前列腺癌去势抵抗性治疗专家共识（2026版）

前列腺癌去势抵抗性治疗专家共识（2026版）一、前言随着全球人口老龄化趋势的加剧以及前列腺特异性抗原（PSA）筛查的普及，前列腺癌的发病率持续攀升。尽管内分泌治疗是晚期前列腺癌的基石，但绝大多数患者在经过18至24个月的中位治疗后，最终会进展为去势抵抗性前列腺癌。这一阶段标志着疾病进入难以治愈的时期，治疗目标转向延长患者总生存期（OS）、延缓疾病进展、缓解临床症状以及提高生活质量。近年来，肿瘤学领域的研究突飞猛进，新型内分泌药物、多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂、核素治疗以及免疫治疗等手段层出不穷，彻底改变了mCRPC的治疗格局。为了规范临床实践，整合最新的循证医学证据，并指导临床医生在面对复杂病例时做出最优决策，特制定本专家共识。本共识旨在基于现有高级别证据，结合临床实际可操作性，对CRPC的全程管理提供系统性指导。二、去势抵抗性前列腺癌的定义与诊断更新去势抵抗性前列腺癌的定义随着医学认知的深入而不断细化。在临床实践中，准确识别CRPC的起始点对于及时转换治疗方案至关重要。2.1诊断标准的确立CRPC的诊断必须同时满足以下两个核心条件：1.血清睾酮水平达到去势标准：即通过手术去势或药物去势，使血清睾酮水平持续低于50ng/dL（或1.7nmol/L）。若患者未接受持续的雄激素剥夺治疗（ADT），或睾酮水平未达标，则不能诊断为CRPC。2.疾病进展证据：需满足以下任一条件：生化进展：在PSA连续监测中，尽管睾酮处于去势水平，但PSA值呈上升趋势。参照前列腺癌工作组3（PCWG3）标准，需满足PSA最低值后连续2次升高，且间隔时间≥1周，且PSA绝对值≥2ng/mL。需注意排除抗雄药物撤除效应引起的PSA一过性波动。影像学进展：依据RECIST1.1标准评估软组织病灶出现新发病灶或明显增大；或依据前列腺癌工作组骨转移标准（PCWG2），骨扫描出现至少2个新发骨病灶。2.2影像学与生物标志物检测的演进传统影像学检查（如骨扫描、CT、MRI）在CRPC早期检测中存在滞后性。本共识强烈推荐在CRPC诊断阶段引入新型影像技术：PSMAPET/CT：对于传统影像学阴性的CRPC患者，PSMAPET/CT能更早发现微小转移灶，有助于将患者准确分类为非转移性CRPC或转移性CRPC，从而指导治疗时机的选择。液体活检：循环肿瘤细胞（CTC）计数和循环肿瘤DNA（ctDNA）检测在预后评估和耐药机制分析中扮演重要角色。ctDNA检测可识别同源重组修复（HRR）基因突变、微卫星不稳定性（MSI）等生物标志物，为后续的精准靶向治疗提供依据。三、风险分层与预后评估模型CRPC具有高度异质性，合理的风险分层有助于制定个体化治疗方案并预测预后。3.1非转移性CRPC（NM-CRPC）的风险分层对于NM-CRPC患者，主要依据PSA动力学指标进行风险分层，以判断转移风险和启动强化治疗的时机：高危组：PSADT（PSA倍增时间）≤10个月，或PSA速度（PSAV）≥0.75ng/mL/年，且初始PSA≥8ng/mL。此类患者发生骨转移或死亡的风险极高，需尽早干预。低危组：PSADT>10个月。此类患者病情进展相对缓慢，可考虑继续观察或维持原有ADT治疗，密切监测PSA变化。3.2转移性CRPC（mCRPC）的风险分层mCRPC的预后评估更为复杂，需综合考虑肿瘤负荷、症状评分、内脏转移情况及实验室指标。肿瘤负荷：根据CHAARTED研究标准，分为高负荷（存在内脏转移或≥4个骨转移灶且至少1个在脊柱或骨盆外）和低负荷。预后评估模型：推荐使用Halabi预后模型或LATITUDE预后模型。关键不良预后因子包括：高碱性磷酸酶（ALP）、高乳酸脱氢酶（LDH）、低血红蛋白、高PSA、存在内脏转移（尤其是肝脏转移）以及ECOG体能状态评分差。四、非转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗策略NM-CRPC是CRPC病程中的关键阶段，治疗目标是延缓转移发生，延长无转移生存期，同时保持生活质量。4.1基础治疗原则所有NM-CRPC患者均应继续维持去势水平的睾酮治疗。在此期间，应每3-6个月进行PSA检测，每年进行一次影像学评估（骨扫描和腹部影像），高危患者应缩短评估间隔。