小檗碱预防和治疗结直肠疾病的研究进展

小檗碱预防和治疗结直肠疾病的研究进展【摘要】小檗碱是提取自中草药黄连中的天然异喹啉类生物碱，具有抗炎、抗肿瘤等多重生物活性。近年研究表明，小檗碱在结直肠疾病的预防与治疗中展现出广泛的临床潜力。临床研究已证实其在腹泻和溃疡性结肠炎治疗，以及腺瘤复发预防中效果显著；基础研究则揭示了其通过抑制肠道炎症、调节肠道微环境、抑制肿瘤细胞增殖与转移，以及诱导肿瘤细胞凋亡等多种机制发挥抗肿瘤作用，未来有望成为结直肠肿瘤的辅助药物。【关键词】小檗碱；结直肠肿瘤；预防；治疗；作用机制小檗碱是提取自中草药黄连的异喹啉类生物碱，最初用于治疗腹痛、腹泻等消化系统疾病［１］，在中国已有两千多年用药历史。近年来，随着对小檗碱药理作用的深入研究，研究者发现其不仅具有抗炎、抗肿瘤作用［２］，还在心血管疾病、代谢相关疾病、神经系统疾病等多个领域展现出潜在的临床价值。目前，结直肠癌的发病率仍居高不下［３］，尽管相关治疗和药物研发取得了显著进展，但在控制疗效、耐药性和不良反应等方面仍面临诸多挑战。因此，寻找安全、有效的化学预防和治疗药物显得尤为重要。小檗碱凭借安全性高、不良反应少、成本低和易得性等优势，在抗结直肠肿瘤的研究中备受瞩目。本文综述了近年来小檗碱在结直肠疾病预防和治疗领域的临床与基础研究成果。一、临床研究进展关于小檗碱在结直肠疾病预防和治疗中的应用，已有多项临床研究证实其有效性和安全性，尤其在治疗腹泻、改善肠道炎症及预防腺瘤复发方面取得了重要进展。一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中，４００例急性水样腹泻成人患者（包括霍乱与非霍乱患者）被随机分入小檗碱组、四环素组、小檗碱联合四环素组与安慰剂组［４］，结果显示，在１８５例霍乱患者中，与安慰剂相比，接受四环素或四环素与小檗碱联合治疗者，其腹泻次数、腹泻持续时间，以及所需静脉和口服补液量均显著减少；而２１５例非霍乱患者中，小檗碱、四环素及两者联合用药的疗效与安慰剂相比并没有显著提高。该研究结果提示对于霍乱患者，小檗碱与四环素联合治疗能有效缓解腹泻症状和减少霍乱弧菌的排泄。Ｃｈｅｎ等［５］研究了小檗碱对于腹泻型肠易激综合征（ｄｉａｒｒｈｅａｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔｉｒｒｉｔａｂｌｅｂｏｗｅｌｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＩＢＳ-Ｄ）患者临床症状的改善效果。给予ＩＢＳＤ患者小檗碱或安慰剂（０．４ｇ／ｄ口服）持续治疗８周后洗脱４周（疗程结束后随访４周），结果显示在８周治疗期间，相较于安慰剂组，小檗碱组腹泻和腹痛的频率显著降低，肠易激综合征（ｉｒｒｉｔａｂｌｅｂｏｗｅｌｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＩＢＳ）症状评分，以及焦虑和抑郁评分均明显改善，但在４周洗脱期间两组上述指标差异均无统计学意义。Ｗａｄｅ等［６］探究了小檗碱和姜黄素联合用药对ＩＢＳ患者的治疗效果，该研究结果显示，小檗碱和姜黄素联合用药２个月可显著降低患者的ＩＢＳ严重程度指数，包括腹胀、腹部不适、肠道蠕动异常等主要症状均得到明显缓解，患者生活质量也得以提升。另有一项Ⅰ期临床试验研究了小檗碱联合美沙拉秦治疗稳定期溃疡性结肠炎（ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅｃｏｌｉｔｉｓ，ＵＣ）的效果［７］，结果显示，接受３个月联合治疗（小檗碱０．９ｇ／ｄ口服）的患者耐受性良好，且联合用药显著降低了结肠组织的Ｇｅｂｏｅｓ评分，减轻了肠道炎症。总体而言，小檗碱在不同类型的腹泻和肠道炎症性疾病治疗中均具有一定潜力，尤其在与其他药物联合使用时，能够明显改善症状并提高患者生活质量。目前，小檗碱抗结直肠肿瘤相关的临床研究尚不多见。Ｃｈｅｎ等［８］在国内开展的多中心、双盲、随机对照临床试验结果表明，口服小檗碱２年（２次／ｄ、０．３ｇ／次）与安慰剂组相比能够显著降低结直肠腺瘤切除后的复发率（３６％比４７％），且小檗碱对结直肠息肉也具有良好的预防效果；该研究还证明小檗碱用药安全性高，试验全程无严重不良事件报告，最常见的不良事件是便秘，且两组发生率均≤１％。