羊膜腔感染的病因及预防

羊膜腔感染的病因及预防羊膜腔感染(intra-amnioticinfection,IAI)是指在妊娠期各种病原微生物进入到羊膜腔,导致羊水、胎盘、胎儿、胎膜或蜕膜感染引起的炎症[1]。IAI是常见的妊娠期并发症,在足月分娩中发生率约2%~5%[2]。除引起胎儿、新生儿感染外,IAI也增加母体子宫内膜炎、盆腔炎、盆腔脓肿、腹膜炎甚至全身感染的风险。因此识别IAI的病因和高危因素并进行预防具有重要的临床意义。IAI分为组织学绒毛膜羊膜炎(histologicchorioamnionitis,HCA)和临床绒毛膜羊膜炎(clinicalchorioamnionitis,CCA)。病理检查是诊断HCA的金标准,但往往存在滞后性。CCA的特征是:母体体温升高(≥38℃)同时伴有以下至少2个体征:孕妇脉搏增快(>100次/min)、胎心率增快(>160次/min)、子宫压痛易激惹、阴道分泌物异味、白细胞计数升高(>15×109/L)或核左移。为了早期识别和管理IAI,美国国家儿童健康和人类发育研究所(NICHD)建议以更通用且更具描述性的术语———“宫内炎症、感染或两者并存(intrauterineinflammationorinfectionorboth)”,简称“3I(即TripleI)”以取代“绒毛膜羊膜炎”。该专家组建议将产时与发热或感染相关的各种临床情况分为3类:孤立性母体发热、疑似TripleI、确诊TripleI[3,4]。与CCA不同,当发热伴有以下1种或多种情况时,即可诊断为TripleI:胎儿心动过速(>160次/min,持续10min或更长时间);母体白细胞计数>15×109/L且未使用皮质类固醇;子宫颈口脓性分泌物;羊水生化或微生物学检测结果符合微生物侵入羊膜腔的证据。未经实验室或病理检查确诊时,应归类为疑似TripleI。若存在发热但不符合以上任何标准,应归类为孤立性母体发热。孤立性母体发热的原因可包括但不限于:硬膜外麻醉、使用前列腺素、脱水、甲状腺功能亢进及环境过热等引起的继发性发热[3]。本文以IAI的定义与分类为基础,对病因、诊断和预防策略进行详细阐述。1羊膜腔感染的病因与感染途径及高危因素1.1IAI的病因1.1.1感染性因素羊膜腔内感染通常由生殖道上行性感染引起,且大多数病例为多种微生物感染[5]。包括支原体属:如解脲支原体、人型支原体[6];革兰阴性菌:如阴道加德纳菌、拟杆菌属(具核梭杆菌和可变梭杆菌)、B族链球菌(groupBStreptococcus,GBS)和大肠杆菌;革兰阳性菌:如金黄色葡萄球菌、李斯特菌;真菌:如白色念珠菌和光滑念珠菌[7]。除以上常见病原体外,还有多种细菌、病毒和寄生虫,如TORCH病原体(弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒及其他病原体)、人类免疫缺陷病毒(HIV)和寨卡病毒(ZIKV)等[8]。另外,随着医疗诊治技术的发展,IAI的致病病原体也呈现动态变化趋势。对于孕期反复阴道流血、子宫颈机能不全、既往IAI、反复生殖道感染、未足月胎膜早破长期保胎的患者,长期使用抗生素可能导致生殖道病原体产生耐药性。另一方面,对多种抗菌药物过敏的患者长期使用高级别抗生素,也可能导致耐药菌或少见病原体出现。该类病原体包括肺炎克雷伯菌、粪肠球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、嗜麦芽窄食单胞菌、人类疱疹病毒1型、黏金黄棒状杆菌、塞夫特不动杆菌等。1.1.2非感染性因素在部分CCA患者中,通过多种方法(培养、核酸检测及宏基因组学)联合检测均未检出病原微生物,即无菌性羊膜腔内炎症(sterileintraamnioticinflammation)。该类患者胎儿及羊水中的炎症反应程度与IAI的患者相似或稍轻。目前认为,无菌性羊膜腔内炎症的原因有两个:一是当前检测手段未能检出潜在病原微生物;二是由于损伤相关分子模式(damage-associatedmolecularpatterns,DAMPs)的出现[8]。DAMPs也称危险信号或警报素(alarmin),是细胞在应激、坏死或衰老过程中释放的分子。