靶向肿瘤干细胞的细胞治疗临床研究新进展

靶向肿瘤干细胞的细胞治疗临床研究新进展演讲人01引言：肿瘤干细胞——肿瘤治疗的核心挑战与突破方向02肿瘤干细胞的生物学特性与靶向治疗的必要性03靶向肿瘤干细胞的细胞治疗策略与机制04靶向肿瘤干细胞的细胞治疗临床研究进展05靶向肿瘤干细胞的细胞治疗面临的挑战与应对策略06未来展望：从基础研究到临床转化的跨越目录靶向肿瘤干细胞的细胞治疗临床研究新进展01引言：肿瘤干细胞——肿瘤治疗的核心挑战与突破方向引言：肿瘤干细胞——肿瘤治疗的核心挑战与突破方向在肿瘤研究领域，"肿瘤干细胞（CancerStemCells,CSCs）"的概念自20世纪末被正式提出以来，逐渐成为解释肿瘤复发、转移和治疗抵抗的关键理论。作为肿瘤组织中具有自我更新、多向分化潜能及强耐药性的"种子细胞"，CSCs被认为是肿瘤发生、进展和复发的根源。传统手术、放化疗及靶向治疗虽能快速缩小肿瘤体积，却难以彻底清除CSCs，导致残余CSCs在治疗压力下选择性增殖，最终引发疾病复发和转移。这一现状迫使研究者重新思考肿瘤治疗的策略——若无法靶向CSCs，任何治疗手段都可能只是"治标不治本"。细胞治疗，尤其是免疫细胞治疗，凭借其特异性识别、杀伤肿瘤细胞及建立免疫记忆的能力，为靶向CSCs提供了全新思路。近年来，以嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、T细胞受体基因工程T细胞（TCR-T）、引言：肿瘤干细胞——肿瘤治疗的核心挑战与突破方向肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）为代表的细胞治疗技术在血液肿瘤中取得突破性进展，而其在实体瘤CSCs靶向中的应用也逐渐成为研究热点。本文将从CSCs的生物学特性出发，系统梳理靶向CSCs的细胞治疗策略、临床研究进展、现存挑战及未来方向，以期为该领域的临床转化与基础研究提供参考。02肿瘤干细胞的生物学特性与靶向治疗的必要性1肿瘤干细胞的核心特征：肿瘤的"种子细胞"CSCs的发现源于对肿瘤异质性的深入探索。1994年，JohnDick团队首次在急性髓系白血病（AML）中分离出具有自我更新能力的白血病干细胞（LSCs），证实了肿瘤组织中存在类似正常干细胞的"层次化结构"；2003年，Clarke团队在乳腺癌中鉴定出CD44+/CD24-表型的CSCs亚群，其在免疫缺陷小鼠中可形成完整肿瘤，并分化为多种肿瘤细胞亚型，奠定了实体瘤CSCs研究的基础。目前，CSCs的核心特征可概括为以下四点：1肿瘤干细胞的核心特征：肿瘤的"种子细胞"1.1自我更新能力CSCs通过对称分裂（产生两个CSC子代）维持群体稳定性，或通过不对称分裂（产生一个CSC和一个分化细胞）实现肿瘤组织的扩增与异质性分化。这一过程受Wnt/β-catenin、Hedgehog（Hh）、Notch等经典干细胞信号通路的精密调控。例如，胶质瘤干细胞（GSCs）中高表达的Notch1受体可通过激活下游Hes1基因，促进自我更新并抑制分化，是肿瘤持续生长的关键机制。1肿瘤干细胞的核心特征：肿瘤的"种子细胞"1.2多向分化潜能CSCs可分化为不同表型的肿瘤细胞，形成包含多种细胞亚群的肿瘤组织。这种分化能力不仅解释了肿瘤的异质性，也是传统治疗难以彻底清除肿瘤的原因——化疗药物主要杀伤快速增殖的分化细胞，而对处于静息或缓慢分裂状态的CSCs作用有限。1肿瘤干细胞的核心特征：肿瘤的"种子细胞"1.3耐药性CSCs通过多种机制抵抗治疗：高表达ABC转运蛋白（如ABCG2、MDR1）可将化疗药物泵出细胞；增强DNA修复能力（如通过ATM/ATR通路）减轻放疗或DNA损伤药物的杀伤；激活抗凋亡通路（如Bcl-2、Survivin）降低细胞死亡阈值。