此外，Ｙｕａｎ等［９］通过马尔可夫预测模型进行的经济分析表明，小檗碱联合结肠镜检查是息肉切除术后最具成本效益的二级预防策略，对于无法耐受或拒绝结肠镜检查的患者，单独使用小檗碱可能是一种优于不干预的主导策略。多项系统综述和ｍｅｔａ分析也佐证了小檗碱的临床应用价值，证实其不仅在治疗ＵＣ方面效果显著［１０-１１］，还能有效预防结直肠腺瘤复发［１２］。二、作用机制７０％～９０％的结直肠癌经由传统腺瘤腺癌途径发展，长期慢性炎症可引起肠道上皮细胞增殖、基因损伤和ＤＮＡ修复能力下降，进而使突变积累并改变肠道微环境，最终导致肠道息肉形成［１３］。在慢性炎症的持续作用下，Ｗｎｔ／β-联蛋白信号通路异常激活和ＡＰＣ（ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓｐｏｌｙｐｏｓｉｓｃｏｌｉ）基因突变常见于腺瘤的发生与进展过程［１４］。此外，慢性炎症不仅可通过增强免疫逃逸促进癌前病变进展，还会引发肠道微生物群失衡［１５］。在这一病理背景下，腺瘤细胞逐步获得恶性生物学特征，最终进展为结直肠癌。多项体内外研究表明，小檗碱通过调控信号通路、细胞因子和肠道菌群等多种途径发挥抗炎、抗肿瘤作用，从而减少结直肠息肉和腺瘤发病风险，抑制结直肠癌进展。（一）抗炎作用机制小檗碱不仅能通过抑制炎症因子表达，阻断相关信号通路，调节免疫细胞极化，以及促进肠道菌群与代谢产物平衡来缓解炎症，还能通过抑制肠道神经传递减轻ＩＢＳ等肠道功能性疾病的症状。１．抑制炎症因子和相关信号通路：小檗碱通过多途径抑制炎症反应并调节相关信号通路。研究表明，小檗碱可抑制葡聚糖硫酸钠盐诱导结肠炎小鼠环氧合酶、白细胞介素（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ，ＩＬ）６、肿瘤坏死因子α（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ-α，ＴＮＦ-α）、ＩＬ１β的过度表达，阻断Ｊａｎｕｓ激酶／信号转导及转录激活因子（ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｅｒａｎｄａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ，ＳＴＡＴ）３信号通路，从而减少肿瘤细胞增殖，抑制结肠炎相关结直肠癌的发生［１６］。此外，小檗碱可通过抑制γ干扰素信号通路，降低ＵＣ小鼠模型中炎症因子Ｃ-Ｘ-Ｃ基序趋化因子配体９、Ｃ-Ｘ-Ｃ基序趋化因子配体１、ＩＬ-１７和ＴＮＦ-α的表达，从而减轻肠道炎症［１７］。在化学治疗药物５-氟尿嘧啶诱导的肠炎模型中，小檗碱通过调节磷脂酰肌醇３-激酶／蛋白激酶Ｂ／哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路减轻肠黏膜损伤，并维持５-氟尿嘧啶的抗肿瘤效果［１８］。还有研究表明，小檗碱能抑制核因子κＢ（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒｋａｐｐａＢ，ＮＦ-κＢ）通路的激活，使炎症因子释放减少，有效缓解炎症反应［１９］。Ｌｉ等［２０］研究发现，小檗碱的氧化代谢产物氧化小檗碱（ｏｘｙｂｅｒｂｅｒｉｎｅ）可通过激活Ｋｅｌｃｈ样ＥＣＨ相关蛋白１／核因子红细胞２相关因子２／ＮＦ-κＢ信号通路抑制炎症反应和氧化应激，对２，４，６三硝基苯磺酸诱导的结肠炎大鼠模型的治疗效果优于小檗碱。２．调节肠道菌群和相关代谢物：肠道菌群在维持免疫稳态和调节炎症反应中起关键作用，小檗碱通过调节肠道菌群组成和代谢产物发挥抗炎作用。研究表明，小檗碱能够显著提高有益菌（如阿克曼菌、乳杆菌和双歧杆菌）的丰度，同时减少致病菌（如具核梭杆菌、大肠埃希菌和志贺菌）的数量，从而改善肠道微环境，减轻炎症反应［２１-２２］。此外，小檗碱通过提高肠道菌群代谢物短链脂肪酸（尤其是丁酸盐）的水平，减轻５-氟尿嘧啶引起的肠道炎症并保护肠黏膜［２１］；同时，通过调节菌群平衡有效缓解高脂饮食引起的肠道炎症［２３］。３．调节巨噬细胞极化：巨噬细胞是重要的固有免疫细胞，参与炎症调控、淋巴细胞激活和宿主防御过程，在不同刺激下可极化为促炎的Ｍ１型和抗炎的Ｍ２型巨噬细胞，小檗碱通过调节巨噬细胞的极化状态发挥抗炎作用。