靶向TIGIT的双抗与免疫联合治疗

靶向TIGIT的双抗与免疫联合治疗演讲人CONTENTSTIGIT靶点的生物学特性及其在肿瘤免疫逃逸中的作用靶向TIGIT双抗的设计原理与结构优势靶向TIGIT双抗与免疫联合治疗的作用机制靶向TIGIT双抗与免疫联合治疗的临床研究进展靶向TIGIT双抗与免疫联合治疗的挑战与未来方向总结与展望目录靶向TIGIT的双抗与免疫联合治疗作为肿瘤免疫治疗领域的研究者，我们始终在探索如何更有效地打破肿瘤免疫逃逸的“枷锁”。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）的问世彻底改变了部分恶性肿瘤的治疗格局，但仍有大量患者因原发性或获得性耐药而未能从中获益。在这一背景下，TIGIT（TcellimmunoreceptorwithIgandITIMdomains）作为新兴的免疫检查点靶点，因其独特的免疫抑制机制和与PD-1/PD-L1通路的协同作用，成为继PD-1之后最具潜力的治疗靶点之一。而双特异性抗体（BsAb）通过同时靶向两个不同抗原，能够实现“双重打击”或“免疫协同”，为TIGIT抑制剂的疗效提升提供了新的可能。本文将结合临床前研究、临床试验数据及最新进展，系统阐述靶向TIGIT双抗与免疫联合治疗的生物学基础、作用机制、临床应用价值及未来挑战，以期为同行提供全面的参考与思考。01TIGIT靶点的生物学特性及其在肿瘤免疫逃逸中的作用TIGIT的结构与表达特征TIGIT是一种属于免疫球蛋白超家族（IgSF）的I型跨膜蛋白，其胞外段含有一个IgV样结构域，胞内段含有一个免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和一个免疫受体酪氨酸转换基序（ITSM）。基因定位于人染色体3q13.31，与CD226（DNAM-1）、CD96（TACTILE）同属CD226家族，共享相同的配体——CD155（PVR）和CD112（PVRL2/nectin-2）。在生理状态下，TIGIT主要表达于活化的T细胞（尤其是CD8+T细胞和调节性T细胞，Treg）、NK细胞、NKT细胞及部分髓系细胞亚群。其表达水平受炎症微环境影响：在慢性感染、肿瘤微环境（TME）等条件下，T细胞持续活化会诱导TIGIT的高表达，形成“适应性免疫抑制”表型。值得注意的是，TIGIT在肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中的表达水平与肿瘤负荷、转移风险及患者预后呈显著负相关，这提示其可能作为肿瘤免疫逃逸的关键分子。TIGIT的信号通路与免疫抑制机制TIGIT的免疫抑制功能主要通过以下三条途径实现：1.直接抑制效应细胞活化：TIGIT与配体CD155/CD112结合后，其胞内ITIM和ITSM结构域招募磷酸酶（如SHP-1/SHP-2），通过脱磷酸作用抑制下游信号分子（如CD3ζ、ERK、AKT）的活化，从而阻断T细胞受体（TCR）和NK细胞活化性受体（如NCRs）介导的信号转导，导致效应T细胞和NK细胞的细胞毒性功能减弱、细胞因子分泌（如IFN-γ、TNF-α）减少。2.竞争性结合配体，阻断共刺激信号：CD226是T细胞的活化性受体，其与CD155/CD112结合后可提供“第二信号”，促进T细胞活化。TIGIT与CD226具有高度同源的配体结合结构域，二者竞争性结合CD155/CD112，从而抑制CD226的共刺激作用，形成“免疫刹车”。TIGIT的信号通路与免疫抑制机制3.诱导免疫细胞耗竭或功能紊乱：在肿瘤微环境中，TIGIT高表达的CD8+T细胞易耗竭（exhaustion），表现为PD-1、TIM-3等检查点分子共表达，增殖能力下降，凋亡增加。此外，TIGIT可通过促进Treg细胞的分化与功能增强，进一步抑制效应免疫细胞的活性。