脂质代谢在皮肤恶性肿瘤发生发展及诊疗中的研究进展

脂质代谢在皮肤恶性肿瘤发生发展及诊疗中的研究进展【摘要】皮肤恶性肿瘤发病率和死亡率逐年升高，侵袭性高、预后差，严重危及患者生命。脂质代谢在肿瘤的发生发展中发挥重要角色，为肿瘤细胞的生命活动提供必要的物质基础。脂质代谢的异常会干扰炎症因子、代谢物及信号传导通路，进而导致基因和蛋白的异常表达，从而加剧肿瘤细胞的恶性转化、侵袭及转移。近年来，对脂质代谢与皮肤恶性肿瘤的相关研究不断深入，靶向脂质代谢治疗在针对皮肤恶性肿瘤的治疗中占有重要地位。本文综述脂质代谢在黑色素瘤、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤和基底细胞癌发生发展中的分子机制，并介绍靶向脂质代谢的诊疗策略。【关键词】皮肤肿瘤；脂类代谢；黑色素瘤；癌，鳞状细胞；肉瘤，卡波西；癌，基底细胞；分子靶向治疗皮肤恶性肿瘤主要包括皮肤恶性黑色素瘤（malignantmelanoma，MM）、皮肤鳞状细胞癌（cutaneoussquamouscellcarcinoma，cSCC）、皮肤基底细胞癌（basalcellcarcinoma，BCC）、卡波西肉瘤（Kaposi'ssarcoma，KS）等［1］。根据国际癌症研究署数据，2020年全球皮肤恶性肿瘤的发病人数约为89.62万［2］，发病率逐年升高。脂质代谢失调是肿瘤最突出的代谢改变之一，脂质代谢参与肿瘤细胞的能量存储、代谢和细胞信号传导［3］。脂质代谢相关分子及信号通路在皮肤肿瘤恶性转化、细胞增殖、迁移等多种生理病理过程中发挥重要作用。目前，关于脂质代谢在皮肤恶性肿瘤中的研究较少，深入研究脂质代谢分子机制及靶向诊疗策略，有助于揭示皮肤恶性肿瘤的发病机制，为其治疗提供理论依据。一、脂质代谢与MMMM是来源于黑素细胞的恶性肿瘤，恶性程度高、进展快、预后差。脂质代谢，尤其是脂肪酸、鞘脂代谢，在MM发生发展中起关键作用。脂肪酸代谢、鞘脂代谢和相关酶、基因、信号通路的异常与MM的进展密切相关。脂肪酸合成酶（fattyacidsynthase，FASN）、ATP‐柠檬酸裂合酶（ATPcitratelyase，ACLY）等是与脂质合成和脂肪酸代谢调节密切相关的常见关键酶。其中，ACLY在MM中被显著激活，其表达与患者生存高度相关。ACLY上调可促进乙酰辅酶A（Ac‐CoA）产生，以乙酰转移酶p300依赖性方式增强组蛋白乙酰化，进而推动线粒体氧化磷酸化和MM生长［4］。鞘脂作为一类生物活性脂质，相关成分如鞘氨醇、鞘磷脂调节鞘脂代谢并影响MM细胞凋亡［5］。鞘氨醇被鞘氨醇激酶1（sphingosinekinase1，SPHK1）磷酸化为鞘氨醇‐1‐磷酸（sphingosine‐1‐phosphate，S1P）。Noujarède等［6］发现，S1P在MM和基质的相互作用中作为旁分泌信号。MM中产生S1P的SPHK1酶和S1P表达增加，进一步调节MM与真皮成纤维细胞之间的结合，减少黏附，并导致MM侵袭。此外，成纤维细胞生长因子（fibroblastgrowthfactor，FGF）21不仅是一种内分泌激素，也是一种代谢调节因子。FGF21可通过结合细胞膜上的受体如FGFR1c、FGFR3c和FGFR4（FGF受体酪氨酸激酶）和Klotho‐β（KLB）复合受体激活细胞内信号途径［7］，上调细胞内脂肪酸氧化相关基因，如肉碱棕榈酰基转移酶Ⅰ的表达，促进脂肪酸氧化和能量供应，有助于MM生长［8］。近年来，靶向脂质代谢在MM治疗中展现出可观的效果。Stamatakos等［9］的研究显示，FASN在BRAF抑制剂耐药的MM细胞中高表达。通过FASN分子靶向和奥利司他治疗，耐药MM的迁移和侵袭能力减弱，对BRAF抑制剂PLX4032的敏感性增强。过往研究揭示了Ac‐CoA介导的肿瘤不同代谢过程之间串扰的关键作用，并证明ACLY和p300是MM治疗中有前途的靶点。在MM中，靶向SPHK1抑制剂SKI‐I可降低S1P和pAKT的水平，导致MM细胞周期G2‐M停滞和诱导凋亡［10］。越来越多的研究者认为FGF21可以作为MM的治疗靶点［11］。Mel‐CV细胞系中FGF21高水平表达，其增殖能力及成瘤能力强，表明FGF21可调控MM生长和增殖［11］。综上，FASN、FGF21等关键酶被用于调控脂质合成过程从而促进MM的增殖、转移，鞘脂代谢通过代谢酶和转运蛋白介导MM进展，FGF21信号通路通过调控脂肪酸氧化促进MM进展，FASN、ACLY、SPHK1和FGF21可能成为MM的治疗靶点。二、脂质代谢与cSCCcSCC起源于皮肤表皮或附属器角质形成细胞，是全球仅次于BCC的第二大常见皮肤恶性肿瘤［12］，其发病率持续上升且预后较差。脂质代谢，尤其是甘油磷脂（GPL）代谢和鞘脂代谢，在cSCC的发生发展中起关键作用。GPL代谢是cSCC脂质代谢研究的重点领域。