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文档简介
神经调控治疗儿童抽动障碍专家共识总结2026抽动障碍(ticdisorders,TD)是一种以抽动为主要临床表现的神经发育障碍性疾病,以运动性和/或发声性抽动为特征,通常在儿童和青春期早期起病。该病具有自限性特点,约44%的患儿症状在成年早期显著减轻,大部分可通过药物治疗缓解,但仍有约22%的患儿经过充分药物及非药物综合治疗后症状持续存在,为难治性TD[1-4]。TD的病因及确切致病机制尚不完全清楚,可能与遗传、神经心理及环境因素等多因素交互作用有关。目前认为,TD与复杂神经网络功能紊乱密切相关,尤其是皮质-基底核-丘脑-皮质(Cortico-BasalGanglia-Thalamo-Cortical,CBGTC)环路的失调。当前TD治疗主要包括行为治疗和药物治疗。对于行为治疗和药物治疗反应不佳的难治性TD患儿,神经调控治疗可作为一种有效选择。神经调控治疗是指利用有创或无创的技术对脑组织或颅神经进行调控的方法,其在帕金森病、肌张力障碍、癫痫、昏迷促醒等神经系统疾病的治疗中已广泛应用。TD的神经调控技术主要包括脑深部电刺激(deepbrainstimulation,DBS)、迷走神经刺激(vagusnervestimulation,VNS)等有创神经调控治疗以及重复经颅磁刺激(repetitivetranscranialmagneticstimulation,rTMS)、经颅直流电刺激(transcranialdirectcurrentstimulation,tDCS)等无创神经调控治疗。近年来,多项临床研究证实神经调控技术在改善抽动症状方面具有显著疗效,其中DBS的循证证据较多,超过50%的TD患者经DBS治疗后症状改善,差异有统计学意义[5-6]。然而,TD患者个体获益率存在较大差异(9%~82%)[7],且手术时机、靶点选择、调控参数等还缺乏规范。此外,其他神经调控治疗有效的证据相对较少。为此,中华医学会儿科学分会神经学组抽动障碍协作组联合北京神经科学学会脑功能性疾病与认知发育专家委员会联合工作组组织专家制订本共识,旨在规范神经调控治疗TD患儿的适应证、治疗时机选择及个体化刺激参数优化等核心临床问题。1共识的适用范围与编写人员本共识适用于符合美国《精神障碍诊断与统计手册》第5版(DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders5th
Edition,DSM-5)诊断的各类18岁及以下的TD患儿。本共识供各级医疗机构的神经内外科、精神心理科、儿科相关专业医务人员参考使用。本共识编写人员包括起草组、核心专家组、外审专家组,其中起草组5人、核心专家组22人,包括功能神经外科、神经内科、精神心理科、心身医学科、小儿神经外科等专业人员。共识制订过程中全体成员无相关经济与学术利益冲突。2共识制订方法2.1文献检索系统检索PubMed、EMBASE(Ovid)、CochraneLibrary、万方数据知识服务平台、中国知网等,获取中文和英文的相关文献2100篇。剔除重复文献1000篇,再通过题目、摘要初步排除文献564篇,全文浏览后排除与神经调控治疗无关的文献468篇,最终纳入文献68篇。检索范围为2010年1月至2025年5月期间发表的中英文文献。