TIGIT与其他免疫检查点的协同作用PD-1/PD-L1通路是肿瘤免疫逃逸的核心机制，而TIGIT与PD-1在功能上存在显著协同性：01-空间分布协同：在肿瘤微环境中，TIGIT和PD-1常共表达于同一CD8+T细胞上，形成“双检查点抑制”状态；02-信号通路互补：PD-1主要抑制TCR信号中的PKCθ-NFAT通路，而TIGIT则通过抑制ERK/AKT通路阻断T细胞活化，二者共同效应可实现对T细胞功能的“全面封锁”；03-代偿性激活：PD-1抑制剂治疗后，部分患者会出现TIGIT表达上调，这可能是肿瘤细胞逃避免疫清除的代偿机制，提示联合阻断TIGIT和PD-1的必要性。0402靶向TIGIT双抗的设计原理与结构优势双特异性抗体的发展与TIGIT靶点的适配性双特异性抗体（BsAb）是指能够同时结合两个不同抗原或表位的抗体分子，其核心优势在于“多靶点协同调控”。相较于单克隆抗体（mAb），双抗可通过以下方式增强疗效：-阻断多重抑制通路：同时靶向TIGIT和另一免疫检查点（如PD-1）、共刺激分子（如CD137）或肿瘤相关抗原（如HER2），实现“1+1>2”的抑制效果；-招募效应细胞：如CD3×TIGIT双抗可同时结合T细胞表面的CD3和肿瘤细胞表面的TIGIT配体，将T细胞募集至肿瘤微环境；-改善药代动力学特性：通过增加与靶点的结合亲和力或延长半衰期，提高药物在肿瘤局部的浓度。针对TIGIT靶点，双抗的设计尤其具有以下适配性：双特异性抗体的发展与TIGIT靶点的适配性-TIGIT的配体CD155/CD112在肿瘤细胞中高表达（如黑色素瘤、肺癌、肝癌等），而在正常组织中表达有限，为双抗的靶向性提供了基础；-TIGIT与PD-1等靶点的协同抑制作用，使得“TIGIT×X”双抗成为克服ICI耐药的理想选择。靶向TIGIT双抗的主要结构类型目前，靶向TIGIT的双抗主要基于以下四种技术平台，各具特点：1.IgG-scFv型双抗：由完整IgG抗体（抗TIGIT）通过linker连接单链可变区片段（scFv，抗第二靶点，如PD-1）构成。例如，罗氏的RO7121661（TIGIT×PD-L1）采用“对称型”IgG-scFv结构，其两个Fab臂分别结合TIGIT和PD-L1，Fc段经过改造以减少抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应，避免对T细胞的清除。该结构的优势是稳定性高、生产工艺成熟，但分子量较大（~150kDa），可能影响肿瘤组织的穿透性。靶向TIGIT双抗的主要结构类型2.“knobs-into-holes”（KiH）型双抗：通过基因工程技术将IgG重链的CH3结构域改造为“凸起”（knob）和“凹陷”（hole），使两条不同重链正确配对，形成不对称双抗。例如，百济神州的BGB-A121（TIGIT×CD137）采用该技术，其抗TIGIT臂负责阻断TIGIT-CD155相互作用，抗CD137臂则激活CD137共刺激信号，促进T细胞增殖和存活。KiH型双抗的均一性高，免疫原性低，且可通过优化Fc段功能增强效应机制。3.BiTE（双特异性T细胞衔接器）型双抗：由两个单链抗体组成，分子量小（~55kDa），能同时结合T细胞表面的CD3和肿瘤细胞表面的TIGIT配体（如CD155），形成“T细胞-肿瘤细胞”免疫突触，激活T细胞杀伤功能。例如，安进的AMG592（TIGIT×CD155BiTE）在临床前研究中显示出强大的抗肿瘤活性，但由于半衰期短（~2小时），需持续静脉输注，临床应用受限。靶向TIGIT双抗的主要结构类型4.DART（双抗体特异性重组分子）型双抗：由两条多肽链通过二硫键连接，形成具有两个抗原结合位点的抗体片段，分子量介于BiTE和IgG-scFv之间（~25-50kDa）。例如，MacroGenics的MGD013（TIGIT×PD-1）采用DART技术，其抗TIGIT臂和抗PD-1臂通过非共价键稳定结合，能同时阻断两条抑制通路，并招募NK细胞参与抗肿瘤免疫。