小檗碱通过抑制微ＲＮＡ-１５５-５ｐ表达、上调细胞因子信号抑制因子１-蛋白水平抑制Ｍ１型巨噬细胞极化，减轻慢性炎症反应［２４］。在ＵＣ小鼠模型中，小檗碱还可通过激活ＩＬ-４／ＳＴＡＴ６信号通路促进Ｍ２型巨噬细胞极化，减轻肠道炎症［２５］。此外，Ｌｉｕ等［２６］研发的小檗碱负载聚乳酸羟基乙酸共聚物纳米颗粒，可通过靶向ＩＬ-６／ＩＬ-６受体轴显著抑制ＵＣ小鼠ＩＬ-６表达，从而减少Ｍ１型巨噬细胞浸润和肠上皮细胞凋亡，表现出显著的抗炎效果。４．抑制肠道神经传递：ＩＢＳ以腹痛和腹泻为主要症状，小檗碱对其有良好的疗效。Ｚｈａｎｇ等［２７］研究发现小檗碱可显著缓解慢性避水应激诱导的大鼠内脏高敏感性，并降低结肠肥大细胞和脊髓小胶质细胞的活化水平。Ｌｕ等［２８］研究表明，在应激性ＩＢＳＤ大鼠模型中，小檗碱可通过抑制胆碱能、氮能和嘌呤能神经递质的作用减弱结肠平滑肌的神经传递，从而减轻腹痛和腹泻症状，并减轻由肠道过度反应引起的炎症反应。（二）抗肿瘤作用机制小檗碱可通过调控关键信号通路抑制结直肠癌细胞增殖，诱导结直肠癌细胞凋亡，阻断肿瘤侵袭与转移，以及调节肠道菌群平衡，进一步抑制结直肠肿瘤的发生和进展。１．抑制肿瘤增殖：小檗碱可通过调控信号通路和关键蛋白的功能、干扰肿瘤细胞能量代谢和细胞周期进程等多种机制抑制肿瘤细胞增殖。１９９９年，Ｆｕｋｕｄａ等［２９］通过检测不同药材及其成分对结直肠癌细胞中环氧合酶２转录活性的抑制作用，发现０．３μｍｏｌ／Ｌ小檗碱即可发挥显著抑制效果，并且该作用呈剂量和时间依赖性。小檗碱通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白依赖的缺氧诱导因子１α蛋白合成，减少肿瘤细胞糖代谢，特别在缺氧环境下，可显著抑制缺氧诱导因子１α对糖酵解和血管生成的促进作用［３０］。此外，小檗碱还能与糖酵解关键因子丙酮酸激酶同工酶Ｍ２蛋白的特定位点直接结合，导致丙酮酸激酶同工酶Ｍ２发生泛素化降解，从而减少肿瘤细胞的能量供应，抑制肿瘤细胞增殖［３１］。小檗碱亦可通过调节细胞周期相关因子发挥抗肿瘤作用。小檗碱能激活泛素连接酶Ｃｂｌ，导致表皮生长因子受体表达下调，使肿瘤细胞阻滞在Ｇ１／Ｓ和Ｇ２／Ｍ期，从而抑制细胞增殖［３２］。小檗碱还能通过下调胰岛素样生长因子２ｍＲＮＡ结合蛋白３的表达使结直肠癌细胞停滞在Ｇ０／Ｇ１期［３３］，并通过促进胰岛素样生长因子２ｍＲＮＡ结合蛋白３泛素化及三联基序蛋白２１的调控作用阻止细胞周期从Ｇ１期向Ｓ期过渡［３４］。从天然植物中提取的小檗碱衍生物Ｂ６８，通过靶向Ｂ细胞特异性莫洛尼鼠白血病病毒整合位点１（Ｂｃｅｌｌｓｐｅｃｉｆｉｃｍｏｌｏｎｅｙｍｕｒｉｎｅｌｅｕｋｅｍｉａｖｉｒｕｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎｓｉｔｅ１，ＢＭＩ１）基因诱导肿瘤细胞衰老，进而抑制肿瘤细胞增殖；同时还可通过靶向ＣＯＰ９信号体复合物５（ＣＯＰ９ｓｉｇｎａｌｏｓｏｍｅ５，ＣＳＮ５）蛋白介导的程序性死亡配体１泛素化降解，导致肿瘤微环境中程序性死亡配体１减少，进而增强机体的抗肿瘤免疫反应［３５］。针对小檗碱口服肠道吸收率低、生物利用度等局限性，Ｍｉａｎｏｗｓｋａ等［３６］研发出维生素Ｃ包裹的小檗碱脂质体可诱导免疫原性细胞死亡，从而有效激活巨噬细胞并增强其吞噬肿瘤细胞的能力，为小檗碱的临床应用提供了新的方向。诱导细胞凋亡：小檗碱不仅能通过直接调控细胞凋亡相关因子促进癌细胞死亡，还可通过改变长链非编码ＲＮＡ（ｌｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡ，ｌｎｃＲＮＡ）的表达调节癌细胞的生物学行为。例如，小檗碱通过上调癌症易感基因２（ｃａｎｃｅｒｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ２，ＣＡＳＣ２）相关ｌｎｃＲＮＡ的表达、抑制抗凋亡基因Ｂ细胞淋巴瘤基因２的功能促进结直肠癌细胞凋亡［３７］。