影响骨质疏松性骨折愈合的免疫衰老因素及应对策略

影响骨质疏松性骨折愈合的免疫衰老因素及应对策略【摘要】骨质疏松性骨折术后愈合的影响因素中，免疫微环境紊乱是重要因素。免疫系统功能失调呈现出免疫衰老状态，即机体免疫系统功能逐渐下降，扰乱骨代谢平衡，影响骨质疏松性骨折愈合。目前缺少关于免疫衰老在骨质疏松性骨折愈合不同阶段调控机制的系统性论述，而解析免疫衰老对骨质疏松性骨折的影响机制，并探索基于调控免疫微环境延缓骨质疏松策略，有助于提高骨质疏松性骨折的愈合率。为此，笔者分析免疫衰老与骨质疏松及骨质疏松性骨折的细胞与分子机制，提出基于免疫调控延缓骨质疏松策略，为骨质疏松性骨折治疗提供思路及依据。【关键词】骨质疏松；骨折；免疫；细胞衰老；微环境随着人口老龄化加剧，骨质疏松性骨折发病率急剧增加，术后1年内病死率高达20%［1］。免疫微环境紊乱是影响骨质疏松性骨折愈合的重要因素，免疫系统功能失调呈现出免疫衰老状态。免疫衰老，指随着年龄增长机体免疫系统功能逐渐下降，适应性免疫细胞及固有性免疫细胞的数量、表型均存在显著缺陷，并分泌大量衰老相关分泌表型（senescenceassociatedsecretoryphenotype，SASP），造成机体慢性低炎症状态，也称“炎性衰老”［2］。免疫衰老扰乱了骨代谢平衡，成为驱动骨质疏松的核心因素，同时骨质疏松又进一步加剧免疫微环境紊乱，导致骨折愈合进程严重滞缓。机体免疫炎症指标也成为骨质疏松性骨折患者死亡风险和预后不良事件的重要预测指标［3］。目前研究多集中在炎症对骨质疏松的影响，缺少免疫衰老在骨质疏松性骨折愈合不同阶段调控机制的系统性论述。因此，解析免疫衰老对骨质疏松性骨折的影响机制，并探索基于调控免疫微环境延缓骨质疏松策略，是提高骨质疏松性骨折愈合率的有效手段。笔者团队前期针对骨质疏松性骨折愈合不同时期解析骨微环境变化，并从微环境调控角度提出促进骨质疏松骨折愈合策略［4］。在此理论基础上，笔者分析免疫衰老与骨质疏松及骨质疏松性骨折的细胞与分子机制，提出基于免疫调控延缓骨质疏松策略，为骨质疏松性骨折治疗提供思路及依据。1免疫衰老与骨质疏松的关系免疫细胞通过调控促炎因子和抗炎因子比例维持骨稳态，而骨代谢失衡导致的髓系分化偏倚、免疫细胞衰老等加剧了骨质疏松免疫失调，尤其是骨髓间充质干细胞（BMSCs）衰老和成脂分化，成为骨微环境中免疫衰老的重要诱导因素。1.1BMSCs衰老促进造血干细胞（HSC）髓系分化偏倚BMSCs具有成骨、成脂分化潜能，部分亚型还可以分泌细胞因子维持HSC自我更新能力。如分布在骨髓小动脉周围的瘦素受体（LepR）+BMSCs高表达趋化因子配体12（CXCL12）和干细胞因子，促进HSC克隆形成能力，维持静息状态［5］。衰老的BMSCs体积增大、增殖能力受损，同时分泌SASP，炎症因子白细胞介素（IL）6、转化生长因子β（TGFβ）等水平改变，促使HSC向粒细胞单核细胞祖细胞方向分化，导致外周血中髓系细胞比例上升、淋巴细胞比例相对下降［6］。这种髓系分化偏倚扰乱了固有性免疫及适应性免疫系统功能，还通过影响髓内免疫细胞表型，进一步加速细胞衰老进程。此外，衰老BMSCs分泌的细胞外基质（ECM）也发生明显改变。蛋白质组学分析结果显示，BMSCs诱导性衰老后产生的ECM总蛋白量减少，尤其是Ⅰ型胶原蛋白比例显著降低，而纤连蛋白、黏连蛋白等则会增多，导致骨髓微环境硬化，限制了HSC的迁移和归巢，进一步影响免疫细胞分化和功能［7］。1.2骨髓脂肪细胞增多导致免疫细胞衰老骨髓脂肪含量与骨矿物密度呈负相关，是骨质疏松的重要临床参考指标，已被证实可以增加患者骨脆性与骨折风险。研究结果表明，骨质疏松性股骨颈骨折患者中，脂肪因子内脂素、瘦素等表达明显增加，介导的Ⅰ型胶原生成减少，导致骨基质矿化增多、脆性增加，成为患者骨折的重要诱因［8］。除了直接影响骨代谢平衡，这些脂肪因子还可以诱导促炎因子IL6、IL8和单核细胞趋化蛋白1（MCP1）等分泌，改变骨髓免疫微环境，导致造血系统功能减退、免疫系统功能失调，尤其是肥胖基因编码的瘦素可以诱导B细胞衰老、抗原提呈能力下降、细胞因子分泌模式改变等。