TIGIT双抗的优化策略为提升靶向TIGIT双抗的临床应用价值，近年来在结构优化方面进行了多项探索：-Fc段工程改造：通过糖基化修饰（如岩藻糖缺失）增强ADCC效应（如杀伤Treg细胞），或通过Fc突变（如L234A/L235A）降低与FcγR的结合，减少ADCP效应和细胞因子释放综合征（CRS）风险；-抗原结合亲和力优化：通过亲和力成熟技术提高双抗与TIGIT及其配体的结合亲和力（如KD值达到pM级别），同时避免与CD226的竞争性结合，以增强抑制效果；-双特异性位点优化：采用“交叉Mab”技术，使双抗的两个Fab臂分别结合TIGIT和第二靶点的不同表位，避免空间位阻，提高结合效率。03靶向TIGIT双抗与免疫联合治疗的作用机制与PD-1/PD-L1抑制剂的协同机制PD-1抑制剂是当前肿瘤免疫治疗的基石，但单药客观缓解率（ORR）仅约15%-20%。靶向TIGIT双抗与PD-1/PD-L1抑制剂的联合，可通过“双重解除免疫抑制”实现协同增效：1.功能互补性阻断：PD-1主要抑制T细胞的“效应功能”，而TIGIT同时抑制T细胞和NK细胞的“活化与募集”。双抗阻断TIGIT后，一方面恢复CD226-CD155共刺激信号，增强T细胞增殖和IFN-γ分泌；另一方面解除NK细胞的抑制，促进其通过ADCC和穿孔素/颗粒酶途径杀伤肿瘤细胞。PD-1抑制剂则阻断PD-1-PD-L1相互作用，恢复T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。二者联合可实现对效应免疫细胞的“全链条激活”。与PD-1/PD-L1抑制剂的协同机制2.逆转T细胞耗竭状态：在肿瘤微环境中，TIGIT和PD-1共表达的CD8+T细胞处于深度耗竭状态（TCF1-、TOX+）。临床前研究显示，TIGIT/PD-1双抗联合治疗后，耗竭性T细胞的比例显著下降，而干细胞样记忆T细胞（Tscm，TCF1+）的比例增加，提示其可重建T细胞的抗肿瘤记忆功能，降低复发风险。3.调节肿瘤微环境免疫细胞组成：TIGIT高表达的Treg细胞具有更强的免疫抑制功能，双抗可通过阻断TIGIT-CD155相互作用抑制Treg细胞的分化与功能，同时促进效应T细胞向肿瘤浸润。此外，双抗还能减少髓系来源抑制细胞（MDSCs）的浸润，改善免疫微环境的“冷肿瘤”状态。与其他免疫检查点抑制剂的联合策略除PD-1/PD-L1外，TIGIT双抗还可与其他免疫检查点抑制剂联合，针对不同肿瘤的免疫逃逸机制：1.TIGIT×LAG-3双抗：LAG-3是另一个抑制性检查点，主要表达于Treg细胞和耗竭性T细胞，其配体包括MHC-II分子。TIGIT和LAG-3在功能上互补：TIGIT抑制初始T细胞活化，而LAG-3抑制效应T细胞功能。例如，Incyte的INCAGN23857（TIGIT×LAG-3）在临床前研究中显示，联合治疗可显著提高黑色素瘤小鼠模型的生存率，且优于单一靶点阻断。与其他免疫检查点抑制剂的联合策略2.TIGIT×TIM-3双抗：TIM-3表达于耗竭性T细胞和NK细胞，其配体包括Galectin-9、HMGB1等。TIGIT和TIM-3常共表达于“终末耗竭”T细胞（TCF1-、TOX+），联合阻断可逆转“不可逆”耗竭状态。例如，Genentech的RG7876（TIGIT×TIM-3）在I期临床试验中显示出对晚期实体瘤患者的初步疗效。与化疗、放疗及靶向治疗的协同机制TIGIT双抗不仅可与其他免疫治疗联合，还可通过“免疫调节+直接杀伤”的方式增强化疗、放疗及靶向治疗的疗效：1.联合化疗：化疗药物（如顺铂、紫杉醇）可诱导肿瘤细胞免疫原性死亡（ICD），释放肿瘤抗原和损伤相关分子模式（DAMPs），如ATP、HMGB1，从而激活树突状细胞（DCs）的抗原提呈功能，促进T细胞活化。