绒毛膜、羊膜、胎儿组织中的细胞死亡可能导致警报素的积累,并在多种产科并发症中引发无菌性羊膜腔内炎症,例如胎儿手术创伤可引发短暂的无菌性羊膜腔内炎症[8]。1.2IAI的感染途径1.2.1上行感染引起IAI的最常见途径是上行感染。研究表明:①IAI患者羊水中培养的微生物核苷酸序列与其阴道内的微生物序列基本一致;②在双胎妊娠中,HCA更常见于先娩出的胎儿;③在新生儿先天性肺炎的病例中,常存在绒毛膜羊膜炎[8]。以上研究结果证实了上行感染是IAI的重要途径。上行性感染中,微生物可到达胎儿皮肤、鼓膜、呼吸道,引起胎儿皮炎、中耳炎、肺炎等。1.2.2血行感染血行感染也是引起IAI的途径之一。孕妇因各种感染导致菌血症,血液中的一些病原体可以突破胎盘屏障导致IAI,引起胎儿一系列并发症。单核细胞增生李斯特菌是一种常见的食源性致病菌,可通过母体血液引起胎盘绒毛和绒毛间隙炎症,并传染给胎儿。此外,各种病毒(如ZIKV)及其他微生物(如弓形虫、梅毒)也可通过血行感染途径引起IAI。血行感染微生物引起的菌血症可引发胎儿炎症反应。这种全身性炎症反应是胎儿及新生儿败血症的前兆。1.2.3医源性感染羊膜腔操作(如羊膜腔穿刺、绒毛穿刺、脐血穿刺、胎儿镜等)可引起IAI,发病率约为0.1%。其他经阴道操作等均有可能导致IAI。1.3IAI的高危因素胎膜破裂是IAI的高危因素。完整的绒毛膜羊膜对微生物形成物理屏障,并通过抗菌肽和免疫细胞形成生物屏障[9],从而保护胎儿。研究表明,足月胎膜破裂患者羊膜腔内微生物入侵(microbialinvasionoftheamnioticcavity,MIAC)的发生率为34%,高于自然临产而胎膜完整患者(19%)[10,11]。胎膜破裂时间越长,羊膜腔内感染的风险越高。产程延长增加IAI的风险。Seong等[11]的研究表明,即使胎膜完整,临产孕妇中MIAC的比例随产程延长而增加;子宫颈扩张<4cm时有3.5%的孕妇发生MIAC,而子宫颈扩张≥4cm的孕妇中,13%发生MIAC。由此可见,临产时间越长,子宫颈扩张越大,发生MIAC和IAI的风险就越高。阴道检查也增加IAI的风险。GomezSlagle等[12]研究发现,阴道检查次数超过8次的孕妇发生绒毛膜羊膜炎的风险是接受1~3次阴道检查孕妇的1.7倍,由此认为过多的阴道检查是绒毛膜羊膜炎的独立危险因素。此外,子宫颈机能不全、阴道炎以及既往发生绒毛膜羊膜炎的患者,IAI的风险均升高。子宫颈机能不全患者宫口开放,子宫颈黏液栓脱落,增加了阴道病原体上行感染的风险;据报道,子宫颈机能不全患者发生IAI的风险是8%~52%[13]。细菌性阴道病患者IAI的OR值为1.85[14],而念珠菌性阴道炎引起IAI的发病率约为0.3%~0.8%[15]。既往发生绒毛膜羊膜炎的孕妇,再次妊娠时的复发风险是对照组(既往未患绒毛膜羊膜炎)的2~3倍[8,16]。2羊膜腔感染的预防2.1生殖道感染的筛查与治疗由于上行感染是引起IAI的主要途径,因此孕期进行生殖道感染的筛查和治疗对预防IAI有积极意义。2.1.1生殖道GBS的筛查与治疗GBS是广泛存在于胃肠道及泌尿生殖道的条件致病菌,近年来国内外指南均强调了孕期GBS筛查的重要性。我国2021年《预防围产期B族链球菌病(中国)专家共识》推荐对所有孕35~37周的孕妇进行GBS筛查[17]。筛查为GBS阳性、既往有新生儿GBS感染史或此次孕期患GBS菌尿的孕妇,在发生胎膜早破或进入产程后,建议针对GBS预防性使用抗生素。因为GBS筛查有效期为5周,若GBS阴性者超过5周未分娩,建议重新再次筛查;也有国外指南[如美国妇产科医师学会(ACOG)指南]建议在孕36~37+6周进行筛查以覆盖足月和过期妊娠[18]。2.1.2其他生殖道病原体的筛查引起上行性IAI的病原体多种多样,甚至是复合感染,因此,对于疑似TripleI的患者,常规需行阴道分泌物培养、子宫颈分泌物培养、生殖道GBS检测、白带常规检查(包括念珠菌、滴虫、线索细胞等)。若患者临床表现明显但培养阴性,或培养阳性但治疗效果欠佳,可通过多次取样、多样本取样或更换检测方法来提高检出率,必要时行病原体宏基因组测序。