这些由脂肪细胞积累引发的免疫细胞衰老现象，不仅加剧了骨质疏松患者的免疫功能下降，还进一步影响骨折愈合进程［9］。如特异性敲除小鼠激素敏感脂肪酶，减少内源性BMSCs成脂分化转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）配体，抑制脂肪细胞分化，可以有效促进骨组织修复［10］。针对脂肪细胞在骨质疏松和免疫衰老中的作用机制进行干预，有望为促进难愈性骨修复开发新的治疗策略。此外，骨骼系统中起主导作用的骨细胞比例高达90%以上，体内骨皮质组织中衰老细胞染色质检测结果显示，24月龄小鼠骨细胞中约有11%呈现衰老状态，而6月龄小鼠中这一比例仅有2%［11］。衰老的骨细胞功能失调，HSC被动员髓系分化，CD11b+等髓样细胞增多，中性粒细胞和单核细胞释放增加，B细胞发育显著受损［12］。骨细胞衰老释放的炎症因子是骨髓SASP主要来源，不仅加剧了骨质疏松免疫失调，还能通过血液循环影响全身免疫系统。2免疫衰老对骨质疏松性骨折愈合的影响免疫反应贯穿骨折血肿炎症期、骨痂形成期、骨重塑期等全过程，动态调控骨吸收和骨再生代谢。固有免疫细胞从创伤早期驱化至血肿部位，启动炎症级联反应，形成骨折后早期的炎性微环境，到骨重建期适应性免疫细胞相继激活：一方面介导清除受损区域死骨部分，另一方面促进新生骨生成。因此，从骨折愈合进程分析免疫衰老的作用对探索相应骨再生策略具有重要意义。2.1免疫衰老加剧骨质疏松性骨折炎症反应2.1.1巨噬细胞极化失衡：骨折愈合初始阶段主要依赖于固有免疫细胞的快速招募和炎症反应，其中巨噬细胞是出现在骨折部位的快速响应细胞，通过分泌细胞因子和趋化因子来调节局部免疫环境。巨噬细胞极化表型影响骨折炎症与修复进程，M1型巨噬细胞主导炎症反应，除了清除骨折部位坏死组织并启动骨修复信号，早期炎症阶段释放的肿瘤坏死因子α（TNFα）等招募中性粒细胞，促进骨折愈合及修复进程［13］。M2型巨噬细胞则分泌抑制炎症因子，同时促进血管生成，加速骨痂形成及骨重建，而衰老的巨噬细胞失去了这种平衡、有序极化特性［14］。有学者利用人工智能（AI）技术分析骨折部位免疫细胞亚群，发现骨质疏松小鼠骨折早期的炎症反应与巨噬细胞亚群变化及骨折延迟愈合密切相关［15］。这种巨噬细胞极化失衡导致局部炎症反应持久，阻碍软骨痂向硬骨痂转化进程，影响骨愈合质量。研究结果表明，老年骨质疏松性骨折患者的高敏C反应蛋白等指标持续升高，导致骨痂矿化延迟［16］。笔者团队前期通过构建糖尿病骨质疏松性骨折小鼠模型发现，骨折延迟愈合与M1型巨噬细胞比例增高密切相关［17］。2.1.2中性粒细胞趋化吞噬能力降低：中性粒细胞作为另一类重要的固有免疫细胞，在衰老状态下其趋化及吞噬能力均有所下降，迁移至骨折部位速度减慢，无法有效清除微生物和坏死组织碎片，加剧了局部炎症微环境紊乱。一项关于老年髋部骨折的回顾性队列研究结果表明，包含中性粒细胞的系统炎症反应指数（SIRI）被确立为老年免疫状态新型标志物，SIRI不仅与老年髋部骨折患者死亡风险增加相关，而且是患者病死率的独立预测因子，可作为骨折风险评估的辅助工具［18］。此外，衰老的中性粒细胞还能通过释放中性粒细胞胞外陷阱（NETs），促进炎症因子释放，形成恶性循环，不利于骨折愈合［19］。在肥胖小鼠骨折模型中，中性粒细胞NETs形成增加，且体外实验结果显示，NETs通过激活核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）样受体热蛋白结构域蛋白3（NLRP3）炎性体促进M1型巨噬细胞极化，抑制BMSCs成骨分化，特异性敲除NETs形成关键酶肽基精氨酸脱亚胺酶4（PAD4），可明显缓解由高脂饮食引起的骨折愈合延迟，而衰老中性粒细胞NETs成为肥胖作为骨不连危险因素的重要病理机制［19］。2.1.3树突状细胞（DCs）、自然杀伤（NK）细胞等功能缺陷：骨质疏松患者的DCs、NK细胞等固有性免疫细胞也出现功能缺陷。