4.2新型雄激素受体抑制剂的应用多项大型III期临床试验（SPARTAN,PROSPER,ARAMIS）证实，在ADT基础上联合新型雄激素受体抑制剂（ARPI）能显著延长NM-CRPC患者的无转移生存期（MFS）和总生存期（OS）。因此，对于高危NM-CRPC患者，本共识推荐以下方案作为首选：阿帕他胺：剂量240mg，每日一次。临床数据显示，其能将转移或死亡风险降低约70%。达罗他胺：剂量600mg，每日两次。该药物具有良好的中枢神经系统安全性，癫痫发生率极低。恩扎卢胺：剂量160mg，每日一次。能有效延缓PSA进展，推迟骨转移的发生。临床建议：对于PSADT较短（如≤6个月）的超高危患者，应立即启动上述联合治疗；对于PSADT在6-10个月之间的患者，需充分医患沟通，平衡治疗获益与经济负担、药物副作用后决定。4.3其他治疗选择对于不适合或拒绝使用ARPI的患者，可考虑：观察等待：适用于低危NM-CRPC患者，密切监测PSA动力学。雌莫司汀：虽为传统药物，但在部分患者中仍有一定疗效，但需警惕心血管及血栓栓塞风险。五、转移性去势抵抗性前列腺癌的一线治疗抉择mCRPC的治疗进入多药并存的时代，一线治疗的选择直接影响后续治疗的疗效和患者的总生存。5.1治疗原则与分类一线治疗的选择需基于：患者既往是否接受过新型内分泌药物化疗、症状负荷、肿瘤负荷、内脏转移情况以及基因突变状态。5.2未曾使用过新型内分泌药物的患者对于未在激素敏感阶段使用过阿帕他胺、恩扎卢胺或阿比特龙的患者，进入CRPC阶段后，首选新型内分泌药物单药治疗。阿比特龙联合泼尼松：剂量1000mg每日一次+泼尼松5mg每日两次。适用于一般状况较差，不适合化疗的患者。恩扎卢胺：剂量160mg每日一次。COU-AA-302和PREVAIL研究证实了其卓越的生存获益。阿帕他胺&达罗他胺：虽然在mCRPC一线适应症上数据积累较前两者稍晚，但基于机制同属ARPI，亦为可选方案。5.3雄激素受体通路抑制剂（ARPI）经治患者对于在激素敏感阶段已使用过ARPI的患者，再次使用同类药物通常效果不佳，推荐转换治疗机制。多西他赛化疗：剂量75mg/m²，每3周一次，联合泼尼松。多项头对头研究（如CARD研究）表明，对于恩扎卢胺或阿比特龙治疗后进展的mCRPC患者，多西他赛化疗相比换用另一种ARPI，能带来更优的PSA缓解率、影像学无进展生存期和总生存期。因此，对于ARPI经治患者，化疗应作为优选。阿比特龙：若患者既往仅使用过恩扎卢胺或阿帕他胺，且未使用过阿比特龙，可考虑换用阿比特龙，但预期疗效有限，需密切监测PSA反应。5.4基于分子分型的精准治疗（一线后线前移）随着基因检测的普及，精准治疗正在前移。HRR基因突变（BRCA1/2,ATM等）：对于携带HRR基因胚系或体系突变的患者，奥拉帕利、瑞卡帕布等PARP抑制剂显示出显著疗效。PROfound研究显示，对于既往接受过ARPI治疗且携带BRCA1/2或ATM突变的患者，奥拉帕利显著延长rPFS和OS。建议在确诊mCRPC后尽早进行基因检测，若发现突变，可考虑在化疗前优先使用PARP抑制剂。微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷：此类患者占比低，但对免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗）高度敏感，推荐用于相关生物标志物阳性的患者。六、转移性去势抵抗性前列腺癌的后续治疗与精准医疗当一线治疗失败后，治疗进入复杂的多线治疗阶段。此时，需综合考量既往用药史、药物可及性、耐药机制及患者体能状态。6.1化疗后的治疗选择若患者一线接受多西他赛化疗失败，且未曾使用过ARPI，可换用阿比特龙或恩扎卢胺。若已使用过ARPI，则进入探索性治疗阶段。6.2靶向放射配体疗法这是近年来mCRPC治疗最具突破性的进展之一。177Lu-PSMA-617是一种结合了放射性核素177Lu与PSMA配体的药物，能精准靶向表达PSMA的前列腺癌细胞释放β射线。适应症：适用于既往接受过至少一种ARPI和一种紫杉类化疗后进展的PSMA阳性（PET/CT显像示病灶摄取高，且无内脏病灶摄取低）的mCRPC患者。疗效：VISION研究显示，与标准治疗相比，177Lu-PSMA-617显著延长了影像学无进展生存期和总生存期，且安全性可控。应用策略：建议在ARPI和化疗序贯治疗后，通过68Ga-PSMAPET/CT筛选合适的患者进行核素治疗。6.3PARP抑制剂的跨线应用对于一线未使用PARP抑制剂的HRR突变患者，在后线治疗中仍可推荐使用。