2.2胎膜早破患者IAI的预防对于足月胎膜早破的孕妇,应每4~6h测量1次体温,监测其心率及胎心基线,检查子宫有无压痛,注意羊水和分泌物气味及颜色等;还应定期监测血常规、C反应蛋白(CRP)、降钙素原、白细胞介素-6(IL-6)等感染相关指标。对GBS阳性的孕妇破膜后应使用抗生素预防感染;对GBS阴性的孕妇应在破膜12~18h开始使用抗生素预防感染[19,20]。破膜时间越长,宫内感染风险越大,因此对于足月胎膜早破孕妇破膜后2~12h未临产,如无经阴道分娩禁忌证,应积极引产。未足月胎膜早破与绒毛膜羊膜炎密切相关,约15%~25%的未足月胎膜早破孕妇合并IAI。因此,发生未足月胎膜早破的孕妇应尽快使用抗生素预防感染。对孕周达到34~34+6周的未足月胎膜早破孕妇,不宜继续保胎治疗,如未临产应积极终止妊娠[19]。2.3早产患者IAI的预防早产患者可合并IAI,未足月胎膜早破是IAI的高危因素。早产孕妇保胎过程中,应避免长时间卧床,注意保持卫生,尤其是会阴部位的清洁。保胎治疗过程中,如发现发热、感染指标升高等IAI的相关情况,需考虑适时停止保胎治疗。对早产患者使用糖皮质激素促胎肺成熟治疗前,应排除IAI;治疗过程和治疗后应监测IAI的临床表现和实验室指标。2.4分娩期IAI的预防产程中应规范监测,减少不必要的子宫颈检查(尤其胎膜破裂后)。所有操作须严格遵循无菌原则,以降低医源性感染风险。对宫内监测等侵入性操作应谨慎使用,必须使用时需充分评估利弊。对疑似但未确诊TripleI孕妇分娩的新生儿需根据临床状况进行个体化感染预防和处理,应密切观察病情;对于胎膜早破超过12h,或孕期GBS定植的孕妇分娩的新生儿,应在取新生儿口鼻分泌物培养样本后开始使用抗生素。2.5其他感染途径的预防血行感染所致的IAI关键在于识别及控制原发感染灶,处理时需先排除上行感染,建议多学科诊疗协作,积极寻找并控制原发感染灶。医源性IAI关键是实施侵入性操作时,需从环境、设备及操作流程等方面进行全面规范,以最大限度降低感染风险。2.6抗生素的合理预防性应用2.6.1使用抗生素预防IAI的指征对于存在IAI高危因素的孕妇,应考虑是否预防性使用抗生素。胎膜破裂和生殖道GBS定植有明确的预防性使用抗生素指征。对未足月胎膜早破使用抗生素可以预防IAI及其母儿并发症[21]。对足月胎膜早破且GBS阴性者,法国妇产科医师学院(CNGOF)指南[20]推荐胎膜破裂超过12h者使用抗生素预防IAI,我国指南[19]推荐胎膜破裂超过18h或体温超过38℃者使用抗生素。GBS定植的孕妇出现胎膜破裂或临产时使用抗生素可以降低新生儿感染的发生率,国内外指南均推荐预防性使用抗生素[17,18]。对子宫颈机能不全是否应使用抗生素治疗,各指南没有明确推荐,但一项研究表明,对子宫颈机能不全孕妇使用抗生素(头孢曲松、克拉霉素和甲硝唑)治疗可以减少甚至清除羊膜腔内的细菌[13]。我国专家共识也推荐实施子宫颈环扎术时应在围手术期使用抗生素[22]。对于其他高危因素是否应使用抗生素预防IAI尚无高级别循证证据。依据国际妇产超声学会(ISUOG)指南[23],羊膜腔穿刺术不推荐使用抗生素预防IAI。但Giorlandino等[24]的研究表明,在羊膜腔穿刺术中预防性使用抗生素者,流产和胎膜破裂发生率降低。细菌性阴道病和念珠菌性阴道炎是IAI的高危因素,但尚无明确证据表明预防性使用抗生素可以降低IAI风险。2.6.2预防性使用抗生素的种类由于IAI的发生通常由多种微生物引起,因此在选择抗生素时建议先采用广谱抗生素,结合患者过敏史和药敏试验结果,同时根据病情变化适时调整抗生素的种类及疗程。ACOG推荐的IAI治疗方案首选氨苄西林;青霉素过敏的孕妇可选用头孢唑林;严重青霉素过敏孕妇可选用克林霉素。替代方案为氨苄西林舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、头孢替坦、头孢西丁、厄他培南[1]。对于未足月胎膜早破患者预防性用药,ACOG指南[21]推荐先静脉输注使用红霉素和氨苄西林48h,随后口服红霉素和阿莫西林5d(总疗程7d)。