真菌感染诊断和治疗指南中华医学会

真菌感染诊断和治疗指南中华医学会前言近年来，随着人口老龄化、免疫功能低下人群增多、广谱抗菌药物及糖皮质激素的广泛应用，以及各种侵入性诊疗操作的普遍开展，真菌感染的发病率和复杂性亦日趋增加，已成为影响患者预后的重要因素之一。真菌感染的早期识别、准确诊断和规范治疗对改善患者转归至关重要。为此，中华医学会组织国内相关领域专家，在参考国内外最新研究进展和指南的基础上，结合我国医疗实践特点，制定本指南，旨在为我国临床医师提供关于真菌感染诊断和治疗的规范化指导。本指南主要面向感染科、呼吸科、血液科、重症医学科、皮肤科、检验科等相关科室医师。一、真菌感染的诊断真菌感染的诊断应结合患者的宿主因素、临床表现、实验室检查及影像学特征进行综合判断，力争做到早期、准确。（一）宿主因素评估对于存在以下危险因素的患者，应警惕真菌感染的可能：1.长期应用广谱抗菌药物（通常指超过一定疗程）。2.长期应用糖皮质激素或其他免疫抑制剂。3.患有免疫缺陷性疾病，如艾滋病、恶性血液病、接受造血干细胞或实体器官移植等。4.存在基础疾病，如慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、肝硬化、肾功能不全等，且病情严重或控制不佳。5.接受中心静脉导管、机械通气、血液透析等侵入性操作。6.曾有真菌感染史或暴露于真菌污染环境。（二）临床表现真菌感染的临床表现往往缺乏特异性，易与其他感染或基础疾病本身的表现相混淆。1.全身表现：可出现发热（可为持续性或间歇性，对常规抗菌治疗反应不佳）、寒战、乏力、食欲减退、体重减轻等。严重者可出现感染性休克、多器官功能障碍综合征。2.各系统表现：*呼吸系统：咳嗽、咳痰（痰液性状多样，如白色黏痰、拉丝状痰、脓痰，偶带血丝）、胸痛、呼吸困难等。*消化系统：口腔黏膜白斑、吞咽困难、腹痛、腹泻、腹胀、消化道出血等。*中枢神经系统：头痛、恶心、呕吐、颈项强直、意识障碍、抽搐、精神异常等。*泌尿系统：尿频、尿急、尿痛、腰痛、尿液浑浊或血尿等。*皮肤软组织：皮肤红斑、丘疹、水疱、脓疱、溃疡、结节、皮下脓肿等，可伴有局部疼痛或瘙痒。*其他：如眼部感染可导致视力下降、眼痛；骨关节感染可引起局部疼痛、肿胀、活动受限等。（三）实验室诊断实验室检查是确诊真菌感染的关键依据。1.直接镜检：取标本（如痰、脑脊液、脓液、皮损刮屑等）进行涂片，经革兰染色、墨汁染色、氢氧化钾湿片等方法镜检，若发现真菌菌丝或孢子，具有重要的提示意义。操作简便、快速，但敏感性相对较低。2.真菌培养与鉴定：将标本接种于适宜的真菌培养基（如沙氏葡萄糖琼脂），在特定温度下培养。培养阳性后，通过形态学特征、生理生化试验或分子生物学方法进行菌种鉴定。培养是诊断的“金标准”，并可进行药物敏感性试验，指导治疗。但培养周期较长，且受标本采集、运输及培养条件影响较大。3.组织病理学检查：对疑似深部真菌感染的组织标本进行病理切片，通过HE染色、PAS染色、六胺银染色等特殊染色，若发现真菌菌丝或孢子，并伴有相应的炎症反应，可作为确诊依据。4.非培养诊断方法：*抗原检测：如检测血清或其他体液中的（1,3）-β-D-葡聚糖（G试验）、半乳甘露聚糖（GM试验）等，对侵袭性念珠菌病、曲霉病等有较好的辅助诊断价值。其敏感性较高，但特异性受多种因素影响，需结合临床综合判断。*核酸检测：通过聚合酶链反应（PCR）等方法检测标本中真菌的特异性核酸片段，具有快速、敏感的特点。但其结果解读需谨慎，避免假阳性。目前商品化的试剂盒种类及临床验证程度不一。*代谢产物检测：如检测尿液中的D-阿拉伯糖醇等，在特定真菌感染中具有一定参考价值。（四）影像学检查影像学检查对肺、中枢神经系统等部位的真菌感染具有重要的辅助诊断价值。不同真菌所致感染在影像学上可呈现某些特征性改变，但亦非绝对特异。例如，肺曲霉病可表现为结节、肿块、实变影，有时可见“空气新月征”；肺隐球菌病可表现为结节影、斑片影等。（五）诊断标准结合宿主因素、临床表现、实验室及影像学检查结果，通常将真菌感染的诊断分为：1.确诊（Proven）：依靠组织病理学或无菌体液（如血液、脑脊液）真菌培养阳性等明确证据。