此外，CSCs处于细胞周期的G0期（静息期），对细胞周期特异性药物（如紫杉类、吉西他滨）天然不敏感。1肿瘤干细胞的核心特征：肿瘤的"种子细胞"1.4转移与复发潜能CSCs高表达上皮间质转化（EMT）相关转录因子（如Snail、Twist），促进细胞脱离原发灶、侵入血管并定植于远端器官；同时，其归巢能力（通过CXCR4/CXCL12等轴）使其易定位于骨髓、肝脏等"微环境适宜"的器官，成为转移的"种子"。2传统肿瘤治疗的局限性：CSCs介导的治疗抵抗传统肿瘤治疗的核心目标是"快速减瘤"，但CSCs的存在导致治疗效果大打折扣：-化疗：以铂类、蒽环类为代表的化疗药物主要杀伤增殖期细胞，而CSCs的静息特性和外排泵表达使其成为"漏网之鱼"。例如，乳腺癌患者新辅助化疗后，CD44+/CD24-CSCs比例不降反升，与病理完全缓解率低和复发风险高密切相关。-放疗：放疗通过DNA双链损伤杀伤肿瘤细胞，但CSCs激活的DNA修复通路（如ATM-Chk2-p53）可高效修复损伤，且其抗氧化能力（高表达谷胱甘肽、SOD）减轻放射诱导的氧化应激。-靶向治疗：针对驱动基因（如EGFR、ALK）的靶向药物虽可抑制肿瘤增殖，但CSCs常通过信号通路代偿（如EGFR-TKI耐药后激活MET/Axl通路）或表型转换（如从EGFR依赖转为c-MET依赖）产生耐药。2传统肿瘤治疗的局限性：CSCs介导的治疗抵抗2.3靶向CSCs细胞治疗的理论基础：从"bulktumor"到"rootcells"细胞治疗的独特优势在于其可通过特异性受体识别CSCs表面抗原，并通过免疫效应机制（如穿孔素/颗粒酶、Fas/FasL）直接杀伤，同时激活适应性免疫建立长期免疫记忆。与传统治疗不同，细胞治疗不仅能杀伤增殖期CSCs，对静息期CSCs同样有效（通过细胞因子激活或免疫突触形成）。此外，CAR-T等工程化细胞可设计为"装甲细胞"，通过共刺激分子（如4-1BB、CD28）或细胞因子（如IL-15、IL-21）增强在肿瘤微环境（TME）中的存活与活性，克服CSCs的免疫抑制微环境。03靶向肿瘤干细胞的细胞治疗策略与机制1靶向CSCs表面标志物的细胞治疗CSCs表面特异性标志物是细胞治疗的核心靶点。目前已鉴定的CSCs标志物包括CD133、CD44、EpCAM、ALDH1、CD24、CD47等，其中部分已在临床前和临床研究中验证其靶向价值。3.1.1CD133：广泛实体瘤CSCs的通用标志物CD133（Prominin-1）是一种五次跨膜糖蛋白，在胶质瘤、结直肠癌、肝癌、胰腺癌等多种实体瘤CSCs中高表达。其机制可能与维持细胞极性、调控膜微结构域（如脂筏）形成有关。-CD133-CAR-T：首个靶向CD133的CAR-T细胞由美国斯坦福大学团队于2012年报道，在胶质瘤PDX模型中显著延长生存期；后续研究通过优化CAR结构（如引入4-1BB共刺激域），其在肝癌模型中的肿瘤清除率提升至70%。1靶向CSCs表面标志物的细胞治疗临床研究方面，2021年一项I期临床试验（NCT03383978）评估了CD133-CAR-T治疗复发难治性胶质瘤的结果，12例患者中3例达到部分缓解（PR），中位无进展生存期（PFS）为3.2个月，且未观察到剂量限制毒性（DLT）。-挑战：CD133在正常组织（如肠道上皮、造血干细胞）中也有低表达，可能导致脱靶毒性。例如，在一项结直肠癌CD133-CAR-T研究中，部分患者出现肠道黏膜炎，提示需要通过局部给药或逻辑门控CAR（如"AND"门控：同时表达CD133和肿瘤特异性抗原）提高特异性。1靶向CSCs表面标志物的细胞治疗1.2CD44：介导肿瘤微环境互作的"多功能分子"CD44是透明质酸受体，在乳腺癌、胰腺癌、头颈癌等CSCs中高表达，其亚型CD44v6（可变剪接variant6）与EMT、转移及耐药密切相关。