加拿大妇产科医生协会(SOGC)指南[25]推荐使用大环内酯类药物(红霉素、阿奇霉素或克拉霉素)或联合使用氨苄西林/阿莫西林和大环内酯类药物。近期,有研究使用阿奇霉素替代红霉素,并对阿奇霉素的使用方法和疗程进行分析,结果表明阿奇霉素500mg每日1次连续7d给药在羊水内药物浓度更高,效果优于1g单次给药[26]。我国指南[19]强调,对胎膜早破患者应根据个体情况者使用抗生素。对孕期GBS筛查阳性的孕妇,建议在临产或胎膜破裂后使用抗生素预防感染。产时针对GBS预防性应用抗生素的首选方案是静脉输注青霉素。若有青霉素过敏,或青霉素皮试阳性,可在头孢类抗生素不过敏或头孢唑林皮试阴性的情况下选用头孢唑林。如青霉素和头孢类抗生素均过敏,应根据GBS菌株对克林霉素的药敏情况进行选择,若对克林霉素敏感,选用克林霉素,若不敏感,选用万古霉素[17]。综上所述,IAI可能引起流产、早产、子宫内膜炎、腹膜炎、菌血症等并发症,严重时可致孕产妇死亡,同时也与胎儿及新生儿多种疾病相关。因此,早期识别、及时治疗和积极预防IAI对母儿安全尤为重要。参考文献[1]AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists.CommitteeOpinionNo.712:intrapartummanagementofintraamnioticinfection[J].ObstetGynecol,2017,130(2):e95-e101.[2]KimCJ,RomeroR,ChaemsaithongP,etal.Acutechorioamnionitisandfunisitis:definition,pathologicfeatures,andclinicalsignificance[J].AmJObstetGynecol,2015,213(4Suppl):S29-S52.[3]HigginsRD,SaadeG,PolinRA,etal.Evaluationandmanagementofwomenandnewbornswithamaternaldiagnosisofchorioamnionitis:summaryofaworkshop[J].ObstetGynecol,2016,127(3):426-436.[4]KinaT,MajumdarAS,HeimfeldS,etal.Identificationofa107-kDglycoproteinthatmediatesadhesionbetweenstromalcellsandhematolymphoidcells[J].JExpMed,1991,173(2):373-381.[5]TitaAT,AndrewsWW.Diagnosisandmanagementofclinicalchorioamnionitis[J].ClinPerinatol,2010,37(2):339-354.[6]SperlingRS,NewtonE,GibbsRS.Intraamnioticinfectioninlowbirth-weightinfants[J].JInfectDis,1988,157(1):113-117.[7]CappellettiM,PresicceP,KallapurSG.Immunobiologyofacutechorioamnionitis[J].FrontImmunol,2020,11:649.[8]JungE,RomeroR,SuksaiM,etal.Clinicalchorioamnionitisatterm:definition,pathogenesis,microbiology,diagnosis,andtreatment[J].AmJObstetGynecol,2024,230(3S):S807-S840.[9]Zare-BidakiM,SadriniaS,ErfaniS,etal.Antimicrobialpropertiesofamnioticandchorionicmembranes:acomparativestudyoftwohumanfetalsacs[J].JReprodInfertil,2017,18(2):218-224.