医学26年：朗格汉斯细胞组织细胞增生 查房课件

1病例基础情况汇报演讲人病例基础情况汇报01本例患者的分层诊断与治疗方案制定02朗格汉斯细胞组织细胞增生症核心临床内容梳理03本次查房总结04目录医学26年：朗格汉斯细胞组织细胞增生查房课件我是本次查房的主治医师，今天针对我医疗组新收治的一例朗格汉斯细胞组织细胞增生症病例开展教学查房。我行医26年来，累计接诊各类分型的该病患者超过40例，这类疾病异质性极强、早期误诊率高，非常值得我们结合病例逐层梳理总结。接下来我先汇报病例基础情况，再展开疾病核心内容梳理，最后明确本例的诊疗方案。01病例基础情况汇报1一般临床资料患者为12岁男性，因「反复头面部躯干部皮疹伴左侧胫骨疼痛3月，疼痛加重1周」入院。患者既往体健，无家族遗传病史，无特殊接触史，发病以来体重无明显下降，无发热盗汗，无多饮多尿表现。入院查体：生命体征平稳，头枕部、躯干散在红色斑丘疹，部分皮疹伴脱屑、色素沉着，全身浅表淋巴结未触及肿大；左侧胫骨近端局部轻度肿胀，压痛明显，无皮肤温度升高；肝脾肋下未触及，神经系统查体未见异常。2辅助检查结果2.1实验室检查血常规提示嗜酸性粒细胞比例0.08，绝对值0.52×10^9/L，轻度升高，血红蛋白、血小板计数均在正常范围；血沉28mm/h，轻度增快；肝肾功能、凝血功能、常见肿瘤标志物均未见异常；血清泌乳素、生长激素、甲状腺功能等内分泌检查均在正常范围。2辅助检查结果2.2影像学检查左侧胫骨正侧位X线提示左侧胫骨近端溶骨性骨质破坏，病灶边界清晰，无骨膜反应，无明显软组织肿块；胸部高分辨CT提示双肺胸膜下散在3枚直径小于5mm小结节，无支气管扩张、囊腔改变；全身骨显像提示仅左侧胫骨近端可见放射性浓聚，其余骨骼未见异常代谢改变；颅脑MRI提示垂体形态、信号均未见异常，颅内未见占位性病变。2辅助检查结果2.3病理活检结果对患者头部顽固性皮疹进行切除活检，镜下可见大量胞浆丰富的朗格汉斯细胞浸润，细胞可见典型核沟，间质散在嗜酸性粒细胞浸润；免疫组化结果提示CD1a(+)、Langerin(+)、S-100(+)、Ki-67阳性率约10%，符合朗格汉斯细胞组织细胞增生症病理改变；基因检测提示存在BRAFV600E突变，其余MAPK通路相关基因未见异常突变。3初步诊断方向结合患者病史、体征、辅助检查，目前已经满足朗格汉斯细胞组织细胞增生症的确诊标准，接下来我们围绕这类疾病的核心临床内容逐层展开梳理。02朗格汉斯细胞组织细胞增生症核心临床内容梳理朗格汉斯细胞组织细胞增生症核心临床内容梳理明确了病例基础信息后，我们从疾病认知、发病特点到诊疗规范逐层递进，梳理不同分型的诊疗原则。1疾病概述与命名沿革朗格汉斯细胞组织细胞增生症（Langerhanscellhistiocytosis，LCH）原称组织细胞增生症X，是起源于髓系前体细胞的朗格汉斯细胞克隆性增殖性疾病，2016版WHO血液淋巴组织肿瘤分类将其归为组织细胞/树突状细胞肿瘤范畴，整体属于低度恶性的克隆性疾病，异质性极强，可发病于任何年龄，儿童发病率高于成人，年发病率约为0.5-1/10万。我行医26年的体会是，这类疾病的认知更新速度非常快，从早年认为是不明原因的炎症反应性疾病，到现在明确为驱动基因突变导致的克隆性疾病，诊疗规范也一直在迭代，只有持续跟进认知更新才能减少误诊误治。2发病机制认知目前已经明确LCH的核心发病机制为MAPK通路激活突变，超过60%的LCH病例存在BRAFV600E突变，其次为MAP2K1、NRAS、ARAF等通路相关突变，这些突变导致朗格汉斯前体细胞克隆性增殖，同时伴随大量炎症细胞浸润，形成了LCH既具有肿瘤性增殖特点，又具有明显炎症反应表现的临床特征。LCH不属于遗传性疾病，也没有明确的感染诱因，以散发病例为主。3临床表现与临床分型LCH临床表现异质性极强，根据受累范围分为两大类，具体特点如下：3临床表现与临床分型3.1单系统LCH（SS-LCH）指仅累及一个器官或系统，可表现为单病灶或多病灶，约占所有LCH的70%左右：①骨受累是SS-LCH最常见的类型，约占SS-LCH的80%以上，好发于颅骨、长骨、肋骨，主要表现为局部疼痛、肿胀，影像学多表现为边界清晰的溶骨性骨破坏，很少出现骨膜反应，病变累及脊柱时可出现压缩性骨折甚至神经压迫症状；②皮肤受累，多表现为头面部、躯干部反复出现的红色斑丘疹，可伴脱屑、结痂、色素沉着，非常容易误诊为湿疹、脂溢性皮炎，我刚参加工作第二年就接诊过一例8岁男孩，反复头面部皮疹按湿疹治疗了8个月，后来出现枕骨骨痛才活检确诊，这个病例我至今印象深刻，也提醒我所有常规治疗效果不佳的顽固性皮疹，都要常规排查LCH；③淋巴结受累，仅表现为孤立或同一区域的淋巴结肿大，无其他部位受累。