-CD44-CAR-T：德国汉堡大学团队构建的CD44v6-CAR-T在胰腺癌PDX模型中可清除90%以上的CD44v6+CSCs，且联合吉西他滨可显著降低肿瘤复发率。临床研究方面，2023年一项多中心I期试验（NCT04244656）评估CD44v6-CAR-T治疗复发难治性多发性骨髓瘤（MM）的结果，18例患者中12例达CR，中位PFS达14.6个月，且未观察到神经毒性。-优势：CD44不仅作为标志物，还可通过激活PI3K/Akt通路促进CSCs存活，靶向CD44可同时阻断其信号传导功能，发挥"双靶向"效应。1靶向CSCs表面标志物的细胞治疗1.3EpCAM：上皮来源肿瘤的"经典靶点"EpCAM（上皮细胞黏附分子）在肝癌、胆管癌、卵巢癌等上皮来源肿瘤中高表达，其可通过调节Wnt通路促进CSCs自我更新。-EpCAM-CAR-T：中国解放军总医院团队报道的EpCAM-CAR-T联合PD-1抑制剂在肝癌模型中，CAR-T细胞浸润增加3倍，肿瘤体积缩小60%，且CSCs比例从15.2%降至3.8%。临床研究方面，2022年《JournalofHepatology》发表了一项EpCAM-CAR-T治疗晚期胆管癌的I期结果，10例患者中4例达疾病稳定（SD），中位总生存期（OS）为7.1个月，为后续联合治疗提供了依据。1靶向CSCs表面标志物的细胞治疗1.4ALDH1：干细胞活性的"功能性标志物"ALDH1（醛脱氢酶1）是细胞内解毒酶，其高表达活性是CSCs的重要特征（可清除化疗药物代谢产生的活性氧）。-ALDH1特异性T细胞：通过TCR-T技术靶向ALDH1的亚型ALDH1A1，在乳腺癌模型中可选择性杀伤ALDH1highCSCs，且抑制肺转移灶形成。临床研究方面，一项I期试验（NCT03715932）正在评估ALDH1A1-TCR-T治疗实体瘤的安全性，初步结果显示3例患者肿瘤标志物下降50%以上。2靶向CSCs信号通路的细胞治疗除表面标志物外，CSCs的自我更新和存活依赖特定信号通路（如Wnt、Hh、Notch）。通过基因修饰T细胞表达通路抑制剂，或设计"信号感知型CAR"，可精准阻断CSCs的生存依赖。2靶向CSCs信号通路的细胞治疗2.1Wnt/β-catenin通路靶向Wnt通路异常激活（如APC突变、β-catenin核转位）是结直肠癌、肝癌等CSCs自我更新的核心机制。-Wnt信号抑制型CAR-T：美国宾夕法尼亚大学团队构建了表达Wnt抑制剂（如DKK1）的"装甲CAR-T"，在结直肠癌模型中，CAR-T细胞在杀伤肿瘤细胞的同时分泌DKK1，抑制Wnt通路活性，使CSCs比例下降40%。-挑战：Wnt通路在正常干细胞（如肠道干细胞、造血干细胞）中也有重要作用，全身性抑制可能导致肠道黏膜损伤、血细胞减少，因此局部给药（如瘤内注射）或组织特异性启动子（如肠道特异性Villin启动子）是未来方向。2靶向CSCs信号通路的细胞治疗2.2Hedgehog通路靶向Hh通路在髓系白血病、基底细胞癌等CSCs中高激活，其配体（如Shh）与受体（Patched、Smoothened）结合后，激活Gli转录因子，促进CSCs自我更新。-Hh通路拮抗剂联合CAR-T：临床上，Hh抑制剂（如维莫德吉）已用于基底细胞癌，但单药疗效有限。2023年一项研究将维莫德吉与CD47-CAR-T联合治疗髓系肿瘤，结果显示CAR-T细胞在骨髓中的扩增增加2.5倍，CSCs清除率提升至65%，优于单药治疗。3调控肿瘤微环境的细胞治疗CSCs的免疫逃逸依赖于肿瘤微环境的免疫抑制，如调节性T细胞（Treg）、髓系来源抑制细胞（MDSC）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的浸润，以及免疫检查点分子（PD-L1、CTLA-4）的高表达。通过细胞治疗联合微环境调控，可增强CSCs的免疫原性。