DCs作为抗原提呈细胞，在启动和调节骨折修复免疫反应中发挥关键作用，清除DCs的小鼠更易发生骨质疏松。此外，绝经后妇女的DCs在表型和功能上均发生显著变化，如共刺激分子表达下调、细胞因子分泌模式改变等，抗原提呈功能受损，导致T淋巴细胞激活不足，进而影响适应性免疫应答对骨折修复的促进作用［20］。NK细胞作为淋巴系来源固有免疫细胞，对受损细胞和病原体识别与清除能力随着年龄增加而减弱，其分泌的干扰素γ（IFNγ）、巨噬细胞炎性蛋白1α（MIP1α）和IL8等炎症相关因子水平明显降低［21］，严重影响骨折部位免疫监视和防御过程。此外，NK细胞表面表达受体活化因子配体（RANKL）和巨噬细胞集落刺激因子（MCSF），可直接促进破骨细胞融合，衰老NK细胞不但扰乱骨代谢平衡，还可能引发其他并发症，如感染风险增加等［22］。2.2免疫衰老延缓骨质疏松性骨折愈合2.2.1T细胞亚群比例及功能失调：T细胞作为适应性免疫系统的核心细胞，在骨折愈合中起双重作用。一方面，促炎性Th1、Th17细胞亚型通过分泌TNFα、IFNγ等细胞因子，激活M1型巨噬细胞，增强其吞噬和杀菌能力；另一方面，抑炎性Th2、调节性T细胞（Treg细胞）促进巨噬细胞极化为M2型，分泌细胞因子IL4等，抑制过度炎症，促进骨组织修复和血管生成［22］。除动态调控骨折部位免疫微环境，T细胞还可以直接作用到破骨细胞、成骨细胞，调控骨折骨重塑期骨代谢。Th17细胞通过其表面表达RANKL刺激破骨细胞前体增殖和分化，同时分泌IL17诱导间充质干细胞（MSC）表面MCSF和RANKL表达，间接促进破骨细胞形成［23］。Treg细胞亚群也参与调控破骨细胞分化。表达细胞毒性T细胞相关蛋白4（CTLA4）的Treg细胞与破骨前体细胞表面的CD80/CD86分子结合，从而诱导破骨前体细胞凋亡，在Treg细胞标志性分子FoxP3转基因小鼠中，破骨细胞分化和骨吸收受损，导致骨量增高，减少骨质流失［24］。除了影响骨吸收，Treg细胞还可以通过Notch、Fas/FasL、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等信号通路，促进BMSCs增殖及成骨分化［25］。体外实验结果表明，CD4+T细胞条件培养基可以显著上调MSC中Runt相关转录因子2（RUNX2）、骨钙素、碱性磷酸酶（ALP）和骨唾液蛋白的表达，并促进成骨矿化［23］。随着胸腺功能的退化，衰老T细胞表面CD28和CD27表达减少，CD57表达增加。研究结果表明，80岁以上老年人群的外周血中CD57+T细胞比例高达50%~60%，而健康成人仅有20%；老年股骨骨折患者CD57+T细胞比例也显著高于年轻股骨骨折患者，尤其是CD8+T细胞［26］。此外，衰老T细胞表面共刺激分子CD28表达下调，不仅导致T细胞对抗原刺激的反应性降低，而且具备细胞毒性免疫表型，如CD4+T细胞分泌颗粒酶B和穿孔素，成为效应细胞，诱导炎症反应。T细胞亚群功能失调不但与骨折患者术后感染风险增加密切相关，还影响骨愈合时间［26］。骨质疏松患者外周血中Th17细胞比例显著升高，Treg细胞比例降低，T细胞亚群比例失衡导致骨折部位促炎因子IL17、IL6等水平升高，抗炎因子IL10、TGFβ等水平降低，形成持续的慢性炎症微环境，阻碍骨痂形成和矿化过程［27］。股骨骨折骨不连患者单细胞RNA测序分析结果显示，参与骨重建的T细胞数量减少，且差异表达基因中有8个与免疫监视密切相关的核糖体蛋白L34、L37（RPL34、RPL37）等表达降低，表明在骨折愈合过程中的T细胞免疫监视功能受损是骨不连发生重要诱因［28］。2.2.2B细胞产生细胞因子及抗原提呈能力受损：B细胞主要通过产生细胞因子和提呈抗原作用参与骨折愈合免疫应答。Grčević等［29］对骨折部位的免疫细胞进行单细胞RNA测序，发现骨折早期（第3天）B细胞数量开始减少，到中后期（伤后第14天）损伤部位和外周血中B细胞数量明显增加。因此，在骨折愈合过程中，B细胞可能主要参与骨代谢调控促进骨重塑。