此外，对于无HRR突变的患者，PROpel和TALAPRO-2研究探索了PARP抑制剂联合阿比特龙或恩扎卢胺的疗效，显示出协同作用，即便在野生型患者中也有一定获益趋势，这为后线联合治疗提供了新思路。6.4免疫治疗与联合疗法单药免疫检查点抑制剂在未经选择的mCRPC患者中疗效甚微。目前的策略集中在联合治疗：免疫联合化疗：如帕博利珠单抗联合多西他赛（KEYNOTE-921），研究结果喜忧参半，需筛选特定人群。双免疫联合：尚处于研究阶段，未作为常规推荐。6.5骨骼靶向治疗mCRPC患者绝大多数伴有骨转移，骨相关事件（SREs）严重影响生活质量。无论全身治疗方案如何，都应联合使用骨保护药物。双膦酸盐类：唑来膦酸4mg，静脉滴注，每3-4周一次。能有效降低SREs风险，但需监测肾功能，并预防下颌骨坏死（ONJ）。RANKL抑制剂：地舒单抗120mg，皮下注射，每4周一次。相比唑来膦酸，地舒单抗在延迟首次SREs方面更具优势，且不经肾脏代谢，适用于肾功能不全患者，但需补充钙剂和维生素D。七、骨健康管理及并发症防治骨骼是前列腺癌最常见的转移部位，也是引起疼痛、病理性骨折、脊髓压迫等致残性并发症的主要原因。7.1骨相关事件的预防除上述的地舒单抗和唑来膦酸外，生活方式干预同样重要。补充钙和维生素D：所有接受骨靶向治疗的患者，每日应补充钙剂（500-1000mg）和维生素D（400-800IU），以维持血钙水平，降低低钙血症风险。口腔科评估：在开始抗骨吸收治疗前，建议进行口腔检查，处理潜在的牙周疾病，以降低下颌骨坏死的发生率。治疗期间应避免侵入性牙科操作。7.2疼痛管理骨疼痛是mCRPC患者最突出的症状。应遵循WHO三阶梯止痛原则：轻度疼痛：非甾体抗炎药（NSAIDs）。中度疼痛：弱阿片类药物（如可待因）。重度疼痛：强阿片类药物（如吗啡、羟考酮）。同时，可联合使用辅助止痛药，如抗惊厥药（加巴喷丁）治疗神经病理性疼痛，皮质类固醇减轻周围组织水肿和压迫痛。7.3脊髓压迫症的急诊处理一旦出现背痛伴随神经功能缺损（如肌力下降、感觉异常、括约肌功能障碍），应视为急诊。影像学确诊：立即行脊柱MRI检查。治疗：首选急诊外科减压固定术，若无手术条件，应立即启动高剂量放疗（如30Gy/10f），并联合大剂量地塞米松减轻水肿。八、特殊人群的治疗考量CRPC患者多为高龄，常伴随多种基础疾病，治疗需个体化。8.1高龄及体弱患者对于年龄>75岁或ECOG评分≥2分的患者，强烈化疗可能耐受性差。治疗策略：优先选择耐受性较好的新型内分泌药物（如阿比特龙、恩扎卢胺）。卡培他滨：对于部分无法耐受多西他赛的患者，卡培他滨单药或联合泼尼松可作为备选方案，虽证据级别较低，但临床实践中可见一定缓解。减量化疗：若必须使用化疗，可考虑剂量调整或周疗方案。8.2合并心血管疾病的患者恩扎卢胺和阿比特龙可能增加心血管风险（高血压、心衰）。对于有严重心血管病史的患者，需在心内科医生指导下用药，严密监测血压和心功能。达罗他胺因其心血管安全性数据较好，可作为优选。8.3合并肝肾功能不全肝功能不全：阿比特龙需在肝功能Child-PughA/B级时调整剂量，C级禁用。多西他赛在肝转氨酶显著升高时禁用。肾功能不全：地舒单抗无需调整剂量，优于唑来膦酸。恩扎卢胺和阿帕他胺在轻中度肾功能损害时无需调整。九、不良反应监测与全程管理新型治疗药物在延长生存的同时，也伴随特定不良反应，规范化管理是保证治疗依从性的关键。药物类别代表药物常见不良反应监测与管理策略新型内分泌药物恩扎卢胺、阿帕他胺、达罗他胺疲劳、高血压、皮疹、腹泻、癫痫（罕见）每3-6个月监测血压、血常规；有癫痫史者慎用；出现皮疹予抗过敏治疗。CYP17抑制剂阿比特龙低钾血症、液体潴留、肝功能异常需联合泼尼松；定期监测电解质、肝功能；必要时补钾、利尿。化疗药物多西他赛骨髓抑制（中性粒细胞减少）、神经毒性、脱发、液体潴留每周期前查血常规，G-CSF预防性升白；监测神经传导功能；预处理使用地塞米松预防过敏。PARP抑制剂奥拉帕利、瑞卡帕布贫血、血小板减少、恶心、乏力每2-4周监测血常规；出现3-4级血液学毒性需暂停或减量；对症处理消化道反应。核素治疗177Lu-PSMA-617口干、口炎、骨髓抑制、肾毒性治疗前后监测血象、肾功能；多饮水促进排泄；注意口腔卫生。骨靶向药物唑来膦酸、地舒单抗低钙血症、下颌骨坏死（ONJ）、非典型骨折补充钙剂和维生素D；治疗前口腔检查；避免侵入性牙科手术；监测血钙。十、总结与展望前列腺癌去势抵抗性阶段的治疗已进入“精准化、多元化、长生存”