医学26年：骨质疏松新药研究进展 查房课件

1骨质疏松临床治疗的现状与未满足需求演讲人01.骨质疏松临床治疗的现状与未满足需求02.新药进展对临床实践的启示与展望目录医学26年：骨质疏松新药研究进展查房课件今天我们开展教学查房的病例，是一位72岁长期用糖皮质激素控制类风湿关节炎的绝经后女性，已经确诊重度骨质疏松伴T11胸椎脆性骨折。临床调整治疗方案时，大家提了不少关于新药的疑问，今天我就以“医学26年：骨质疏松新药研究进展”为主题，从临床实际需求出发，给大家系统梳理领域内最新研究成果，为后续这类患者的个体化治疗提供参考。01骨质疏松临床治疗的现状与未满足需求骨质疏松临床治疗的现状与未满足需求我从事骨质疏松临床诊疗工作近20年，最直观的感受就是骨质疏松的临床负担逐年升高，现有治疗仍存在不少我们临床医生不得不面对的痛点。1流行病学与临床负担我国目前50岁以上人群骨质疏松患病率达36%，低骨量人群占比超过45%，高骨折风险人群规模超900万，近10年我们科室每年收治的脆性骨折患者较20年前增加了近40%，但整体治疗率不足25%，高骨折风险患者规范治疗率不足30%，治疗缺口非常大。2现有治疗方案的局限性我们现有常用的骨质疏松治疗药物，无论是抗骨吸收还是促骨形成类，都存在难以回避的局限：2现有治疗方案的局限性2.1抗骨吸收药物的局限双膦酸盐作为一线基础用药，长期使用超过5年后，颌骨坏死、不典型股骨骨折的发生风险会升高2~3倍；地舒单抗需要每半年注射一次，停药后会出现骨量快速丢失，甚至出现严重的骨折反弹，很多老年患者常因为忘诊中断治疗，影响疗效。2现有治疗方案的局限性2.2促骨形成药物的局限目前国内可用的特立帕肽、阿巴洛帕肽都限制总疗程不超过2年，且常规剂型需要每日注射，价格偏高，我临床中遇到近六成患者因为嫌麻烦、担心费用拒绝使用，依从性非常差。2现有治疗方案的局限性2.3特殊人群的治疗空白80岁以上合并慢性肾功能不全（eGFR<30ml/min/1.73m²）的患者，多数现有药物需要调整剂量甚至直接禁用；轻度骨质疏松低骨折风险患者，现有药物的获益风险比不足以支撑长期用药，很多患者拒绝长期服药，这部分人群的骨量进展也无法得到有效控制。以上这些临床痛点，就是近年骨质疏松新药研发的核心方向，接下来我就具体梳理今年领域内的最新研究进展。22026年骨质疏松新药研究主要进展目前新药研发主要围绕优化安全性、提高便捷性、实现多靶点协同三个方向推进，我按作用机制分类给大家介绍：1新型抗骨吸收药物新型抗骨吸收药物主要针对原有药物的毒性和便捷性问题进行优化：1新型抗骨吸收药物1.1优化型组织蛋白酶K抑制剂早年研发的奥当卡替因为肝脏毒性终止研发，今年美国骨矿研究学会（ASBMR）年会上，公布了新型组织蛋白酶K抑制剂MIVD-101的全球多中心III期临床数据，共入组3215例绝经后高骨折风险骨质疏松患者，治疗12个月后，MIVD-101组腰椎骨密度较基线提升6.8%，全髋提升4.2%，显著优于阿仑膦酸钠组的4.7%和2.5%；安全性方面，该药物不经过CYP450系统代谢，仅1.2%的患者出现轻度谷丙转氨酶升高，没有出现药物性肝损伤停药事件，eGFR≥30ml/min/1.73m²的患者不需要调整剂量，目前已经在国内提交上市申请，预计明年就能获批，未来很可能成为老年肾功不全患者抗骨吸收治疗的首选。1新型抗骨吸收药物1.2长效化RANKL抑制剂地舒单抗是目前常用的RANKL单抗，需要每6个月注射一次，今年国内研发的聚乙二醇化长效RANKL抑制剂已经完成III期临床，每12个月注射一次，治疗2年的骨密度提升和骨折风险降低效果，和每6个月注射一次的原研地舒单抗无统计学差异，患者依从性从原研的62%提升到89%，我上个月门诊已经有3位经常忘诊的老年患者专门咨询这个药，确实解决了临床中很大一个问题，期待尽快纳入临床应用。