Mei等［13］发现，cSCC组织中多种甘油磷脂显著上调，包括磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine，PE）、磷脂酰胆碱（phosphatidylcholine，PC）和磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI），这与过往包括口腔鳞状细胞癌在内的各种肿瘤中甘油磷脂水平升高的结论［14］一致。Zeng等［15］进一步证实了PC水平增加可促进肿瘤细胞增殖。此外，cSCC中PC上调可能有助于其侵袭行为。PC水平的变化可以通过GPL代谢影响PE和PI水平，表明脂质代谢途径中存在复杂的相互作用［16］。Huang等［17］进一步发现，溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶1（lysophosphatidylcholineacyltransferase1，LPCAT1）通过调控GPL代谢促进cSCC进展。LPCAT1通过激活表皮生长因子受体介导的蛋白激酶B（AKT）和p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，促进cSCC增殖、转移。敲低LPCAT1可显著抑制cSCC生长、侵袭。S1P是一种重要的生物活性脂质分子，在细胞增殖、存活和迁移中起关键作用。SPHK1作为一种关键酶，能够催化鞘氨醇磷酸化生成S1P，并调控细胞增殖、存活和迁移，促进cSCC恶性转化［18］。此外，S1P通过与细胞表面受体（S1PR1、S1PR3）结合，激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）、AKT和MAPK信号通路，促进cSCC生长、侵袭。靶向脂质代谢的治疗策略在cSCC中显示出潜力。Gong等［19］进一步通过实验证实，靶向SPHK1的miR‐6784显著抑制cSCC的增殖、迁移，为鞘脂代谢在cSCC中的作用提供了直接证据。含溴结构域蛋白4（BRD4）是cSCC的潜在治疗靶点。I‐BET726是一种新型的BRD4抑制剂。Liu等［20］表明，I‐BET726显著抑制cSCC细胞存活、增殖、细胞周期进程和迁移。I‐BET726诱导cSCC细胞凋亡激活，其抑制cSCC效果比BRD4抑制剂（JQ1和CPI203和AZD5153）更显著。I‐BET726不仅下调BRD4调节蛋白（c‐Myc、Bcl‐2和细胞周期蛋白D1），还抑制cSCC中SPHK1和AKT信号传导。综上，靶向脂质代谢诊疗策略（如SPHK1抑制剂和BRD4抑制剂）在cSCC中显示出潜在的治疗效果，为cSCC未来的研究和治疗提供了新方向。三、脂质代谢与KSKS是一种内皮细胞起源的多中心性肉瘤，好发于皮肤，可累及黏膜、淋巴结和内脏器官［21］。KS发病与人类疱疹病毒8型感染、免疫、环境及遗传等因素相关，且近年来发病率呈现增长趋势［21］。卡波西肉瘤相关疱疹病毒（Kaposisarcoma-associatedherpesvirus，KSHV）是KS、原发性渗出性淋巴瘤和多中心Castleman病的重要病原体，在KSHV感染率高的地区和国家中，KS发病率显著升高。研究表明，KSHV可与脂质代谢相关途径共同作用，促使KS发生。花生四烯酸（arachidonicacid，AA）是一种关键的磷脂代谢物，有致癌作用，其代谢途径涉及环氧化酶2（COX‐2）、前列腺素E2（PGE2）、5脂氧合酶（5‐LOX）、脂氧素等。AA通过COX、LOX和细胞色素P450（cytochromeP450，CYP）3条途径分别生成PGG2、白三烯（LT）和类花生酸这3种生物活性代谢物［22］。其中，PGE2通过与4种不同的E型前列腺素受体（特别是EP4受体）结合［23］，激活PI3K、AKT和MAPK信号通路，并与GPCR激酶、β‐抑制蛋白和β‐连环蛋白信号通路相互偶联，从而触发一系列级联反应，促进KS进展。AA与KSHV感染引起的KS及其相关炎症反应密切相关。Sharma‐Walia等［24］发现，KSHV感染能够激活脂氧合酶途径的多种成分，包括5‐LOX、LTA4H和LTB4，通过诱导5‐LOX‐LTB4级联反应，上调5‐LOX表达，并显著增加LTB4生成，进而驱动KS增殖和炎症反应。相反，阻断5‐LOX‐LTB4级联反应可通过抑制KSHV编码的潜伏蛋白Lana、免疫调节蛋白K5及病毒巨噬细胞炎症蛋白1和2的表达，进而抑制KS增殖、侵袭和转移。鉴于KS和PEL的治疗手段有限，探索并应用相关炎症代谢物及其合成途径的抑制剂，可能是一种有潜力的靶向治疗方法。单独使用非甾体抗炎药、选择性COX‐2抑制剂和5‐LOX抑制剂等，在KS辅助治疗中显示出潜在疗效［21］。靶向5‐LOX‐LTB4为治疗KSHV相关恶性肿瘤提供了新的途径。