研究结果进一步表明，活化的B细胞形成浆细胞是骨保护素（OPG）和RANKL的主要来源，而OPG又通过阻断核因子κB（NFκB）受体活化因子（RANK）RANKL信号通路，抑制破骨细胞融合，促进骨形成。如特异性敲除B细胞中蛋白激酶C（PKC）δ基因表达，抑制B细胞增殖，RANKL/OPG比值显著升高，骨小梁和骨皮质明显减少［30］。随着年龄增长，衰老B细胞生成的OPG和RANKL均显著增加，导致OPG相对于RANKL的失衡，从而造成骨质流失［31］。调节性B细胞（Breg细胞）作为抑制性B细胞亚群，骨折后数量上调，通过分泌IL10抑制破骨细胞活性调控骨代谢，并持续骨愈合整个过程。而在卵巢切除骨质疏松小鼠中，Breg细胞数量减少，分泌的IL10也随之降低［32］。此外，衰老B细胞抗原提呈能力减弱，其表面主要组织相容性复合体Ⅱ（MHCⅡ）类分子和共刺激分子（CD80/CD86）表达降低，导致T细胞激活不足［33］，进而影响骨折修复所必需的适应性免疫应答。3促进骨质疏松性骨折愈合的应对策略免疫衰老在骨质疏松性骨折愈合炎症期和重建期均扮演着复杂而关键的角色，而免疫衰老与骨质疏松的交互影响又共同阻碍骨折愈合进程，增加患者并发症发生风险。因此，基于免疫微环境调控进而影响骨质疏松进程是促进骨质疏松性骨折愈合的重要研究方向，是区别于传统骨修复临床治疗的新策略。3.1免疫调节剂治疗采用免疫增强剂激活免疫衰老诱导的免疫抑制是促进骨质疏松性骨折愈合的重要治疗策略。Marton等［34］将人IL17与单克隆抗人免疫球蛋白2（IgG2Fc）以病毒载体重组制备融合蛋白（hIL17Fc），体外处理老年髋部骨折患者初始T细胞（naïveT细胞），结果表明，hIL17Fc通过信号传导及转录激活蛋白（STAT）5和STAT1磷酸化激活T细胞中的IL17信号通路，逆转T细胞衰老状态，发挥免疫调控作用，有利于促进老年髋部骨折愈合，防止潜在的继发性感染。当然，抑制骨质疏松性骨折修复中过度活跃的免疫反应也是一种极其有效的骨折治疗策略。在肿瘤细胞免疫逃逸的理论基础上，采用富含细胞程序性死亡配体1（PDL1）的外泌体处理骨折部位，通过向表达程序性死亡受体1（PD1）的T细胞发送“不要吃我”（“don′teatme”）信号，从而减轻局部炎症反应，促进骨折愈合［35］。有些中药提取物具备抗炎、抗氧化功能，常被用于免疫抑制剂减轻组织炎症反应，促进再生。将纳米载体精准递送黄芩素到骨折部位，靶向作用于巨噬细胞，通过抑制活性氧（ROS）/NFκB信号通路减轻炎症反应，对骨折愈合起到积极作用，同时降低了全身毒性反应［36］。免疫衰老引发的免疫反应在骨质疏松骨折愈合中机制复杂，选择免疫增强剂或免疫抑制剂需根据患者骨折类型及愈合阶段进行调整。3.2骨修复生物材料干预生物材料因其良好的生物相容性被广泛应用于骨组织工程，随着免疫骨质疏松学的发展，免疫调节性骨修复生物材料已成为研究热点。针对种植体骨界面局部炎症调控，负载金属离子骨修复生物材料可以抑制过度活化的免疫细胞，是一种很有前景的骨组织工程候选材料。如采用壳聚糖和透明质酸包被Mg2+，通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，诱导免疫抑制性树突状细胞，进而抑制CD4+T细胞活化，增加Treg细胞形成，显著促进免疫抑制和骨修复［37］。除了调控T细胞亚型，负载Mg2+热敏透明质酸复合水凝胶还能诱导巨噬细胞从M0向M2表型极化，抑制炎症反应的同时促进成骨矿化及血管生成，有力支撑大型骨缺损中原位骨再生［38］。细胞生物膜是一种天然的免疫调控介质，尤其是免疫细胞膜囊泡。采用水凝胶负载纳米羟基磷灰石包被髓源性抑制细胞膜囊泡，设计可注射热敏骨粉，可有效抑制T细胞增殖，发挥抗炎作用［39］。笔者团队以水凝胶负载M2型巨噬细胞外囊泡干预骨折模型，可以降低M1/M2比例，抑制骨折部位炎症反应，促进骨质疏松性骨折愈合［17］。近年来，以生物材料为墨水3D打印骨类器官也逐渐应用到骨修复领域，随着免疫化、血管化等性征不断完善，这种仿生多功能骨类器官为炎症源性骨修复临床应用开辟了新途径［40］。