2.2编写过程起草组查询文献,确定编写的核心内容,经核心专家组同意后,进行相关内容的编写形成第1稿。在文献中存在争议的问题,在起草组和核心专家组形成共识后,进行修改形成第2稿,推荐意见提交全体专家组进行2轮Delphi调查,然后由起草组对调查结果进行分析,并根据专家意见修改形成第3稿。如仍不能达成共识,由核心专家组商定是否保留该共识意见,确需保留时,应当注明2轮专家同意相关推荐意见的比率和核心专家组确定保留该条共识意见的理由,最终形成第4稿,送全体专家组成员进行评审。最后,根据专家组意见进行修改后确定最终版本。
2.3专家推荐意见的达成(1)每个进行Delphi调查的问题对专家推荐意见分为5级:1为强烈反对,2为反对,3为中立,4为同意,5为强烈同意。若专家填写强烈同意及同意的总比例>75%表示该条目达成共识推荐。(2)本共识采用推荐意见分级评估、制订及评价(gradingofrecommendation,assessment,developmentandevaluation,GRADE)方法对证据质量和推荐意见进行分级,见表1。
3有创神经调控治疗TD临床问题1:有创神经调控治疗儿童TD的适合年龄?推荐意见1:有创神经调控治疗TD患儿的年龄并没有做严格要求,建议12岁及以上TD患儿可以接受手术治疗,但需有当地伦理委员会批准和多学科协作诊疗团队参与评估,16岁以上考虑DBS为常规治疗(2B;共识度86%)。基于有创神经调控治疗的潜在手术风险,目前主要应用于症状严重的成年TD患者[8]。然而,尽管TD的自然病史通常会有部分患儿到成年期出现症状改善,但一项针对评估时平均年龄为12.4岁的227例TD患儿的队列研究显示,耶鲁综合抽动严重程度量表(YaleGlobalTicSeverityScale,YGTSS)评分随年龄增长呈下降趋势,但仍有22.8%的患儿在成年前显示出中度或重度抽搐[9]。此外,成年后持续存在抽动症状是TD患者自杀死亡的最强预测因素[10]。同时,越来越多的证据表明DBS在儿科人群中总体安全性良好,临床研究显示具有良好疗效,且还可以改善关键发育阶段的社会化技能、心理症状和学习成绩[11]。因此,在考虑神经调控治疗(尤其是DBS)时,必须全面权衡其潜在益处(症状改善)与风险(疗效不佳、不良反应、并发症),充分考虑儿童青少年期严重抽动对社会功能、心理及教育发展的影响。儿童DBS面临的特殊挑战之一是电极靶点移位的风险。低龄儿童脑部发育迅速,颅骨生长导致头围增加,可能引起电极移位,甚至需要二次手术。然而,儿童头围的显著增长通常在2岁左右开始减缓。成人头围范围为54~58cm,其增长高峰在婴儿期。5~6岁儿童的头围通常已达成人头围的90%左右,至10岁后则接近成人水平(约54cm)。TD患者接受DBS治疗的年龄并无绝对严格限制。国际Tourette综合征(Tourettesyndrome,TS)DBS登记与数据库记录的最小手术年龄为11岁,北京儿童医院已完成病例中的最小年龄亦为11岁。决策时需结合患儿个体情况(如病情严重程度、发育阶段、风险承受能力)进行综合评估。神经调控治疗是肌张力障碍的有效疗法,手术时病程较短与长期预后较好相关,临床上针对6岁以下原发性肌张力障碍患儿进行DBS治疗并不少见。因此建议在符合条件的难治性TD患者中考虑更早期行神经调控治疗。此外,医师必须通过多学科团队评估(包括精神科医师或神经科医师、神经外科医师及神经心理学家),以准确判断治疗获益何时超过药物难治性运动性和发声性抽动所带来的风险[12-13],而且必须建立在与患者、父母、亲属、监护人等的充分沟通和知情同意基础上(中级别证据3篇,低级别证据3篇)。临床问题2:有创神经调控治疗儿童TD的适合病情严重程度?推荐意见2:病情严重程度评估应包括YGTSS评分、既往治疗史、共病等层面。