Dictionnairedesbactériespathogènes[M].Paris:MassonetCie,1937:178-179..[16]MOOREWEC,HOLDEMANLV.FUSOBACTERIUM.Outlineofclinicalmethodsinanaerobicbacteriology[M].2ndrevision.Blacksburg,VA:VirginiaPolytechnicInstituteAnaerobeLaboratory,1970:45-51.[17]DUNCANSH,HOLDGL,HARMSENHJ,etal.GrowthrequirementsandfermentationproductsofFusobacteriumprausnitzii,andaproposaltoreclassifyitasFaecalibacteriumprausnitziigen.nov.comb.nov.[J].IntJSystEvolMicrobiol,2002,52(Pt6):2141-2146.[18]MARTINR,RIOS-COVIAND,HUILLETE,etal.Faecalibacterium:Abacterialgenuswithpromisinghumanhealthapplications[J].FEMSMicrobiologyReviews,2023,47(4):fuad039.[19]BREDONM,DANNEC,PHAMHP,etal.FaecalibacteriumprausnitziistrainEXL01boostsefficacyofimmunecheckpointinhibitors[J].OncoImmunology,2024,13(1):2374954.[20]QINWF,MEIQX,WANGGQ,etal.FaecalibacteriumprausnitziialleviatesexperimentalrecurrentacutepancreatitisbyproducingoleicacidtoregulateMAPK/NF-κBsignalingandTh17/Tregbalance[J].npjBiofilmsandMicrobiomes,2025,11(1):221.[21]PANYY,ZHAOXL,CHENQY,etal.Faecalibacteriumprausnitziiextracellularvesiclesregulatingmacrophagedifferentiationviahomologousrecombinationrepairincolitismodel[J].MicrobiologicalResearch,2025,298:128217.[22]WANGY,LILJ,CHENSZ,etal.Faecalibacteriumprausnitzii-derivedextracellularvesiclesalleviatechroniccolitis-relatedintestinalfibrosisbymacrophagemetabolicreprogramming[J].PharmacologicalResearch,2024,206:107277.[23]DANNEC,DEOLIVEIRAFORMIGAR,CREUSOTL,etal.Faecalibacteriumprausnitziiinducesananti-inflammatoryresponseandametabolicreprogramminginhumanmonocytes[J].Gastroenterology,2026,170(4):704-720.[24]LIHB,XUML,XUXD,etal.FaecalibacteriumprausnitziiattenuatesCKDviabutyrate-renalGPR43axis[J].CirculationResearch,2022,131(9):e120-e134.[25]QUEVRAINE,MAUBERTMA,MICHONC,etal.Identificationofananti-inflammatoryproteinfromFaecalibacteriumprausnitzii,acommensalbacteriumdeficientinCrohn'sdisease[J].Gut,2016,65(3):415-425.[26]HOSOMIK,MARUYAMAS,MATSUOKAT,etal.Met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