3临床表现与临床分型3.2多系统LCH（MS-LCH）指累及两个及以上不同器官或系统，约占所有LCH的30%，其中如果累及肝、脾、肺、造血系统这四类器官，定义为危险器官受累，属于高危LCH：①皮肤骨受累是儿童非危险器官MS-LCH最常见的组合，还可累及中枢神经系统，最常见的中枢受累表现为中枢性尿崩症，部分患者可出现生长发育迟缓、颅内占位等；②肺LCH可以是多系统受累的一部分，也可以是孤立肺受累，多见于成人吸烟患者，多表现为咳嗽、胸闷，影像学可见双肺囊腔、结节，晚期可出现肺纤维化；③危险器官受累的患者可出现肝功能异常、脾功能亢进、全血细胞减少、呼吸衰竭，预后相对较差。4诊断与鉴别诊断4.1诊断标准LCH的确诊依靠病理活检结合免疫组化，免疫组化CD1a或Langerin任意一项阳性即可确诊，S-100可作为辅助诊断指标；目前推荐所有确诊患者常规行MAPK通路基因突变检测，用于指导后续治疗和预后判断。4诊断与鉴别诊断4.2鉴别诊断根据首发临床表现不同，需要和不同疾病鉴别：2.4.2.1以皮疹为首发表现者，需要鉴别慢性湿疹、脂溢性皮炎、特应性皮炎、皮肤淋巴瘤等，对于常规治疗效果不佳的顽固性皮疹，及时行皮肤活检即可明确诊断；2.4.2.2以溶骨性骨破坏为首发表现者，需要鉴别尤因肉瘤、骨肉瘤、急性骨髓炎、骨转移瘤等，结合病理活检和影像学特征多可鉴别；2.4.2.3多系统受累者，需要鉴别恶性淋巴瘤、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、慢性嗜酸性粒细胞白血病等，病理结合免疫组化可明确区分。5临床治疗方案选择LCH采用分层治疗原则，根据受累范围、是否存在危险器官受累选择治疗方案：5临床治疗方案选择5.1单系统LCH的治疗2.5.1.1单病灶SS-LCH：对于无功能影响的孤立病灶，首选手术刮除治疗，不需要后续全身化疗，我科近10年接诊的12例孤立长骨、肋骨LCH，手术刮除后仅1例复发，整体预后很好；对于病灶位于脊柱、颅底等重要部位，手术风险大或者已经出现神经压迫症状者，可选择局部低剂量放疗，控制复发率可达90%以上；孤立皮肤病灶也可选择局部激素注射或观察随访。2.5.1.2多病灶SS-LCH：推荐给予全身化疗，采用标准的长春新碱联合泼尼松（VP）方案，总疗程6个月即可，不需要强化疗。5临床治疗方案选择5.2多系统LCH的治疗2.5.2.1非危险器官受累MS-LCH：采用标准VP方案化疗，总疗程6-12个月，长期生存率可达90%以上；2.5.2.2高危MS-LCH（合并危险器官受累）：推荐在VP方案基础上联合环磷酰胺、阿糖胞苷等强化疗，总疗程12个月；对于合并BRAFV600E突变的患者，一线联合靶向治疗（达拉非尼）可以提高缓解率，改善预后，我科2022年接诊一例3岁高危MS-LCH患儿，合并BRAFV600E突变，化疗联合达拉非尼治疗后，目前已经完全缓解，随访18个月未见复发。5临床治疗方案选择5.3难治复发LCH的治疗对于常规化疗无效的难治复发LCH，有明确基因突变者首选对应靶向治疗，无突变者可选择克拉屈滨、大剂量阿糖胞苷化疗，年轻高危患者也可选择异基因造血干细胞移植，目前整体缓解率可达50%以上。6预后与长期随访LCH整体预后较好，SS-LCH的5年总生存率超过95%，非危险器官MS-LCH的5年总生存率超过90%，高危MS-LCH的5年总生存率约为70%。需要特别注意的是，LCH治疗缓解后仍可能出现远期并发症，包括中枢性尿崩症、生长发育迟缓、甲状腺功能减退、骨畸形、第二肿瘤等，我行医过程中碰到过3例LCH缓解15年以上出现远期并发症的病例，因此我们要求所有LCH患者确诊后至少随访5-10年，有中枢受累风险的患者需要终身随访。梳理完LCH的整体诊疗规范后，我们回到本次收治的病例，明确本例的分层诊断和治疗方案。03本例患者的分层诊断与治疗方案制定1分层诊断确认结合本例患者的临床表现、辅助检查，明确诊断为朗格汉斯细胞组织细胞增生症，多系统受累（皮肤、骨骼），无危险器官受累，BRAFV600E突变阳性，属于低危多系统LCH。2治疗方案制定根据目前的诊疗指南，本例患者我们计划采用标准VP方案化疗，总疗程6个月，化疗期间每2个疗程评估一次疗效，如果化疗后达不到部分缓解，我们会更换为BRAF抑制剂达拉非尼靶向治疗；化疗结束后定期随访，监测病灶变化，同时监测内分泌功能，及时识别远期并发症。3临床诊疗体会从我从医26年的经验来看，LCH的早诊早治对预后影响非常大，很多病例因为首发表现不典型被误诊，导致病情进展，因此临床医师一定要提高对LCH的认知，对不明原因的反复皮疹、溶骨性骨破坏、特发性中枢性尿崩，都要把LCH作为常规排查方向，避免误诊延误治疗。04本次查房总结本次查房总结今天我们通过一例新发LCH病例，完成了朗格汉斯细胞组织细胞增生症的系统教学查房，核心内容可总结为三点：第一，朗格汉斯细胞组织细胞增生症是一类MAPK通路突变驱动的朗格汉斯细胞克隆性增殖疾病，异质性极