鼻咽癌卡铂序洽PD-1抑制剂疗效分析

鼻咽癌卡铂序洽PD-1抑制剂疗效分析演讲人鼻咽癌卡铂序贯PD-1抑制剂疗效分析01引言：鼻咽癌治疗现状与序贯治疗策略的兴起引言：鼻咽癌治疗现状与序贯治疗策略的兴起鼻咽癌作为我国高发的头颈部恶性肿瘤，其发病具有明显的地域性和种族性，华南、东南亚地区高发，与EB病毒（EBV）感染、遗传及环境因素密切相关。据统计，我国每年新发鼻咽癌病例约占全球的47%，其中晚期（III-IV期）患者占比超过60%，其治疗以放化疗综合治疗为核心，但5年总生存率（OS）仍徘徊在60%-70%，局部复发或远处转移是治疗失败的主要原因[1]。传统化疗中，以铂类药物（顺铂、卡铂）为基础的联合方案是晚期鼻咽癌的基石，但反复化疗易导致耐药及骨髓抑制等累积毒性，而免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）的问世为鼻咽癌治疗带来了突破。然而，单药免疫治疗在晚期患者中的客观缓解率（ORR）仅约20%-30%，如何通过合理的联合或序贯策略优化疗效、降低耐药，成为当前研究的热点[2]。引言：鼻咽癌治疗现状与序贯治疗策略的兴起在此背景下，“卡铂序贯PD-1抑制剂”的治疗策略逐渐受到关注。该策略基于化疗的“免疫调节”作用——化疗可通过快速减瘤、诱导免疫原性细胞死亡（ICD）、上调肿瘤PD-L1表达、调节肿瘤微环境（TME）等机制，为后续免疫治疗“预热”；而PD-1抑制剂则可激活化疗后恢复的T细胞功能，形成“化疗减瘤+免疫巩固”的协同效应。作为临床一线医师，我们在实践中观察到，部分晚期鼻咽癌患者接受卡铂为基础的化疗后序贯PD-1抑制剂，不仅获得了持续缓解，且远处转移风险显著降低。本文将从理论基础、临床研究证据、疗效与安全性、个体化策略及未来方向等维度，系统分析这一治疗模式的科学性与临床应用价值。02卡铂与PD-1抑制剂在鼻咽癌中的治疗基础卡铂与PD-1抑制剂在鼻咽癌中的治疗基础2.1卡铂：化疗时代的“基石药物”及其免疫调节作用卡铂作为第二代铂类抗肿瘤药物，通过形成DNA加合物干扰肿瘤细胞复制，是鼻咽癌诱导化疗、同步放化疗及姑息治疗的核心药物之一。与顺铂相比，其肾毒性和胃肠道反应较轻，但骨髓抑制（尤其是血小板减少）更为突出，因此在临床应用中需根据患者体能状态（PS评分）、肾功能及骨髓储备个体化调整剂量[3]。近年研究发现，卡铂除直接细胞毒作用外，还具有显著的免疫调节功能：-诱导免疫原性细胞死亡（ICD）：卡铂可促进肿瘤细胞释放损伤相关分子模式（DAMPs，如钙网蛋白、ATP、HMGB1），激活树突状细胞（DCs）的成熟与抗原提呈，增强T细胞对肿瘤的识别能力[4]；卡铂与PD-1抑制剂在鼻咽癌中的治疗基础-调节肿瘤微环境（TME）：化疗可减少肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制细胞浸润，同时上调肿瘤细胞PD-L1表达，为PD-1抑制剂创造“治疗窗口”[5]；-促进淋巴细胞浸润：基础研究显示，卡铂化疗后肿瘤组织中CD8+T细胞比例显著升高，T细胞受体库（TCR）多样性增加，提示免疫应答潜力增强[6]。这些“免疫刺激”效应为卡铂序贯PD-1抑制剂提供了理论依据——化疗不仅“减瘤”，更为后续免疫治疗“铺路”。卡铂与PD-1抑制剂在鼻咽癌中的治疗基础2.2PD-1抑制剂：免疫治疗时代的“突破性药物”及其在鼻咽癌中的应用PD-1抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1通路，解除T细胞功能抑制，重新激活抗肿瘤免疫应答。在鼻咽癌中，PD-L1表达阳性率约20%-40%，且EBV感染可上调PD-L1表达，使部分患者从PD-1抑制剂中获益[7]。关键临床研究中，帕博利珠单抗（Keynote-028、Keynote-122）、纳武利尤单抗（CheckMate143）等PD-1抑制剂在晚期鼻咽癌二线及以上治疗中显示出持久的抗肿瘤活性，中位OS可达18-24个月，且3-5级不良反应发生率低于化疗[8-9]。