Zileuton是5‐LOX活性抑制剂，通过阻断5‐LOX降低LTB4水平发挥抗炎效应，间接抑制肿瘤增殖、迁移和侵袭［24］。COX‐2抑制剂（美洛昔康、塞来昔布）以及5‐LOX抑制剂在减缓炎症、预防肿瘤方面显示出潜力，但在直接抗肿瘤方面作用有限。考虑到肿瘤发生发展涉及多种因素，单独抗炎治疗不足以全面遏制肿瘤进展，但通过间接途径可减缓肿瘤进展。COX‐2和5‐LOX途径双重抑制剂的开发，患者可获得的益处远超过单独抑制其中一种酶所带来的效果，这种双重抑制可能为KSHV相关恶性肿瘤的治疗提供新思路。四、脂质代谢与BCCBCC是最常见的皮肤恶性肿瘤，生长缓慢，高危型可破坏组织和器官甚至危及生命［25］。约90%的BCC病例与Hedgehog（Hh）信号通路的过度激活有关［26］。此外，脂质代谢相关的酶和通路通过直接或间接调控Hh通路影响BCC凋亡与分化，进一步参与BCC的发生发展。Hh途径包括与BCC发生密切相关的Patched（PTCH）跨膜受体、被称为Smoothened受体（SMO）的跨膜蛋白和GLI转录因子。Hh配体，如SonicHedgehog（Shh）是组织类脂蛋白，结合并抑制PTCH1，允许SMO在纤毛中积累，以激活调节Hh靶基因表达的GLI转录因子从细胞质转移到细胞核，驱动Hh靶基因转录进而促进BCC生长、增殖、侵袭、转移［27］。Raleigh等［28］发现，氧甾醇合酶（HSD11β2）参与SMO活化氧甾醇的产生并促进Hh通路的活性，导致SMO在纤毛中积累。相反，抑制氧甾醇生物合成会抑制致癌Hh通路激活，从而抑制肿瘤生长。Retnla是一种调节HSD11β2表达以控制脂质代谢的脂肪因子，Retnla过表达可增加纤毛SMO积累、典型Hh靶基因表达和HSD11β2表达，通过调节SMO激活脂质分子以激活Hh信号转导，并驱动体外细胞增殖。Daggubati等［29］发现，另一种氧甾醇合酶（HSD11β1）在Hh相关肿瘤中被抑制，既是Hh途径的靶点又是负调节因子，其破坏可驱动Hh相关肿瘤生长。此外，胆固醇不仅直接结合SMO来激活Hh信号通路［30］，还可以共价修饰SMO等蛋白质，并影响Hh信号通路中的其他组分，调节其他参与肿瘤发生和进展的信号通路［31］。目前，已经开发了几种针对Hh途径的小分子抑制剂，且在BCC治疗中得到广泛研究［32］，SMO抑制剂vismodegib和sonidegib可用于转移性或局部晚期BCC，作为靶向治疗药物在BCC治疗中效果显著，但易导致耐药以及不良反应［33］。内源性胆固醇和氧化胆固醇衍生物（氧化甾醇）均可调节SMO活性。Gordon等［34］发现，他汀类药物通过抑制Hh相关肿瘤中的Hh信号传导，进一步与vismodegib协同作用，抑制肿瘤生长，推测其可能成为BCC潜在的治疗靶点。此外，HSD11β2被鉴定为Hh途径的新治疗靶点［35］。HSD11β2可诱导SMO激活脂质分子影响Hh相关肿瘤中的Hh信号传导，进而驱动BCC进展。如来自黑甘草的小分子卡苯氧酮可阻断Hh途径进而抑制肿瘤的生长［36］。值得注意的是，HSD11β1和Retnla至少部分通过HSD11β2调节Hh信号转导，表明调节Hh信号转导的酶和脂肪因子是复杂的。综上，脂质代谢物（胆固醇、HSD11β2）的异常表达通过影响Hh信号通路并加速BCC进展，针对BCC靶向药物（如vismodegib、sonidegib、他汀类药物、卡苯氧酮等）在BCC治疗中展现出广阔的前景。五、结语本文聚焦调控脂质代谢途径中的关键基因、蛋白及信号传导通路，阐述了其在MM、cSCC、KS、BCC等皮肤恶性肿瘤中的作用和机制，并探索相应的靶向治疗方法。然而，目前大部分研究仍停留在临床前阶段，缺乏足够的临床数据支持，尤其是靶向治疗方面的潜力仍需进一步验证。就诊疗策略而言，针对单一酶或单一途径可能不足以发挥充分的治疗作用。因此，在基础研究和临床应用中需综合考虑脂质合成、脂肪酸氧化等途径对皮肤恶性肿瘤的影响。靶向脂质代谢治疗在降低耐药性和减少不良反应方面显示出较大潜力。基于脂质代谢途径及其相关分子机制研究，将有望推动更多有效靶向药物的研发，优化临床治疗方案，为皮肤恶性肿瘤患者带来更好的治疗前景。参考文献[1]LinaresMA,ZakariaA,NizranP.Skincancer[J].PrimaryCare,2015,42（4）:645-659.DOI:10.1016/j.pop.2015.07.006.[2]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.Globalcancerstatistics2020:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countries[J].CACancerJClin,2021,71（3）:209-249.DOI:10.3322/caac.21660.