[10]RomeroR,MazorM,MorrottiR,etal.Infectionandlabor,VII:microbialinvasionoftheamnioticcavityinspontaneousruptureofmembranesatterm[J].AmJObstetGynecol,1992,166(1Pt1):129-133.[11]SeongHS,LeeSE,KangJH,etal.Thefrequencyofmicrobialinvasionoftheamnioticcavityandhistologicchorioamnionitisinwomenattermwithintactmembranesinthepresenceorabsenceoflabor[J].AmJObstetGynecol,2008,199(4):375.e1-375.e7.[12]GomezSlagleHB,HoffmanMK,FongeYN,etal.Incrementalriskofclinicalchorioamnionitisassociatedwithcervicalexamination[J].AmJObstetGynecolMFM,2022,4(1):100524.[13]OhKJ,RomeroR,ParkJY,etal.Evidencethatantibioticadministrationiseffectiveinthetreatmentofasubsetofpatientswithintra-amnioticinfection/inflammationpresentingwithcervicalinsufficiency[J].AmJObstetGynecol,2019,221(2):140.e1-140.e18.[14]NewtonER,PiperJ,PeairsW.Bacterialvaginosisandintraamnioticinfection[J].AmJObstetGynecol,1997,176(3):672-677.[15]BovéB,BarragánI,PratcoronaL,etal.Conservativeapproachforintra-amnioticCandidaalbicanscolonisation:casereportandreviewofcurrentevidence[J].CaseRepPerinatMed,2025,14(1):20240047.[16]SperlingMM,SieL,LeonardSA,etal.Effectofgestationalageatfirstdeliveryandinterpregnancyintervalontherecurrenceofclinicalchorioamnionitis[J].AJOGGlobRep,2022,2(4):100116.[17]中华医学会围产医学分会.预防围产期B族链球菌病(中国)专家共识[J].中华围产医学杂志,2021,24(8):561-566.[18]AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists.PreventionofgroupBstreptococcalearly-onsetdiseaseinnewborns:ACOGCommitteeOpinion,Number797[J].ObstetGynecol,2020,135(2):e51-e72.[19]中华医学会妇产科学分会产科学组.胎膜早破的诊断与处理指南(2015)[J].中华围产医学杂志,2015,18(3):161-167.[20]SenatMV,SchmitzT,BouchghoulH,etal.Termprelaborruptureofmembranes:guidelinesforclinicalpracticefromtheFrenchCollegeofGynaecologistsandObstetricians(CNGOF)[J].JMaternFetalNe