值得注意的是，长链基因间非编码ＲＮＡ重编程调节因子（ｌｏｎｇｉｎｔｅｒｇｅｎｉｃｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡ，ｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ；ｌｉｎｃＲＯＲ）在小檗碱诱导的细胞凋亡中发挥了重要作用，小檗碱通过下调ｌｉｎｃＲＯＲ使Ｗｎｔ／β-联蛋白信号通路失活，进而抑制肿瘤发生［３８］。还有研究表明，小檗碱与锌联合应用可进一步增强小檗碱的抗癌效果，该联合治疗方案能够通过上调半胱天冬酶（ｃａｓｐａｓｅ）-３和ｃａｓｐａｓｅ-８等凋亡基因，以及下调抗凋亡基因的表达，发挥协同抗癌效果［３９］。３．抑制肿瘤侵袭和转移：小檗碱通过下调间质上皮转化（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ＭＥＴ）中枢基因毛发分裂相关转录抑制因子２，以及转移相关蛋白上皮型钙黏蛋白、β-联蛋白和细胞周期蛋白Ｄ１的表达，抑制结直肠癌的侵袭和转移［４０］。同时，小檗碱能够激活腺苷酸活化蛋白激酶信号通路，减少整合素β１的表达，从而抑制结直肠癌转移相关的信号通路［４１］。４．调控肿瘤相关信号通路：小檗碱通过调控多条信号通路发挥抗结直肠癌作用。在结直肠癌细胞中，β-联蛋白信号高度激活，小檗碱可诱导β联蛋白从细胞核向细胞质转移，抑制肿瘤发生［４２］；还可通过抑制β联蛋白和Ｗｎｔ下游靶基因ｃＭｙｃ和细胞周期蛋白Ｄ１的表达，抑制结直肠癌细胞的增殖［１６］。Ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号通路在癌症干细胞的维持中起重要作用，小檗碱可通过直接阻断该通路抑制结直肠癌进展［４３４４］，也可通过促进结直肠癌细胞中音猬因子（ｓｏｎｉｃｈｅｄｇｅｈｏｇ）ｍＲＮＡ降解，阻断旁分泌Ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号通路的活性，达到抗癌效果［４５］。此外，小檗碱能通过抑制磷脂酰肌醇３激酶／蛋白激酶Ｂ／哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路促进结直肠癌细胞凋亡、自噬和细胞周期阻滞，从而抑制肿瘤细胞增殖［４６］。５．调节肠道菌群：肠道菌群失调是结直肠肿瘤患者的共同特征之一，随着癌前病变向结直肠癌进展，肠道微生物多样性下降，致癌病原菌则出现富集。小檗碱通过上调肠道内产生短链脂肪酸的益生菌丰度抑制Ｔｏｌｌ样受体４／磷酸化ＮＦ-κＢｐ６５／ＩＬ-６／磷酸化ＳＴＡＴ３信号通路，从而抑制结直肠癌发生［１９］。Ｑｉａｎ等［４７］研究发现，经小檗碱干预后，患者肠道菌群中的小韦荣球菌丰度降低，使Ｂ细胞免疫调节受到抑制，从而阻断结直肠癌进展。另外，小檗碱还能通过抑制肠道致病菌（尤其是厌氧瘤胃球菌）中甲酸四氢叶酸连接酶的活性，显著降低结直肠癌风险［４８］。Ｗａｎｇ等［４９］通过整合多组学分析数据发现，在结肠炎相关结直肠癌小鼠模型中，小檗碱可使肠道益生菌增加，促进色氨酸代谢，并下调Ｗｎｔ信号通路。上述研究均表明，肠道菌群结构的改善可能是小檗碱抗肿瘤的重要机制之一三、总结与展望小檗碱作为一种兼具抗炎和抗肿瘤作用的天然生物碱，在结直肠疾病，尤其是结直肠肿瘤的预防与治疗中展现出很大潜力。临床研究证实，小檗碱在腹泻、ＵＣ的治疗，以及腺瘤复发预防中安全、有效。基础研究也表明，小檗碱通过抑制肠道炎症、调节肠道菌群和代谢物、抑制肿瘤增殖和转移、诱导肿瘤细胞凋亡等多个途径，发挥抑制结直肠肿瘤的作用。但目前关于小檗碱抗肿瘤效应的研究仍集中于基础实验和动物模型研究，缺乏大规模临床验证。因此，未来还需通过多中心、大样本的随机对照试验进一步评估其临床疗效，同时还需改进药物递送技术以提高小檗碱的生物利用度。参考文献[1]WangK,FengX,ChaiL,etal.Themetabolismofberberineanditscontributiontothepharmacologicaleffects[J].DrugMetabRev,2017，49(2)：139-157.DOI：10.1080/03602532.2017.1306544.