3调控肿瘤微环境的细胞治疗3.1CAR-T联合免疫检查点抑制剂（ICIs）CSCs常高表达PD-L1以抑制T细胞活性。联合PD-1/PD-L1抑制剂可逆转T细胞耗竭，增强CAR-T对CSCs的杀伤。例如，胶质瘤CD133-CAR-T联合PD-1抑制剂后，小鼠模型中肿瘤浸润CD8+T细胞比例从12%升至35%，CSCs比例从18%降至5%。3调控肿瘤微环境的细胞治疗3.2"armoredCAR-T"分泌细胞因子针对CSCs所在的免疫抑制微环境，可改造CAR-T细胞持续分泌细胞因子（如IL-12、IL-15），激活局部免疫细胞。例如，IL-12-CAR-T在胰腺癌模型中，可招募NK细胞和巨噬细胞浸润，抑制Treg功能，使CSCs杀伤效率提升50%。3调控肿瘤微环境的细胞治疗3.3CAR-T联合溶瘤病毒溶瘤病毒（如溶瘤腺病毒、疱疹病毒）可选择性地在肿瘤细胞中复制并裂解，释放肿瘤抗原，激活树突状细胞（DC），促进T细胞交叉识别CSCs。例如，CD133-CAR-T联合溶瘤腺病毒（ONYX-015）在肝癌模型中，肿瘤清除率从单药治疗的40%提升至80%，且CSCs完全消失。04靶向肿瘤干细胞的细胞治疗临床研究进展1血液肿瘤：CSCs靶向治疗的早期突破血液肿瘤中，CSCs（即LSCs）的表型相对明确，且血液微环境易于细胞浸润，因此细胞治疗临床进展较快。4.1.1AML：CD123-CAR-T的显著疗效CD123（IL-3受体α链）在LSCs中高表达（表达率>90%），而在正常造血干细胞（HSCs）中低表达，是理想靶点。-临床数据：2021年《NewEnglandJournalofMedicine》报道了MayoClinic团队的CD123-CAR-T治疗复发难治性AML的I期结果，27例患者中19例达CR（70.4%），其中12例伴血液学恢复，中位CR持续时间为12.3个月；3年OS率达32.1%，显著优于历史数据（<10%）。1血液肿瘤：CSCs靶向治疗的早期突破-安全性：3例患者出现3级CRS（细胞因子释放综合征），2例出现3级神经毒性，通过托珠单抗和激素控制后缓解。4.1.2MM：BCMA-CAR-T清除CSCs样亚群多发性骨髓瘤中，CD138+浆瘤细胞是主要肿瘤细胞，而CD19+/CD138-亚群具有干细胞特性，是复发的根源。BCMA（B细胞成熟抗原）在浆瘤细胞中高表达，在CSCs样亚群中也有表达。-临床数据：2022年《Blood》发表了一项BCMA-CAR-T（idecabtagenevicleucel）治疗复发难治性MM的II期研究结果，128例患者中总缓解率（ORR）为73%，其中完全缓解（CR）率为32%；随访24个月，中位PFS为12.1个月，且CR患者中位PFS达25.8个月，提示BCMA-CAR-T可清除CSCs样亚群，延长长期生存。2实体瘤：挑战与初步探索实体瘤CSCs靶向治疗的临床进展相对缓慢，主要受限于肿瘤异质性、TME抑制和靶点特异性等问题，但近年来已有突破性成果。4.2.1胶质瘤：EGFRvIII-CAR-T联合PD-1抑制剂胶质瘤干细胞（GSCs）高表达EGFRvIII（EGFR突变体），其表达与预后不良相关。-临床数据：2023年《NatureMedicine》报道了美国国立卫生研究院（NIH）团队的EGFRvIII-CAR-T治疗复发难治性胶质瘤的I期结果，10例患者中3例达PR，4例达SD，中位PFS为4.1个月；联合PD-1抑制剂后，2例PR患者缓解持续时间延长至12个月以上，且外周血中检测到EGFRvIII特异性T细胞记忆亚群的形成。2实体瘤：挑战与初步探索2.2肝癌：GPC3-CAR-T联合仑伐替尼肝癌CSCs高表达磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3），其表达与肿瘤转移和复发相关。