3.3清除衰老细胞策略清除衰老细胞是再生医学研究的重要策略之一，目前常用方法有遗传学基因敲除或药物手段减少衰老细胞。以衰老基因p16INK4a启动子驱动的靶向激活含半胱氨酸的天门冬氨酸特异蛋白酶凋亡小鼠模型，可以选择性清除p16ink4a阳性衰老细胞，明显减少骨小梁和皮质骨丢失现象［41］。由于遗传学基因敲除方法较难在人类中复制，因此抗衰老药物治疗成为目前研究热点，如使用药物诱导衰老细胞发生凋亡衰老的细胞清除剂（Senolytic）疗法，或抑制衰老细胞分泌SASP的衰老形态调节剂（Senomorphics）疗法等［42］。衰老细胞中细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CDKIs）被激活，上调抗凋亡信号通路，并释放SASP，如采用达沙替尼加槲皮素选择性破坏衰老细胞对抗细胞凋亡的一系列信号通路，不但减少小鼠骨痂中衰老细胞和SASP标记，也显著加快骨折愈合进程［43］。虽然清除衰老细胞可以减轻SASP诱发的旁分泌炎症效应，但也是把“双刃剑”。急性组织损伤早期细胞负荷增加，短暂的细胞衰老可以释放大量IL6等细胞因子，促进血管生成，有利于损伤组织修复［44］。清除衰老细胞是否促进组织再生取决于衰老细胞出现的时间和数量，过早或过度清除衰老细胞可能会干扰骨折愈合初期的炎症反应平衡，反而不利于骨组织修复。目前，基于免疫调节剂、骨修复生物材料及清除衰老细胞等延缓免疫衰老策略在促进骨质疏松性骨折愈合中展现出一定应用潜力，但如何平衡调控免疫反应，避免过度抑制或激活免疫系统，以及长期疗效、安全性及个体化应用方案仍需进一步验证与优化。4总结与展望免疫骨质疏松学研究不断深入和完善，进一步揭示了免疫衰老与骨质疏松交互作用在骨质疏松性骨折愈合过程中有着举足轻重的作用。衰老免疫细胞不仅加剧骨质疏松性骨折的炎症反应，还延缓骨折愈合的重塑期，而骨质疏松又进一步促进免疫细胞衰老。因此，基于延缓免疫衰老策略是促进骨质疏松性骨折愈合的重要方向。但针对免疫调控策略仍面临诸多临床挑战：免疫衰老动态调控骨质疏松性骨折修复，既可以诱导过度活跃的炎症反应，也会出现免疫抑制现象，单一干预策略往往难以应对复杂病程变化；骨修复生物材料自身的免疫原性有可能会扰乱骨免疫微环境，无法平衡生物活性的有效性；现有的免疫学方法和技术还达不到精准定位衰老免疫细胞，给减少衰老细胞数量和减轻细胞衰老程度以延缓骨质疏松带来一定困难。未来基于免疫调控促进骨质疏松性骨折愈合的转化应用要以精准干预、动态调整为核心：（1）在AI技术驱动下，针对骨折愈合的不同时期深度解析骨代谢和免疫微环境的调控网络图，为实现动态化干预打下理论基础；（2）采用慢病毒双顺反子荧光泛素化细胞周期指示剂的骨髓纳米生物反应器，可以实现实时追踪造血干祖细胞［45］，这可为进一步明确衰老免疫细胞及衰老骨细胞的标志物、制订精准清除细胞方案提供技术支撑；（3）多肽修饰的海藻酸钠作为生物活性细胞移植床，显示出较好的干细胞移植活性［46］，因此，需结合医工交叉技术，推进骨生物修复材料的研发，以实现生物活性和免疫原性平衡。通过上述多学科交叉，整合免疫学、临床医学及生物材料学等领域知识和技术，从不同角度解决免疫调控难点，达到延缓骨质疏松目标，有望开发出更加精准、系统的骨质疏松性骨折治疗策略。参考文献[1]陈晓,胡衍,苏佳灿.“三位一体”骨修复策略在骨质疏松性骨折治疗中的应用［J］.中华创伤杂志,2023,39(6):494-499.DOI:10.3760/501098-20230312-00129.[2]SaulD,KhoslaS.Fracturehealinginthesettingofendocrinediseases,aging,andcellularsenescence［J］.EndocrRev,2022,43(6):984-1002.DOI:10.1210/endrev/bnac008.