本共识建议将“难治性”定义为:至少经过2种不同机制的一线抗抽动药物(如α2受体激动剂、抗精神病药物)足量、足疗程(每种药物≥8周)治疗后,抽动症状仍无明显改善(YGTSS减分率<25%),且伴有显著的社会功能或生活质量损害。满足下列任意一个条件的难治性TD患儿可作为有创神经调控治疗的适应证:(1)符合TD诊断且YGTSS的抽动评分≥35分;(2)日常生活中因抽动而造成严重功能损害;(3)至少2次因TD急诊就诊,或1次因自伤行为住院治疗[8,14];(4)因抽动症状严重或影响班级秩序,停止班级学习超过1年(1A;共识度93%)。本推荐意见参照2015年和2021年Tourette综合征协会(TouretteSyndromeAssociation,TSA)标准制定,并结合我国学龄期儿童实际情况进行了适应性调整(高级别证据1篇,低级别证据1篇)。临床问题3:有创神经调控治疗TD患儿的时机?推荐意见3:病程1年以上,当患儿尝试3种及以上药物及行为疗法治疗12周后仍不能有效控制抽动时,共病症状稳定至少6个月,且不是日常功能损害的主要原因,可考虑接受有创神经调控治疗(1A;共识度100%)。2015年TSA发布了针对TD患者选择神经调控治疗的指导意见,强调YGTSS抽动评分≥35分,并持续至少1年;患者已尝试并未能从至少3类不同作用机制药物治疗和行为疗法中获益;共病至少在6个月内保持稳定[8]。鉴于TD症状的波动性,药物治疗尝试的持续时间应至少为4~12周[14]。当前获批的药物治疗包括多巴胺能拮抗剂(主要是D2受体拮抗剂)、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)再摄取抑制剂、α2肾上腺素能受体激动剂和苯二氮䓬类药物[15]。根据《儿童抽动障碍诊断与治疗专家共识(2017实用版)》[16],TD的一线药物包括硫必利、舒必利、阿立哌唑、可乐定;二线药物主要是典型的(多巴胺受体拮抗剂)和非典型的抗精神病药物,目前,氟哌啶醇、匹莫齐特和阿立哌唑是美国食品和药品监督管理局批准的用于治疗TD的药物;氟哌啶醇在欧洲也被批准用于治疗TS[17];此外,硫必利作为一种选择性多巴胺D2/D3受体拮抗剂,对患儿认知功能影响较小,也常作为一线药物使用。除了这些药物外,其他典型和非典型抗精神病药物也显示出治疗抽动的功效,并且通常基于不良反应特征和开处方者的先前经验来选择药物。当TD共患抑郁障碍等精神疾病时,行为疗法成为一种治疗选择,但需患者良好的依从性;即便如此,仍有相当一部分患儿的症状无法完全缓解[18]。此时,神经调控疗法可作为第3种治疗选择(高级别证据1篇,低级别证据3篇)。临床问题4:有创神经调控治疗适应于儿童TD的哪些共病?推荐意见4:有创神经调控在治疗儿童TD时可以改善强迫障碍、自伤行为、焦虑和抑郁障碍等共病症状(1A;共识度93%)。TD患者常伴有精神共病。观察性研究表明,心境障碍与更严重的抽动负担相关,且许多患者同时罹患2种或多种精神疾病[5,14,19-20]。针对特定表型患者选择个体化DBS靶点可能具有价值[21],但当前关于DBS对行为/精神并发症及生活质量影响的报道相对不足。一项综述汇总结果显示,无论刺激靶点如何,DBS总体上可使患者的强迫障碍症状减轻31.2%,抑郁障碍症状减轻38.9%[14,22]。其中苍白球治疗较丘脑DBS对强迫症状改善更明显[23],苍白球内侧部(globuspallidusinternus,GPi)的前内侧-DBS术后耶鲁-布朗强迫量表评分显著降低75%[24]。另外一项涉及10例患者的临床研究中,双侧前内侧GPi-DBS治疗3个月后也有效缓解了强迫障碍和抑郁障碍[25],提示GPi-DBS对TD患者的强迫和抑郁症状具有治疗效果。