[3]CelisRamírezAM,AmézquitaA,CardonaJaramilloJ,etal.Analysisofmalassezialipidomediscloseddifferencesamongthespeciesandrevealspresenceofunusualyeastlipids[J].FrontCellInfectMicrobiol,2020,10:338.DOI:10.3389/fcimb.2020.00338.[4]GuoWN,LiCY.Linkingcellularmetabolismtoepigeneticsinmelanoma[J].IntJDermatolVenerol,2021,4（3）:168-173.DOI:10.1097/JD9.0000000000000191.[5]YanK,ZhangW,SongH,etal.Sphingolipidmetabolismandregulatedcelldeathinmalignantmelanoma[J].Apoptosis,2024,29（11-12）:1860-1878.DOI:10.1007/s10495-024-02002-y.[6]NoujarèdeJ,CarriéL,GarciaV,etal.Sphingolipidparacrinesignalingimpairskeratinocyteadhesiontopromotemelanomainvasion[J].CellRep,2023,42（12）:113586.DOI:10.1016/j.celrep.2023.113586.[7]KilkennyDM,RocheleauJV.TheFGF21receptorsignalingcomplex:klothoβ,FGFR1c,andotherregulatoryinteractions[J].VitamHorm,2016,101:17-58.DOI:10.1016/bs.vh.2016.02.008.[8]陈诚,张学军.成纤维细胞生长因子21通过调控细胞脂代谢促进恶性黑色素瘤细胞生长[J].中华整形外科杂志,2019,35（6）:593-600.DOI:10.3760/cma.j.issn.1009-4598.2019.06.015.[9]StamatakosS,BerettaGL,VerganiE,etal.DeregulatedFASNexpressioninBRAFinhibitor-resistantmelanomacellsunveilsnewtargetsfordrugcombinations[J].Cancers（Basel）,2021,13（9）:2284.DOI:10.3390/cancers13092284.[10]MadhunapantulaSV,HengstJ,GowdaR,etal.Targetingsphingosinekinase-1toinhibitmelanoma[J].PigmentCell&MelanomaResearch,2012,25（2）:259-274.DOI:10.1111/j.1755-148X.2012.00970.x.[11]McCartyMF.GCN2andFGF21arelikelymediatorsoftheprotectionfromcancer,autoimmunity,obesity,anddiabetesaffordedbyvegandiets[J].MedHypotheses,2014,83（3）:365-371.DOI:10.1016/j.mehy.2014.06.014.[12]CaudillJ,ThomasJE,BurkhartCG.Theriskofmetastasesfromsquamouscellcarcinomaoftheskin[J].IntJDermatol,2023,62（4）:483-486.DOI:10.1111/ijd.16164.[13]MeiLH,GanHH,WangHF,etal.Lipidomicsrevealedalterationsinglycerophospholipidmetabolisminskinsquamouscellcarcinoma[J].FrontMolBiosci,2024,11:1356043.DOI:10.3389/fmolb.2024.1356043.[14]DickinsonA,SaraswatM,JoenvääräS,etal.Massspectrometry-basedlipidomicsoforalsquamouscellcarcinomatissuerevealsaberrantcholesterolandglycerophospholipidmetabolism—apilotstudy[J].TranslationalOncology,2020,13（10）:100807.DOI:10.1016/j.tranon.2020.100807.