[3]XuY,HeX,ZhangX,etal.Thepredictivevalueofimmuneinflammationindexesfortheriskoffractureinpatientswithosteoporosis:asystematicreviewandmeta-analysis［J］.FrontEndocrinol(Lausanne),2025,16:1650895.DOI:10.3389/fendo.2025.1650895.[4]井莹莹,王一力,苏佳灿.骨微环境对骨质疏松性骨折骨愈合的作用及其机制［J］.中华创伤杂志,2021,37(8):683-687.DOI:10.3760/501098-20210331-00215.[5]ComazzettoS,ShenB,MorrisonSJ.Nichesthatregulatestemcellsandhematopoiesisinadultbonemarrow［J］.DevCell,2021,56(13):1848-1860.DOI:10.1016/j.devcel.2021.05.018.[6]SchererM,SinghI,BraunMM,etal.Clonaltracingwithsomaticepimutationsrevealsdynamicsofbloodageing［J］.Nature,2025,643(8071):478-487.DOI:10.1038/s41586-025-09041-8.[7]MatveevaD,KashirinaD,EzdakovaM,etal.Senescence-associatedalterationsinmatrisomeofmesenchymalstemcells［J］.IntJMolSci,2024,25(10):5332.DOI:10.3390/ijms25105332.[8]TaoR,QiaoMQ,WangB,etal.Laboratory-basedbiomarkersforriskprediction,auxiliarydiagnosisandpost-operativefollow-upofosteoporoticfractures［J］.CurrOsteoporosRep,2025,23(1):19.DOI:10.1007/s11914-025-00914-5.[9]AmbrosiTH,ScialdoneA,GrajaA,etal.Adipocyteaccumulationinthebonemarrowduringobesityandagingimpairsstemcell-basedhematopoieticandboneregeneration［J］.CellStemCell,2017,20(6):771-784,e6.DOI:10.1016/j.stem.2017.02.009.[10]ShenWJ,StillIiC,HanL,etal.Hormonesensitivelipaseablationpromotesboneregeneration［J］.BiochimBiophysActaMolBasisDis,2022,1868(9):166449.DOI:10.1016/j.bbadis.2022.166449.[11]FarrJN,FraserDG,WangH,etal.Identificationofsenescentcellsinthebonemicroenvironment［J］.JBoneMinerRes,2016,31(11):1920-1929.DOI:10.1002/jbmr.2892.[12]CuiJ,ShibataY,ZhuT,etal.Osteocytesinboneaging:Advances,challenges,andfutureperspectives［J］.AgeingResRev,2022,77:101608.DOI:10.1016/j.ar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