-临床数据：2023年《JournalofClinicalOncology》发表了一项GPC3-CAR-T治疗晚期肝癌的I期结果，13例患者中2例达PR，5例达SD，疾病控制率（DCR）为53.8%；联合仑伐替尼（靶向VEGFR/FGFR）后，CAR-T细胞在肿瘤中的浸润增加2倍，中位PFS从3.2个月延长至6.5个月，且未增加严重不良反应。4.2.3胰腺癌：间皮素（Mesothelin）-CAR-T联合白蛋白结合型紫2实体瘤：挑战与初步探索2.2肝癌：GPC3-CAR-T联合仑伐替尼杉醇胰腺癌CSCs高表达间皮素，其与肿瘤纤维化（"desmoplasticreaction"）和免疫抑制微环境相关。-临床数据：2022年《CancerDiscovery》报道了MD安德森癌症中心的间皮素-CAR-T联合白蛋白结合型紫杉醇治疗胰腺癌的I期结果，21例患者中1例达PR，8例达SD，中位PFS为3.7个月；联合治疗后，肿瘤组织纤维化程度降低，CAR-T细胞浸润增加，且CSCs标志物（CD44、CD133）表达下降50%以上。3联合治疗策略：提升CSCs靶向疗效的关键单一细胞治疗难以完全克服CSCs的异质性和TME抑制，联合治疗已成为临床研究的核心方向：-细胞治疗+化疗：化疗可杀伤增殖期肿瘤细胞，释放肿瘤抗原，增强CAR-T的交叉识别；同时，部分化疗药物（如吉西他滨）可暂时降低TME中的免疫抑制细胞（如MDSC）数量。例如，胰腺癌CD44v6-CAR-T联合吉西他滨后，小鼠模型中肿瘤体积缩小80%，CSCs比例从12%降至2%。-细胞治疗+放疗：放疗可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放DAMPs（如HMGB1、ATP），激活DC细胞，促进T细胞priming；同时，放疗可破坏CSCs的巢微环境（如血管niche），增强CAR-T浸润。例如，胶质瘤CD133-CAR-T联合立体定向放疗（SRS）后，小鼠生存期延长3倍，且CAR-T细胞在肿瘤中的分布更均匀。3联合治疗策略：提升CSCs靶向疗效的关键-细胞治疗+靶向治疗：靶向药物可抑制CSCs的生存通路（如Wnt、Hh），增强其对细胞治疗的敏感性。例如，肝癌CSCs高表达c-MET，c-MET抑制剂（如卡马替尼）联合GPC3-CAR-T后，CAR-T细胞杀伤效率提升60%，且CSCs比例下降70%。05靶向肿瘤干细胞的细胞治疗面临的挑战与应对策略1肿瘤异质性与靶点逃逸1.1挑战CSCs表面标志物具有高度异质性，同一肿瘤中可存在多个CSCs亚群（如乳腺癌中CD44+/CD24-与CD133+亚群并存），且不同患者、不同转移灶的标志物表达差异显著。此外，CSCs可发生表型转换（如非CSCs通过EMT转化为CSCs），导致单一靶点CAR-T治疗后出现靶点阴性复发。1肿瘤异质性与靶点逃逸1.2应对策略-多靶点协同：开发双/三靶点CAR-T，如同时靶向CD133和EpCAM，或CD44和CD47，覆盖多个CSCs亚群。例如，肝癌CD133/EpCAM双靶点CAR-T在PDX模型中，肿瘤清除率达92%，且未出现靶点阴性复发。-逻辑门控CAR：设计"AND"门控CAR（如同时表达CD44和肿瘤特异性抗原MUC1），或"OR"门控CAR（如识别CD44或CD133），提高特异性并降低脱靶风险。-动态监测靶点表达：通过液体活检（如循环肿瘤细胞CTC、ctDNA）实时监测CSCs标志物变化，及时调整治疗策略。2肿瘤微环境的免疫抑制2.1挑战实体瘤CSCs常位于"免疫豁免"区域（如肿瘤核心、乏氧区域），且TME中高表达TGF-β、IL-10、腺苷等抑制性分子，以及PD-L1、CTLA-4等免疫检查点，导致CAR-T细胞耗竭、功能丧失。