[15]ZengW,ZhengW,HuS,etal.Applicationoflipidomicsforassessingtissuelipidprofilesofpatientswithsquamouscellcarcinoma[J].TechnolCancerResTreat,2021,20:15330338211049903.DOI:10.1177/15330338211049903.[16]ReedD,KumarD,KumarS,etal.Transcriptomeandmetabolomechangesinducedbybittermelon（momordicacharantia）-intakeinahigh-fatdietinducedobesitymodel[J].JTraditComplementMed,2022,12（3）:287-301.DOI:10.1016/j.jtcme.2021.08.011.[17]HuangY,WangY,WangY,etal.LPCAT1promotescutaneoussquamouscellcarcinomaviaEGFR-mediatedproteinkinaseB/p38MAPKsignalingpathways[J].JInvestDermatol,2022,142（2）:303-313.DOI:10.1016/j.jid.2021.07.163.[18]OgretmenB.Sphingolipidmetabolismincancersignallingandtherapy[J].NatRevCancer,2018,18（1）:33-50.DOI:10.1038/nrc.2017.96.[19]GongZH,JiJ,YaoJ,etal.SphK1-targetedmiR-6784inhibitsfunctionsofskinsquamouscellcarcinomacells[J].Aging,2021,13（3）:3726-3741.DOI:10.18632/aging.202336.[20]LiuZ,LiP,YangYQ,etal.I-BET726suppresseshumanskinsquamouscellcarcinomacellgrowthinvitroandinvivo[J].CellDeathDis,2020,11（5）:318.DOI:10.1038/s41419-020-2515-z.[21]中国医师协会皮肤科医师分会,中国研究型医院学会皮肤科学专业委员会.中国卡波西肉瘤诊疗专家共识（2023版）[J].中华皮肤科杂志,2023,56（10）:899-906.DOI:10.35541/cjd.20230261.[22]ChandrasekharanJA,Sharma-WaliaN.ArachidonicacidderivedlipidmediatorsinfluenceKaposi'ssarcoma-associatedherpesvirusinfectionandpathogenesis[J].FrontMicrobiol,2019,10:358.DOI:10.3389/fmicb.2019.00358.[23]O'CallaghanG,HoustonA.ProstaglandinE2andtheEPreceptorsinmalignancy:possibletherapeutictargets?[J].BrJPharmacol,2015,172（22）:5239-5250.DOI:10.1111/bph.13331.[24]Sharma-WaliaN,ChandranK,PatelK,etal.TheKaposi'ssarcoma-associatedherpesvirus（KSHV）-induced5-lipoxygenase-leukotrieneB4cascadeplayskeyrolesinKSHVlatency,monocyterecruitment,andlipogenesis[J].JVirol,2014,88（4）:2131-2156.DOI:10.1128/JVI.02786-13.[25]TehN,LeowLJ.Theroleofactininmusclespasmsinacaseseriesofpatientswithadvancedbasalcellcarcinomatreatedwithahedgehogpathwayinhibitor[J].DermatolTher（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