2.临床诊断（Probable）：具有宿主危险因素、典型的临床表现，并伴有一项或多项有意义的真菌学检查（如抗原检测阳性、有提示意义的影像学改变等）。3.拟诊（Possible）：具有宿主危险因素和可疑的临床表现，但缺乏明确或有意义的真菌学证据。二、真菌感染的治疗真菌感染的治疗应遵循早期、足量、足疗程、个体化的原则，并根据真菌种类、感染部位、患者基础状况及药物敏感性等因素综合选择治疗方案。（一）治疗原则1.明确诊断，尽早治疗：对于确诊或临床诊断的真菌感染，应尽快开始抗真菌治疗，以改善预后。2.选择敏感药物：根据病原菌种类及药物敏感性试验结果选择药物。在未获得病原学结果前，可根据经验选择可能覆盖致病菌的药物。3.保证适宜剂量与疗程：应根据患者的年龄、体重、肝肾功能状态调整药物剂量，并保证足够的疗程，以减少复发。疗程通常较长，需至临床症状、体征消失，相关实验室及影像学检查恢复正常，病原菌清除后方可考虑停药。4.个体化治疗：充分考虑患者的基础疾病、免疫状态、药物耐受性及药物相互作用等，制定个体化的治疗方案。5.综合治疗：积极治疗基础疾病，改善患者免疫功能，去除感染诱因（如拔除导管、清创等）。6.密切监测：治疗过程中应密切监测疗效及药物不良反应，及时调整治疗方案。（二）常用抗真菌药物分类及特点目前临床常用的抗真菌药物主要包括以下几类：1.多烯类：如两性霉素B及其含脂制剂。此类药物抗菌谱广，对多种深部真菌均有较强抗菌活性。但传统剂型两性霉素B不良反应（尤其是肾毒性）较大，含脂制剂可显著降低肾毒性，提高患者耐受性。常用于治疗严重的深部真菌感染，如隐球菌病、曲霉病、毛霉病等。2.唑类：包括咪唑类和三唑类。咪唑类如酮康唑等，因全身应用毒性较大，目前主要用于局部治疗。三唑类是目前临床应用最广泛的抗真菌药之一，包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑等。*氟康唑：对念珠菌（白念珠菌最为敏感，对部分非白念珠菌如克柔念珠菌、光滑念珠菌敏感性较差或耐药）、隐球菌等有良好抗菌活性，脑脊液穿透性好，不良反应相对较少。常用于治疗念珠菌病、隐球菌病等。*伊曲康唑：抗菌谱较广，对念珠菌、曲霉、隐球菌、组织胞浆菌等均有作用。有口服胶囊、口服液及注射剂等剂型。口服吸收受食物等因素影响。*伏立康唑：对曲霉、念珠菌（包括部分氟康唑耐药株）、隐球菌等均有强大抗菌活性。脑脊液穿透性好，组织浓度高。是治疗侵袭性曲霉病的首选药物之一。*泊沙康唑：抗菌谱广，对曲霉、念珠菌、接合菌、镰刀菌等均有较好活性，尤其在预防和治疗某些难治性真菌感染中显示出优势。有口服混悬液、肠溶片和注射剂。*艾沙康唑：新型三唑类药物，抗菌谱广，对曲霉、念珠菌（包括唑类耐药株）、毛霉等均有活性，安全性和耐受性较好。3.棘白菌素类：如卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净等。此类药物通过抑制真菌细胞壁的β-1,3-D-葡聚糖合成酶发挥作用，对念珠菌（包括部分唑类耐药株）具有强大的杀菌活性，对曲霉有抑菌活性。组织分布好，不良反应相对较少，尤其适用于肾功能不全或对其他抗真菌药物不耐受的患者。常用于治疗念珠菌血症及其他侵袭性念珠菌病。4.嘧啶类：如氟胞嘧啶。抗菌谱较窄，主要对念珠菌和隐球菌有效，单独应用易产生耐药性，常与两性霉素B等联合使用，以增强疗效，减少耐药性产生。（三）常见真菌感染的治疗策略1.侵袭性念珠菌病：*念珠菌血症及非中性粒细胞减少患者：棘白菌素类常作为首选；对于病情相对较轻、无唑类耐药高危因素者，也可选用氟康唑。*中性粒细胞减少患者：首选棘白菌素类或两性霉素B含脂制剂，病情稳定后可考虑转为口服伏立康唑或泊沙康唑等。*疗程：通常需治疗至血培养转阴、临床症状消失后再巩固治疗一段时间（如中性粒细胞减少患者需至粒细胞恢复）。*其他部位念珠菌病（如心内膜炎、眼内炎、骨髓炎等）：治疗难度大，疗程更长，常需联合用药，并可能需要外科干预。2.侵袭性曲霉病：*首选药物：伏立康唑。