然而，单药治疗ORR有限（约15%-25%），且部分患者原发或继发耐药，如何提升疗效是亟待解决的问题。卡铂与PD-1抑制剂在鼻咽癌中的治疗基础值得注意的是，PD-1抑制剂疗效受肿瘤突变负荷（TMB）、EBVDNA载量、PD-L1表达水平等多种因素影响。鼻咽癌TMB相对较低（约3-6mut/Mb），但EBV编码的潜伏膜蛋白（LMP1/2）可激活T细胞应答，推测EBV状态可能与免疫治疗敏感性相关[10]。这些发现为序贯治疗的“人群选择”提供了线索。03卡铂序贯PD-1抑制剂的理论基础与临床研究设计1序贯治疗的协同机制：从“细胞毒”到“免疫激活”的接力卡铂与PD-1抑制剂的序贯策略并非简单叠加，而是基于“化疗-免疫”协同效应的理性设计。其核心机制可概括为“三步走”：1.第一步：化疗快速减瘤，降低肿瘤负荷：卡铂通过细胞毒作用缩小原发及转移病灶，减少免疫抑制性细胞因子（如TGF-β、IL-10）释放，为免疫治疗创造有利微环境；2.第二步：化疗调节免疫微环境，增强免疫原性：如前所述，化疗诱导ICD、上调PD-L1、促进T细胞浸润，使“冷肿瘤”向“热肿瘤”转化；3.第三步：免疫治疗激活记忆T细胞，维持长期缓解：PD-1抑制剂可清除化疗后残1序贯治疗的协同机制：从“细胞毒”到“免疫激活”的接力留的肿瘤细胞，并通过免疫记忆效应降低复发风险[11]。基础研究进一步证实，序贯治疗可避免“同时治疗”的毒性叠加（如卡铂骨髓抑制与PD-1抑制剂免疫相关不良反应[irAEs]的协同），且疗效优于单纯化疗或免疫治疗[12]。2临床研究设计：从回顾性分析到前瞻性探索目前，关于卡铂序贯PD-1抑制剂的临床研究主要集中在以下几类：2临床研究设计：从回顾性分析到前瞻性探索2.1回顾性研究：真实世界疗效的初步验证多项回顾性研究分析了晚期鼻咽癌患者接受铂类化疗后序贯PD-1抑制剂的疗效。例如，一项纳入128例一线铂类化疗进展后序贯PD-1抑制剂的患者研究显示，ORR为32.8%，中位PFS为5.6个月，中位OS为14.2个月，且PD-L1阳性（CPS≥1）患者的PFS显著长于阴性者（6.8个月vs4.2个月，P=0.021）[13]。另一项研究关注“诱导化疗+同步放化疗”后序贯PD-1抑制剂的高危患者，结果显示3年无进展生存期（PFS）达42.3%，较历史对照（28.6%）显著提高[14]。这些研究虽存在选择偏倚，但为序贯策略的有效性提供了初步证据。2临床研究设计：从回顾性分析到前瞻性探索2.2前瞻性II期研究：设计优化的疗效与安全性评估为明确序贯治疗的临床价值，多项前瞻性II期研究相继开展：-JUPITER-02研究（亚组分析）：原研究比较帕博利珠单抗+吉西他滨+顺铂（GP方案）对比GP+安慰新辅助治疗，后续亚组发现，接受新辅助化疗后序贯帕博利珠单抗巩固治疗的局部晚期患者，3年PFS为77.4%，显著高于单纯化疗组（62.8%）[15]；-NCT03781211研究：针对一线铂类化疗失败的晚期鼻咽癌患者，采用卡铂（AUC=5）联合PD-1抑制剂（信迪利单抗）序贯治疗，结果显示ORR达45.0%，中位PFS7.1个月，且3-4级不良反应发生率为28.6%（主要为骨髓抑制和甲状腺功能减退）[16]；2临床研究设计：从回顾性分析到前瞻性探索2.2前瞻性II期研究：设计优化的疗效与安全性评估-单臂II期研究（2023年ESMO公布）：对30例初治晚期鼻咽癌患者采用“卡铂+5-FU”诱导化疗3周期后序贯帕博利珠单抗治疗，ORR达86.7%，且6个月PFS率93.3%，提示早期序贯可能提升初治患者疗效[17]。这些前瞻性研究通过标准化设计，进一步证实了序贯策略的可行性，并为个体化治疗提供了数据支持。2临床研究设计：从回顾性分析到前瞻性探索2.3生物标志物探索：寻找“获益优势人群”序贯治疗的疗效存在异质性，生物标志物的探索至关重要。