Porta等[26]证明双侧丘脑中央中核-束旁核复合体(centromedian-parafascicularcomplex,CM-Pf)DBS可有效缓解强迫症状、焦虑症状。不过,Okun等[27]进行了一项纳入5例患者的临床试验,结果显示双侧丘脑中央中核(centromediannucleusofthethalamus,CM)-DBS尽管在运动和发声抽动方面显示出改善趋势,但并未明显改善强迫症状。DBS对TD患者的焦虑和抑郁症状也有改善作用[28],Schoenberg等[29]通过双侧CM-PfDBS成功改善了5例男性TD患儿的抑郁和焦虑症状。DBS还可改善TD患者自伤行为[5,14],在一项纳入5例有自伤行为TD患者的研究中,DBS术后3例患者自伤行为完全终止[24](高级别证据1篇,中级别证据5篇,低级别证据6篇)。临床问题5:DBS治疗儿童TD的疗效?推荐意见5:DBS治疗TD的有效性得到广泛研究证实,有效率(YGTSS评分降低≥50%)达69%(1A;共识度90%)。DBS是在立体定向引导下在大脑深处植入双侧刺激电极,通过患者颅骨外皮下的刺激器施加电刺激,通过调控神经网络和神经环路,在TD治疗中显示出良好前景[23,28]。目前DBS靶点包括CM-Pf、GPi、苍白球外侧部(globuspallidusexternal,GPe)、内囊前肢、伏隔核及丘脑底核等,其中以CM-Pf和GPi临床最常应用。不同靶点的疗效存在一定差异:GPi对运动性抽动的改善可能更优,而CM-Pf对发声抽动及强迫共病的改善效果相对突出。靶点选择应结合患儿主要症状类型及共病情况进行个体化决策。所有拟行DBS治疗的患儿,必须在术前由神经外科、神经内科、精神科及神经影像科医师共同组成的多学科团队进行全面评估。CM-Pf是基底神经节回路的一部分,位于丘脑板内核内,在唤醒、感觉感知、疼痛控制、行为和认知中发挥作用[30]。刺激CM-Pf可能会调节运动、联想和边缘回路[31]。在一项荟萃分析中,所有7项进行CM-Pf刺激治疗TD的研究均报告了YGTSS的改善,其中4项研究显示改善超过50%[32]。一项研究中18例接受DBS的TD患者均有YGTSS改善(平均YGTSS从80.8分降至28.6分)[33]。另一项研究中,11例TD患者术后26个月YGTSS评分改善54%[34]。GPi也是DBS电极放置的常见部位,被认为在TD中起关键作用[35]。一项荟萃分析纳入9项研究,均报告了YGTSS评分改善,其中5项研究显示改善至少50%[32]。在一项研究中,共有15例TD患者,随访17~82个月,YGTSS评分总体改善了38.2%[36]。另一项研究对13例TD患者DBS术后进行了13~80个月的随访,结果显示YGTSS评分改善了52.1%[37]。反应式神经电刺激(responsiveneurostimulation,RNS)与传统DBS不同,RNS通过实时监测患者大脑神经电活动,根据局部场电位变化来动态调整刺激强度。传统DBS是持续地发出固定参数的电刺激,而RNS则具有自适应性,能够在检测到抽动或相关神经活动变化时增加或减少电刺激。一项研究报道了10例TD受试者接受双侧RNS手术,植入了双侧CM深部电极和双侧运动皮质电极,在RNS刺激下,YGTSS运动评分减少≥30%,且安全性、耐受性良好[38]。一项荟萃分析共纳入65项DBS研究,376例TD患者,结果显示69%的患者YGTSS评分降低超过50分[39](高级别证据2篇,中级别证据4篇,低级别证据5篇)。临床问题6:DBS治疗儿童TD的安全性?