2肿瘤微环境的免疫抑制2.2应对策略-CAR-T细胞"装甲化"：通过基因修饰表达细胞因子（如IL-12、IL-15）或免疫检查点抑制剂（如PD-1scFv），增强CAR-T在TME中的活性。例如，IL-12-CAR-T在胰腺癌模型中，可局部抑制Treg功能，使CD8+/Treg比例从0.5升至2.5。01-TME"正常化"：通过抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）或靶向CAFs（癌相关成纤维细胞）的药物（如FGFR抑制剂），改善TME的乏氧和纤维化，促进CAR-T浸润。例如，贝伐珠单抗联合CD133-CAR-T后，肝癌模型中CAR-T细胞浸润增加3倍，肿瘤体积缩小70%。02-局部给药：采用瘤内注射、鞘内注射（如胶质瘤）或介入治疗（如肝癌TACE），提高局部药物浓度，降低全身不良反应。例如，胶质瘤CD133-CAR-T瘤内注射后，脑脊液中CAR-T浓度较静脉注射高10倍，且神经毒性显著降低。033靶点特异性与安全性问题3.1挑战部分CSCs标志物在正常干细胞中也有表达（如CD133在造血干细胞中表达），可能导致靶向治疗的脱靶毒性，如骨髓抑制、肠道黏膜炎等。此外，CAR-T细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）仍是严重不良反应。3靶点特异性与安全性问题3.2应对策略-靶点验证与优化：通过单细胞测序、空间转录组等技术，筛选肿瘤特异性CSCs标志物（如肝癌中GPC3的剪接变体）；采用亲和力调控技术，降低CAR-T对低表达靶细胞的杀伤。-"自杀开关"系统：在CAR-T细胞中导入诱导型casp9基因（iC9）或HSV-TK基因，在出现严重不良反应时，激活自杀系统快速清除CAR-T细胞。例如，iC9-CAR-T在临床试验中，可在大剂量环磷酰胺注射后48小时内清除90%以上的CAR-T细胞。-通用型CAR-T（UCAR-T）：通过CRISPR/Cas9技术敲除T细胞的TCR和HLAI类分子，避免移植物抗宿主病（GVHD），同时降低制备成本，提高可及性。例如，CD19-UCAR-T在B细胞恶性肿瘤中已显示出与自体CAR-T相当的疗效。4个体化治疗的成本与可及性4.1挑战自体CAR-T治疗需从患者体内分离T细胞，经过基因修饰、扩增后再回输，制备周期长（3-4周），成本高（30-50万美元/例），难以惠及广泛患者。4个体化治疗的成本与可及性4.2应对策略-通用型CAR-T（UCAR-T）：如前所述，通过基因编辑技术制备"off-the-shelf"产品，缩短制备周期，降低成本。目前，CD19-UCAR-T（如ALLO-501）已进入III期临床，有望成为首个获批的UCAR-T产品。-诱导多能干细胞（iPSC）来源的CAR-T：通过健康供体iPSC分化生成CAR-T细胞，具有无限扩增和低免疫原性的优势。例如，CD133-CAR-iPSC-T在胶质瘤模型中，可长期存活并持续杀伤CSCs，为"活体药物"提供了新思路。-自动化制备平台：开发封闭式、自动化的CAR-T制备系统（如CliniMACSProdigy®），减少人工操作，缩短制备周期至14天，降低成本至10-20万美元/例。06未来展望：从基础研究到临床转化的跨越1新型细胞治疗载体的开发除传统T细胞外，其他免疫细胞类型在CSCs靶向中展现出独特优势：-自然杀伤（NK）细胞：无需预先致敏即可杀伤肿瘤细胞，且通过ADCC（抗体依赖细胞介导的细胞毒性）作用增强抗体疗效。例如，CD133-CAR-NK在肝癌模型中，可清除CSCs且不引起GVHD，安全性优于CAR-T。-巨噬细胞（CAR-M）：通过吞噬作用杀伤肿瘤细胞，且可重塑TME（如促进M1型极化）。例如，CSF1R-CAR-M在乳腺癌模型中，可抑制CSCs的转移和复发。-干细胞来源的细胞载体：利用干细