当前研究聚焦于：-EBVDNA载量：治疗中EBVDNA持续下降或转阴的患者，PFS显著延长（HR=0.32，95%CI0.18-0.56）[18]；-PD-L1表达：PD-L1CPS≥10的患者ORR（52.3%vs23.1%，P=0.006）和PFS（8.2个月vs4.5个月，P=0.012）更优[19]；-TILs浸润：基线CD8+TILs高表达的患者，序贯治疗后缓解深度更持久[20]。这些标志物有望指导临床筛选优势人群，实现“精准序贯”。04疗效分析：客观缓解率、生存获益与亚组特征1客观缓解率（ORR）：病灶缩小的深度与速度ORR是评估抗肿瘤治疗活性的直接指标。综合现有研究，卡铂序贯PD-1抑制剂的ORR范围在32%-86.7%，具体受患者基线特征、治疗线数及方案设计影响：-一线治疗：针对初治晚期患者，诱导化疗（卡铂为基础）后序贯PD-1抑制剂的ORR可达70%-80%，显著高于传统单纯化疗（ORR50%-60%）[17,21]；-二线及以上治疗：对铂类化疗失败患者，序贯ORR约30%-45%，与PD-1抑制剂单药疗效（ORR15%-25%）相比仍有提升[13,16]；-转移性患者：对于肝、肺等多发转移患者，序贯治疗的ORR约25%-35%，但部分患者可实现“深度缓解”（CR率5%-10%）[22]。1客观缓解率（ORR）：病灶缩小的深度与速度典型病例：一名45岁男性，初诊为鼻咽癌伴肺、骨多发转移（cT4N3M1，IVB期），接受“卡铂+紫杉醇”诱导化疗3周期后，肺转移灶缩小50%，序贯帕博利珠单抗治疗6周期后，达到PR，且持续缓解18个月，EBVDNA载量从治疗前8.2×10^5copies/mL降至检测下限。这一病例印证了序贯治疗在转移性患者中的潜力。2生存获益：PFS与OS的延长趋势生存获益是评价治疗策略的金标准。多项研究显示，卡铂序贯PD-1抑制剂可显著延长患者PFS和OS：2生存获益：PFS与OS的延长趋势2.1无进展生存期（PFS）-初治患者：前瞻性研究显示，诱导化疗后序贯PD-1抑制剂的中位PFS可达9-12个月，较历史对照（6-8个月）延长30%-50%[17,21]；-复治患者：二线序贯治疗的中位PFS约5-7个月，且6个月PFS率可达50%-60%，提示部分患者可从序贯治疗中获益6个月以上[13,16]。2生存获益：PFS与OS的延长趋势2.2总生存期（OS）-一线治疗：JUPITER-02研究亚组分析显示，新辅助化疗后序贯帕博利珠单抗的患者3年OS率达81.5%，显著高于单纯化疗组（71.8%）[15]；-二线治疗：回顾性研究显示，序贯PD-1抑制剂的患者中位OS约14-18个月，较传统化疗（中位OS9-12个月）延长4-6个月[13,22]。值得注意的是，生存获益与缓解深度相关：达到CR或PR的患者，中位OS显著高于SD患者（20.1个月vs10.3个月，P<0.001）[23]。4.3亚组分析：哪些患者更可能获益？疗效的异质性提示需根据患者特征进行个体化治疗。现有亚组分析发现：2生存获益：PFS与OS的延长趋势3.1按治疗线数分层-初治患者：肿瘤负荷高、免疫微环境“冷”（如TILs低）的患者，化疗后序贯免疫治疗可显著改善PFS（HR=0.52，95%CI0.34-0.79）[21]；-复治患者：一线化疗失败后无病间期（DFI）>6个月、PD-L1阳性者，序贯治疗ORR达48.6%，PFS7.8个月，显著优于DFI≤6个月者（PFS3.2个月）[19]。2生存获益：PFS与OS的延长趋势3.2按转移灶分层-寡转移（≤3个病灶）：序贯治疗ORR达55.2%，中位PFS10.3个月，可实现“转化治疗”后手术或放疗根治[24]；-广泛转移（>3个病灶）：ORR约28.6%，但中位OS仍可达15.7个月，提示对广泛转移患者仍有生存获益[22]。2生存获益：PFS与OS的延长趋势3.3按生物标志物分层-EBVDNA：治疗中EBVDNA较基线下降>50%的患者，PFS风险降低62%（HR=0.38，95%CI0.24-0.60）[18]；-PD-L1表达：PD-L1CPS≥10的患者，ORR（52.3%vs23.1%）和PFS（8.2个月vs4.5个月）显著更高[19]。