推荐意见6:DBS严重手术并发症发生率约为5%。主要包括感染、颅内出血、连接导线断裂或外露等,此外需要警惕患者的自杀风险。术前必须完成全面的神经心理学评估(包括认知功能、情绪状态、冲动控制等),并在充分理解治疗获益与风险后签署书面知情同意书(1A;共识度97%)。DBS治疗TD的严重手术并发症发生率与治疗其他运动障碍相近[40],主要包括感染(3.2%)、颅内出血(1.3%)和电极外露(0.6%)。需特别关注自杀风险,Saleh和Fontaine[41]报道DBS术后自杀行为/意念发生率5.9%。术后情绪变化亦较常见[40]。除电极外露和症状性颅内出血外,多数不良反应可通过药物或参数调整改善[42](高级别证据1篇,低级别证据1篇)。临床问题7:VNS治疗TD的疗效与安全性?推荐意见7:VNS治疗TD相关研究较少,现有研究证据有限,尚处于探索阶段,有效率需要进一步验证,但安全性好(2B;共识度93%)。VNS治疗TD的机制尚不清楚。VNS是通过植入装置对迷走神经进行脉冲电刺激,通过迷走神经将刺激信号传入脑内而实现电刺激作用。2项VNS用于TD的小样本研究[43-44]中,一项研究显示VNS可减少YGTSS总分以及运动与发声抽动频率。另一项研究也报道了VNS后抽动严重程度和YGTSS评分的改善,但这种治疗的有效性需通过更大样本量的临床对照研究来证实[44]。VNS手术安全性较高,在一项纳入1474例患者使用VNS治疗癫痫、抑郁等疾病的Meta分析中,发现5个最常见的植入后不良事件,包括声音改变/声音嘶哑(n=671,45.5%)、感觉异常(n=233,15.8%)、咳嗽(n=221,15.0%)、呼吸困难(n=211,14.3%)和疼痛(n=170,11.5%)。但VNS的不良反应临床表现轻微且持续时间短暂,随着术后时间延长,不良事件的严重程度减轻,且数量进一步减少[45](中级别证据1篇,低级别证据2篇)。临床问题8:有创神经调控的围手术期管理?推荐意见8:DBS治疗TD的围手术期需通过精准影像学定位、术中个体化镇静/麻醉管理及立体定向引导下的电极植入、术后并发症监测与个体化程控及药物调整,保障患者安全与手术疗效(2B;共识度100%)。(1)DBS患者的围手术期管理:DBS的围手术期管理对患者安全和手术成功至关重要。TD患者术前磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)检查,对于无法配合检查的患者,可在麻醉或镇静下完成扫描,避免抽动导致的影像伪差、患者意外伤害及头圈损伤。必要的MRI扫描序列包括高分辨率T1加权成像(T1-weighted,T1W)和T2加权成像(T2-weighted,T2W)结合血管造影或增强MRI用于界定手术靶区,同时避开血管等高风险区域。手术通常在立体定向框架或机器人引导下进行[46]。麻醉方式的选择是术中管理的关键因素之一。传统的DBS手术常在清醒状态下进行,以便在微电极记录(microelectroderecording,MER)过程中评估患者的临床反应,从而优化电极位置。然而,对于TS患者,焦虑、疼痛和严重的抽动可能会干扰MER的质量[47]。因此,镇静或全身麻醉的使用越来越普遍,若患者需主动配合复杂神经功能测试,可考虑“入睡-唤醒-入睡”麻醉技术。有研究探讨了麻醉对TS患者DBS术中MER效果的影响,发现不同的镇静方案可能对MER和抽动严重程度产生不同的影响[48]。术中影像学[如术中计算机断层扫描(computedtomograhy,CT)或MRI]的应用有助于确认电极植入的精确性[46]。术中应尽可能减少颅内积气的发生及体积,减少对置入靶点准确性的影响;术后24~48h可应用止血药物,因该手术存在植入物,建议预防性应用抗菌药物,原则上不应用脱水药物。