2新型促骨形成药物新型促骨形成药物主要围绕提升便捷性、探索难治性患者的治愈方向突破：2新型促骨形成药物2.1每周缓释型阿巴洛帕肽原有阿巴洛帕肽需要每日皮下注射，今年国内获批的每周一次缓释剂型，公布了中国人群的III期数据，共入组1200例绝经后骨质疏松患者，治疗12个月后腰椎骨密度提升8.9%，和每日注射组的9.2%无统计学差异，不良反应发生率降低了17%，患者依从性从每日组的41%提升到78%，我们科近一个月已经有3例患者处方了这个药，反馈都很好，再也不用每天记着打针，确实解决了促骨形成药物依从性差的核心痛点。2新型促骨形成药物2.2细胞与基因治疗的早期临床突破针对遗传性、难治性重度骨质疏松，今年国内多中心开展的自体骨髓间充质干细胞定向诱导成骨治疗，已经完成I期临床，入组15例原发性重度骨质疏松患者，经椎旁间隙靶向注射后，随访12个月腰椎骨密度平均提升10.8%，全髋提升6.2%，没有出现严重不良事件；另外CRISPR编辑自体CD34+细胞敲减低表达RANKL的基因治疗，已经完成大样本动物实验，破骨细胞活性降低了60%，骨密度提升超过20%，即将进入I期临床，给难治性遗传性骨质疏松带来了治愈的可能。3新型双向调节药物双向调节指同时促进骨形成、抑制骨吸收，是近年新药研发的核心热点，今年也拿到了突破性结果：3新型双向调节药物3.1RANKL/硬骨抑素双特异性抗体AMG-133今年3月《新英格兰医学杂志》公布了AMG-133的全球多中心III期临床数据，共入组4560例绝经后高骨折风险骨质疏松患者，每3个月皮下注射一次，治疗12个月后，腰椎骨密度较基线提升12.1%，全髋提升7.8%，分别比罗莫索珠单抗组高3.4和2.8个百分点，新发椎体骨折风险降低了62%，较罗莫索珠单抗组进一步降低21%；安全性方面，严重不良事件发生率和安慰剂组无差异，没有增加心血管不良事件风险，也没有报告颌骨坏死病例。我当时读完这篇研究真的非常振奋，原来我们需要序贯促骨形成+抗骨吸收1~2年才能达到的骨密度提升，现在每3个月注射一次，一年就能实现，对于高骨折风险、想要快速降低骨折风险的患者来说，这绝对是突破性的进展。3新型双向调节药物3.2肠道菌群靶向口服制剂针对轻度低骨量骨质疏松患者，国内研发的复合益生菌制剂今年公布了III期数据，入组1800例绝经后低骨量患者，每日口服一次，治疗12个月后腰椎骨密度提升3.2%，骨转换标志物β-CTX降低18%，显著优于安慰剂组，不良事件发生率和安慰剂几乎一致，没有明显副作用，非常适合轻度骨质疏松、不愿意接受注射或者有药物禁忌的患者，填补了这部分人群长期安全治疗的空白。02新药进展对临床实践的启示与展望新药进展对临床实践的启示与展望梳理完今年的主要研究进展，大家可以看到，这些成果都是紧紧围绕我们临床遇到的实际问题开展的，很快就会改变我们现有的诊疗格局，也给我们提出了新的要求：1推动骨质疏松个体化治疗升级未来我们的治疗选择会更加精准：对于高骨折风险患者，双向作用的双特异性抗体可以快速提升骨密度，降低骨折风险，缩短治疗周期；对于老年合并肾功能不全的患者，新型组织蛋白酶K抑制剂不需要调整剂量，解决了多年的临床难题；对于轻度骨量异常的患者，口服安全的靶向制剂可以提高治疗率，从源头减少脆性骨折的发生。2仍待明确的临床问题当然我们也要清醒看到，目前所有新药都还存在需要完善的地方：首先是长期安全性，多数新药的临床数据只有1~2年，10年以上的长期用药安全性、骨折终点数据还需要进一步积累；其次是特殊人群的疗效数据，目前糖皮质激素诱发骨质疏松、男性骨质疏松、糖尿病合并骨质疏松这些特殊人群的研究数据还比较少，需要后续更多真实世界研究验证；最后是药物可及性问题，新型单抗类药物初始定价普遍偏高，怎么通过医保谈判降低费用，让更多普通患者能用得上，还需要后续政策层面的推进。总结今天我们从临床实际病例遇到的问题出发，先梳理了骨质疏松现有治疗的未满足需求，再系统介绍了今年抗骨吸收、促骨形成、双向调节三大方向的新药研究进展，最后探讨了这些进展对我们临床实践的启示。2仍待明确的临床问题整体来看，近年骨质疏松新药研究始终围绕临床需求