[2]XiongRG,HuangSY,WuSX,etal.Anticancereffectsandmechanismsofberberinefrommedicinalherbs:anupdatereview[J/OL].Molecules,2022，27(14)：4523(2022-07-15)[2024-11-20]./10.3390/molecules27144523.DOI：10.3390/molecules27144523.[3]BrayF,LaversanneM,SungH,etal.Globalcancerstatistics2022:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countries[J].CACancerJClin,2024，74(3)：229-263.DOI：10.3322/caac.21834.[4]Khin-Maung-U,Myo-Khin,Nyunt-Nyunt-Wai,etal.Clinicaltrialofberberineinacutewaterydiarrhea[J].BrMedJ(ClinResEd),1985，291(6509)：1601-1605.DOI：10.1136/bmj.291.6509.1601.[5]ChenC,TaoC,LiuZ,etal.Arandomizedclinicaltrialofberberinehydrochlorideinpatientswithdiarrhea-predominantirritablebowelsyndrome[J].PhytotherRes,2015,29(11)：1822-1827.DOI：10.1002/ptr.5475.[6]WadeU,Pascual-FigalDA,RabbaniF,etal.Thepossiblesynergisticpharmacologicaleffectofanoralberberine(BBR)andcurcumin(CUR)complementarytherapyalleviatessymptomsofirritablebowelsyndrome(IBS):resultsfromareal-life,routineclinicalpracticesettings-basedstudy[J/OL].Nutrients,2024，16(8)：1204(2021-04-18)[2024-11-20]./10.3390/nu16081204.DOI：10.3390/nu16081204.[7]XuL,ZhangY,XueX,etal.AphaseⅠtrialofberberineinChinesewithulcerativecolitis[J].CancerPrevRes(Phila),2020，13(1)：117-126.DOI：10.1158/1940-6207.CAPR-19-0258.[8]ChenYX,GaoQY,ZouTH,etal.Berberineversusplaceboforthepreventionofrecurrenceofcolorectaladenoma:amulticentre,double-blinded,randomisedcontrolledstudy[J].LancetGastroenterolHepatol,2020，5(3)：267-275.DOI：10.1016/S2468-1253(19)30409-1.[9]YuanS,ZhangT,WuY,etal.Cost-utilityanalysisofberberinechemopreventionforcolorectalcancerafterpolypectomy[J/OL].Cureus,2024，16(5)：e61030(2024-05-24)[2024-11-20]./10.7759/cureus.61030.DOI：10.7759/cureus.61030.[10]LiJ,ZhangC,XuY,etal.Efficacyandsafetyofberberineplus5-ASAforulcerativecolitis:asystematicreviewandmeta-analysis[J/OL].PLoSOne,2024，19(9)：e0309144(2024-09-06)[2024-11-20]./10.1371/journal.pone.0309144.DOI：10.1371/journal.pone.0309144.