*替代药物：两性霉素B含脂制剂、棘白菌素类（常作为联合用药或无法耐受其他药物时使用）、泊沙康唑、艾沙康唑等。*疗程：通常较长，需根据患者免疫状态、治疗反应等决定，可达数月甚至更久。*手术治疗：对于局限性病灶（如肺曲霉球、骨曲霉病），在药物治疗基础上，必要时可考虑手术切除。3.隐球菌病：*隐球菌性脑膜炎：诱导期常用两性霉素B（或其含脂制剂）联合氟胞嘧啶治疗，随后用氟康唑巩固和维持治疗，疗程通常较长（数月至数年），需根据患者免疫状态调整。*肺隐球菌病：免疫功能正常者，若症状轻、病灶局限，可考虑氟康唑治疗；免疫功能低下或病情重者，治疗方案类似隐球菌性脑膜炎。4.地方性深部真菌病（如组织胞浆菌病、球孢子菌病、芽生菌病等）：治疗方案需根据具体菌种、感染部位及患者免疫状态而定，常用药物包括伊曲康唑、两性霉素B等，疗程通常较长。5.皮肤黏膜真菌感染：*口腔念珠菌病：以局部治疗为主，如制霉菌素混悬液、克霉唑含片等；病情较重或反复发作者可口服氟康唑等。*阴道念珠菌病：多采用局部抗真菌栓剂或乳膏，也可口服氟康唑等。*皮肤癣菌病：根据感染部位和严重程度，选择外用抗真菌药膏、洗剂或口服药物（如特比萘芬、伊曲康唑等）。（四）抗真菌药物的不良反应及相互作用抗真菌药物均可能引起不同程度的不良反应，临床应用中需密切监测。1.常见不良反应：*肝毒性：是唑类药物最常见的不良反应之一，表现为转氨酶升高，少数可出现严重肝损伤。*肾毒性：以两性霉素B传统剂型最为突出，表现为血肌酐升高、电解质紊乱（低钾、低镁）等。*血液系统毒性：如氟胞嘧啶可引起白细胞及血小板减少。*消化系统反应：恶心、呕吐、腹泻、腹痛等，多种抗真菌药物均可引起。*神经系统反应：如伏立康唑可能引起视觉异常、头痛、头晕等。*过敏反应：皮疹、瘙痒，严重者可出现过敏性休克。2.药物相互作用：抗真菌药物，尤其是唑类，多通过肝脏CYP450酶系统代谢，与其他经此途径代谢的药物合用时易发生相互作用，可能影响药效或增加不良反应风险。临床用药时需仔细查阅药品说明书，评估潜在的药物相互作用。（五）治疗药物监测（TDM）对于部分治疗窗较窄、个体差异大或毒性较大的抗真菌药物（如伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑等），建议进行治疗药物监测，根据血药浓度调整剂量，以提高疗效，减少不良反应。三、真菌感染的预防对于高危人群，采取有效的预防措施可显著降低真菌感染的发生率。1.控制基础疾病：积极治疗糖尿病、艾滋病等基础疾病，改善患者免疫功能。2.合理使用抗菌药物与糖皮质激素：严格掌握广谱抗菌药物和糖皮质激素的使用指征，避免滥用或长期使用，减少真菌过度生长的机会。3.加强感染控制措施：严格执行手卫生规范，加强对医疗器械（尤其是侵入性操作相关器械）的消毒与灭菌，减少交叉感染。4.改善患者免疫状态：对于粒细胞缺乏患者，可考虑使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等促进粒细胞恢复。5.预防性抗真菌治疗：对于发生真菌感染风险极高的患者（如接受造血干细胞移植的患者、长期粒细胞缺乏患者等），可考虑给予预防性抗真菌药物，如氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑等。选择药物时需综合评估患者的具体风险、当地真菌流行情况及药物特性。四、特殊人群真菌感染的处理1.免疫缺陷患者（如血液病、恶性肿瘤化疗后、造血干细胞移植受者、HIV感染者等）：此类患者真菌感染的临床表现常不典型，诊断困难，病情进展迅速，预后差。应加强监测，尽早启动经验性或抢先治疗，选择强效、广谱、安全性高的抗真菌药物，并注意药物相互作用及剂量调整。2.器官移植受者：需兼顾抗真菌治疗与免疫抑制剂的使用，注意药物间相互作用，个体化调整药物剂量，平衡抗排斥与抗感染治疗。3.老年患者：常伴有多种基础疾病，肝肾功能储备下降，用药需更加谨慎，注意剂量调整，加强不良反应监测。4.儿童患者：抗真菌药物在儿童中的药代动力学特点与成人有所不同，剂量需根据体重或体表面积计算，并关注长期用药的安全性。5.妊娠期及哺乳期妇女：抗真