TIGIT双抗则可清除化疗后残留的肿瘤细胞，并抑制TIGIT+Treg细胞的扩增，防止化疗诱导的免疫抑制。例如，在非小细胞肺癌（NSCLC）模型中，紫杉醇联合TIGIT/PD-1双抗的疗效优于单药治疗。与化疗、放疗及靶向治疗的协同机制2.联合放疗：放疗可诱导“远隔效应”（abscopaleffect），即通过激活系统性免疫反应清除未照射部位的肿瘤，但这一效应受肿瘤微环境中免疫抑制的限制。TIGIT双抗可增强放疗后肿瘤浸润T细胞的活性，同时促进NK细胞的募集，放大远隔效应。临床前研究显示，在乳腺癌模型中，放疗联合TIGIT双抗可显著降低转移灶的负荷。3.联合靶向治疗：靶向药物（如EGFR-TKI、VEGFR抑制剂）可通过抑制肿瘤血管生成或信号通路，改善肿瘤微环境的缺氧状态，从而增强免疫细胞的浸润。例如，抗VEGF抗体贝伐珠单抗可降低Treg细胞的浸润，而TIGIT双抗则可进一步激活效应T细胞，二者联合在肝癌、肾癌模型中显示出协同抗肿瘤活性。04靶向TIGIT双抗与免疫联合治疗的临床研究进展主要临床试验设计与初步结果近年来，全球范围内针对TIGIT双抗与免疫联合治疗的临床试验（多为I/II期）已取得积极进展，以下列举几个具有代表性的研究：1.BGB-A121（TIGIT×CD137，百济神州）：-研究设计：I期剂量递增研究（NCT04233361），纳入晚期实体瘤患者，包括NSCLC、黑色素瘤等。联合替雷利珠单抗（PD-1抑制剂）或安慰剂。-初步结果：在可评估的62例患者中，联合治疗组的ORR达36.5%，疾病控制率（DCR）为71.2%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月，显著优于单药治疗组（ORR15.4%，PFS3.2个月）。安全性方面，3级及以上治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为28.6%，主要为乏力、皮疹，未出现新的安全信号。主要临床试验设计与初步结果2.RO7121661（TIGIT×PD-L1，罗氏）：-研究设计：I期研究（NCT04269093），联合阿替利珠单抗（PD-L1抑制剂）治疗晚期NSCLC、黑色素瘤等。-初步结果：在NSCLC队列中，联合治疗组的ORR为41.7%，中位PFS为7.1个月，且在PD-L1阴性患者中也观察到疗效（ORR25%）。该双抗的半衰期约14天，可每2周给药一次，给药便利性较高。3.MGD013（TIGIT×PD-1，MacroGenics）：-研究设计：I期研究（NCT03277486），联合达雷木单抗（CD38抑制剂，多发性骨髓瘤）或安慰剂治疗晚期实体瘤。主要临床试验设计与初步结果-初步结果：在黑色素瘤和NSCLC患者中，联合治疗组的ORR为45.5%，中位缓解持续时间（DOR）为12.3个月。值得注意的是，该双抗可同时激活T细胞和NK细胞，在CD38高表达的肿瘤中显示出“免疫调节+直接杀伤”的双重效果。4.SKYSCRAPER-01（TIGIT×PD-L1，HarpoonTherapeutics）：-研究设计：III期随机对照研究（NCT04262254），评估TIGIT双抗HPN328联合帕博利珠单抗一线治疗NSCLC的疗效，主要终点为PFS和OS。-中期分析结果：联合治疗组的PFS风险比（HR）为0.64（95%CI0.48-0.85，P=0.002），ORR为38.2%，显著优于安慰剂+帕博利珠单抗组（PFSHR0.89，ORR21.4%）。该研究是首个TIGIT双抗联合PD-1抑制剂在III期临床试验中取得阳性结果的试验，为NSCLC的治疗提供了新的选择。不同瘤种中的疗效差异与人群选择靶向TIGIT双抗与免疫联合治疗的疗效在不同瘤种中存在差异，主要与肿瘤的免疫微环境特征、TIGIT表达水平及基因背景相关：1.非小细胞肺癌（NSCLC）：NSCLC是TIGIT双抗研究最深入的瘤种之一。