[11]ZhangY,WangJ,HouD,etal.Toassesstheeffectiveandsafetyofberberinehydrochlorideinulcerativecolitis:aprotocolforsystematicreviewandmeta-analysis[J/OL].Medicine(Baltimore),2020，99(49)：e23482(2020-12-04)[2024-11-20]./10.1097/MD.0000000000023482.DOI：10.1097/MD.0000000000023482.[12]TanS,OuY,YangY,etal.Preventiveeffectsofchemicaldrugsonrecurrenceofcolorectaladenomas:systematicreviewandBayesiannetworkmeta-analysis[J].EurJGastroenterolHepatol,2024，36(1)：62-75.DOI：10.1097/MEG.0000000000002676.[13]DekkerE,TanisPJ,VleugelsJLA,etal.Colorectalcancer[J].Lancet,2019，394(10207)：1467-1480.DOI：10.1016/S0140-6736(19)32319-0.[14]ZhaoH,MingT,TangS,etal.Wntsignalingincolorectalcancer:pathogenicroleandtherapeutictarget[J/OL].MolCancer,2022,21(1):144(2022-07-14)[2024-11-20]./10.1186/s12943-022-01616-7.DOI：10.1186/s12943-022-01616-7.[15]WhiteMT,SearsCL.Themicrobiallandscapeofcolorectalcancer[J].NatRevMicrobiol,2024，22(4)：240-254.DOI：10.1038/s41579-023-00973-4.[16]DengJ,ZhaoL,YuanX,etal.Pre-administrationofberberineexertschemopreventiveeffectsinAOM/DSS-inducedcolitis-associatedcarcinogenesismiceviamodulatinginflammationandintestinalmicrobiota[J/OL].Nutrients,2022,14(4):726(2022-02-09)[2024-11-20]./10.3390/nu14040726.DOI：10.3390/nu14040726.[17]YangT,MaX,WangR,etal.BerberineinhibitsIFN-γsignalingpathwayinDSS-inducedulcerativecolitis[J].SaudiPharmJ,2022，30(6)：764-778.DOI：10.1016/j.jsps.2022.03.015.[18]WuC,YangJ,YeC,etal.Berberineattenuates5-fluorouracil-inducedintestinalmucosalinjurybymodulatingthegutmicrobiotawithoutcompromisingitsanti-tumorefficacy[J/OL].Heliyon,2024,10(14):e34528(2024-07-16)[2024-11-20]./10.1016/j.heliyon.2024.e34528.DOI：10.1016/j.heliyon.2024.e34528.[19]ChenH,YeC,CaiB,etal.Berberineinhibitsintestinalcarcinogenesisbysuppressing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