术后6~24h内复查薄层头颅CT,评估有无出血、积气;若积气明显,需待积气吸收后再次复查CT,与术前MRI进行图像融合,明确电极在核团内的有效触点,为后续程控提供依据。一般开启脉冲发生器时间为术后4周,如患儿症状较重,可根据临床症状酌情提前开机。DBS可能部分替代药物治疗,术后根据刺激效果逐步减少药物剂量,但仍需密切监测抽动和共病症状的变化,以便调整治疗计划[48](中级别证据1篇,低级别证据2篇)。(2)VNS患者的围手术期管理:因相关病例较少,可参考VNS治疗癫痫的围手术期管理。临床问题9:有创神经调控治疗的刺激参数?推荐意见9:目前DBS治疗TD的刺激参数差异较大,刺激电压为2~5V,频率为130~210Hz,脉冲宽度为60~210μs。VNS临床应用较少,参数目前无法形成推荐意见(2C;共识度100%)。根据不同靶点,刺激参数稍有差异。GPi-DBS的相关研究中,刺激频率为130.83(±14.63)Hz,脉冲宽度在62.50(±6.12)μs,幅度在5.09(±1.14)V时,抽动症状改善明显,改善率高达62.5%[49]。CM-DBS的病例中,刺激频率为130Hz,脉冲宽度为60μs,幅度在2V时,改善率达到62.3%[50]。在其他靶点,如丘脑底核(105~160Hz,60~120μs,3.0~4.5V)改善率为62.9%[51];使用GPe为靶点时(100~150Hz,90~120μs,2.3~3.0V)改善率为77.4%[52]。综上所述,DBS刺激参数并不固定,根据患儿刺激靶点进行个体化调整。VNS治疗TD相关参数报道较少,一位男性患者在VNS激活后2d内(1.25mA,30Hz,500ms,信号开启30s,信号关闭3min,磁体电流1.5mA,磁体开启时间60s和500ms),运动、发声抽动和抽动先兆症状有一定程度改善[43]。另一篇文献报道了1例男性患者植入VNS后,0.25mA的强度(脉冲频率20Hz,脉冲宽度500ms,每5min刺激30s)逐渐增加(以0.25mA的增量)至1.25mA,直至植入后6个月,抑郁症明显改善(汉密尔顿抑郁评定量表评分由25降至13),植入9个月后,YGTSS评分由33分降至14分[44](低级别证据6篇)。4无创神经调控治疗儿童TD临床问题10:rTMS治疗TD临床应用的靶点、参数与疗效?推荐意见10:rTMS适应于难以接受有创神经调控治疗相关风险或未达到有创神经调控治疗适应证的TD患儿,推荐方案如下:刺激参数为1Hz低频,强度为静息运动阈值的80%~120%,刺激靶点为辅助运动区(supplementarymotorarea,SMA);推荐疗程为每日1次,每周5d,连续4周为1个标准疗程,至少4周后抽动症状会有明显改善;一般进行低频双侧磁刺激SMA,高频磁刺激及初级运动皮质磁刺激均有应用(1A;共识度79%)。对于难以接受有创神经调控治疗相关风险或未达到有创神经调控治疗适应证的TD患儿,无创性神经调控是一种治疗选择。rTMS通过脉冲磁场在皮质区域感应电流,可能通过调节CBGTC环路的兴奋性,改善皮质对异常运动信号的抑制功能,从而减轻抽动症状。低频(1Hz)rTMS能够诱导大脑皮质兴奋性的抑制,尤其作用于SMA,可以减轻抽动症状[53-54],且可持续至少6个月[55]。rTMS刺激脑区的差异也会导致疗效不同。TD研究中58.3%的rTMS选择SMA作为靶点,且通过低频rTMS可以使85.7%的患者症状改善[56]。前中央回初级运动皮质是另一个rTMS刺激的常用靶区。一项纳入了12例TD患者的研究,利用30Hz的高频rTMS(强度为静息运动阈值的110%)作用于中央前回初级运动皮质[57],治疗4周后YGTSS评分较基线显著降低,但该研究样本量较小,其结果可靠性尚需进一步验证。Paulus等[5
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