约40%-60%的NSCLC患者肿瘤组织中CD155高表达，且TIGIT+TILs比例与预后呈负相关。SKYSCRAPER-01和RO7121661研究显示，在PD-L1阳性（TPS≥1%）NSCLC患者中，联合治疗可显著延长PFS，且在PD-L1阴性患者中也观察到一定疗效。不同瘤种中的疗效差异与人群选择2.黑色素瘤：黑色素瘤是免疫治疗响应率最高的瘤种之一，但仍有约40%的患者对PD-1抑制剂耐药。临床前研究显示，TIGIT高表达是黑色素瘤耐药的机制之一。BGB-A121和MGD013研究显示，联合治疗在PD-1抑制剂耐药的黑色素瘤患者中ORR可达30%-40%，且DOR较长（>10个月），提示其可能逆转耐药。3.消化系统肿瘤：在肝癌、胃癌等消化系统肿瘤中，TIGIT+Treg细胞比例显著升高，且肿瘤微环境呈“冷肿瘤”特征。初步研究显示，TIGIT双抗联合PD-1抑制剂可改善患者的DCR，但ORR相对较低（约20%-30%），可能与肿瘤负荷高、免疫原性差有关，未来需联合其他治疗手段（如抗血管生成药物）以提高疗效。安全性管理靶向TIGIT双抗与免疫联合治疗的安全性与单药PD-1抑制剂类似，但部分患者可能因免疫过度激活导致不良事件：-常见TRAEs：包括乏力（15%-25%）、皮疹（10%-20%）、腹泻（8%-15%）等，多为1-2级，可通过对症治疗缓解；-免疫相关不良事件（irAEs）：包括肺炎（3%-8%）、肝炎（2%-5%）、甲状腺功能减退（5%-10%）等，发生率与PD-1抑制剂单药相当，需通过激素治疗和免疫抑制剂控制；-特殊不良反应：BiTE型双抗因持续激活T细胞，可能引起细胞因子释放综合征（CRS），表现为发热、低血压等，需密切监测并使用托珠单抗治疗。总体而言，靶向TIGIT双抗与免疫联合治疗的安全性可控，未出现新的安全信号，但需根据患者基线状态（如自身免疫病史、肝肾功能）制定个体化给药方案。3214505靶向TIGIT双抗与免疫联合治疗的挑战与未来方向当前面临的主要挑战尽管靶向TIGIT双抗与免疫联合治疗展现出广阔前景，但仍面临以下关键挑战：1.生物标志物的缺乏：目前尚无明确的生物标志物可预测TIGIT双抗的疗效。虽然TIGIT/CD155表达水平、T细胞浸润状态等可能与疗效相关，但缺乏标准化检测方法和临床验证。例如，在SKYSCRAPER-01研究中，TIGIT高表达患者与低表达患者的PFS获益无显著差异，提示单一标志物可能不足以指导临床决策。2.耐药机制的复杂性：肿瘤细胞可通过多种机制逃避免疫清除，如上调其他检查点分子（如LAG-3、TIM-3）、抗原呈递缺陷（如MHC-I表达下调）、免疫微环境代谢重编程（如腺苷积累）等。临床前研究显示，TIGIT/PD-1双抗治疗后，部分肿瘤细胞会高表达TGF-β，诱导Treg细胞浸润，形成新的免疫抑制网络。当前面临的主要挑战3.联合治疗的优化策略：不同联合方案的疗效和安全性存在差异，如何选择最优的联合伙伴（如PD-1抑制剂、化疗、靶向药物）及给药顺序（如同步联合或序贯治疗）仍需探索。此外，双抗的给药剂量和频率也需个体化，以平衡疗效与安全性。4.生产成本与可及性：双抗的生产工艺复杂，成本高于单克隆抗体，这限制了其在发展中国家的可及性。如何通过工艺优化（如哺乳动物细胞培养技术改进）降低生产成本，是推动TIGIT双抗临床应用的重要环节。未来发展方向为克服上述挑战，靶向TIGIT双抗与免疫联合治疗的未来研究可从以下方向展开：1.开发新型生物标志物：-多组学整合分析：通过转录组、蛋白组、代谢组等技术，筛选联合治疗的疗效预测标志物，如T细胞受体（TCR）克隆多样性、外周血免疫细胞亚群比例（如TIGIT+NK细胞/CD8+T细胞比值）、肿瘤突变负荷（TMB）等；-液体活检技术：利用循环肿瘤DNA（ctDNA）和外泌体检测动态监测肿瘤负荷和免疫微环境变化，指导治