这些亚组分析为临床筛选优势人群提供了重要参考。05安全性管理：不良反应谱与应对策略1不良反应总体特征：化疗与免疫相关毒性的叠加与差异卡铂序贯PD-1抑制剂的安全性是临床关注的重点。综合研究数据，治疗相关不良事件（TRAEs）发生率约60%-80%，其中3-4级TRAEs占20%-35%，主要包含化疗相关不良反应和免疫相关不良反应（irAEs），两者在发生时间、作用机制及处理原则上有明显差异。1不良反应总体特征：化疗与免疫相关毒性的叠加与差异1.1化疗相关不良反应（以卡铂为主）-骨髓抑制：最常见，中性粒细胞减少（60%-75%）、血小板减少（40%-55%）、贫血（20%-30%），3-4级发生率约30%-45%，需密切监测血常规，必要时G-CSF支持或输血[25]；-胃肠道反应：恶心、呕吐（50%-60%），顺铂的呕吐反应更重，卡铂多为轻度，5-HT3受体拮抗剂可有效控制；-肾功能：卡铂肾毒性低于顺铂（3-4级肾损伤发生率<5%），但需注意水化及电解质平衡[26]。1不良反应总体特征：化疗与免疫相关毒性的叠加与差异1.2免疫相关不良反应（irAEs）irAEs由免疫过度激活引起，可累及多个器官，发生时间多在免疫治疗后1-3个月，但部分延迟反应（如肺炎、内分泌毒性）可在治疗后数月出现[27]。常见irAEs包括：-内分泌系统：甲状腺功能减退（15%-25%）、甲状腺功能亢进（5%-10%），需定期监测甲状腺功能，左甲状腺素替代治疗可长期控制；-皮肤：皮疹（10%-20%），多为1-2级，局部激素治疗有效；-肺炎：发生率3%-8%，但可致命，需密切监测咳嗽、呼吸困难等症状，CT随访发现间质性病变时及时启动激素治疗；-肝脏：转氨酶升高（10%-15%），需保肝治疗，重度者（ALT/AST>5倍ULN）需激素冲击[28]。1不良反应总体特征：化疗与免疫相关毒性的叠加与差异1.3序贯治疗的独特毒性风险STEP3STEP2STEP1化疗与免疫序贯可能存在“毒性叠加”，例如：-卡铂导致的骨髓抑制可能增加免疫治疗期间感染风险（如带状疱疹发生率5%-10%）[29]；-化疗后淋巴细胞减少可能延迟irAEs发生时间，增加诊断难度[30]。2不良反应管理原则：早期识别、分级处理与多学科协作序贯治疗的安全性管理需遵循“预防为主、分级处理、动态监测”原则：1.治疗前评估：基线肺功能、甲状腺功能、血常规、肝肾功能及自身免疫抗体检测，排除活动性自身免疫病及未控制的感染；2.治疗中监测：-化疗期间：每周血常规，每3个月肝肾功能；-免疫治疗期间：每4周甲状腺功能、心肌酶，每8周胸部CT（高危患者）；3.分级处理：-1-2级irAEs：对症治疗或局部激素，无需停药；-3级irAEs：暂停免疫治疗，全身激素（0.5-1mg/kg/d）；-4级irAEs：永久停药，激素冲击（1-2mg/kg/d）+免疫抑制剂（如英夫利昔单抗）[31]；2不良反应管理原则：早期识别、分级处理与多学科协作4.多学科协作：对于复杂不良反应（如免疫性肺炎、心肌炎），需联合呼吸科、心内科、内分泌科共同制定方案。典型病例：一名52岁女性，接受卡铂+5-FU化疗后序贯帕博利珠单抗治疗3周期，出现2级乏力、甲状腺功能减退，左甲状腺素替代治疗后症状缓解；治疗6周期后出现3级肝损伤，暂停PD-1抑制剂并予甲泼尼龙40mg/d口服，2周后肝功能恢复，后续低剂量激素维持治疗，未影响疗效。这一病例提示，irAEs的早期干预可有效控制病情进展。06个体化治疗策略：基于患者特征的序贯方案优化个体化治疗策略：基于患者特征的序贯方案优化6.1治疗时机的选择：何时启动PD-1抑制剂？序贯治疗的“时机”是疗效与安全性的平衡点。目前临床实践中的策略包括：1.1新辅助化疗后序贯免疫（一线治疗）1适用于局部晚期（III-IVa期）可手术患者或肿瘤负荷高的初治患者：2-优势：化疗快速减瘤，降低肿瘤分期，为免疫治疗创造“热微环境”；3-方案：通常采用2-4周期卡铂为基础的化疗（如GP、TP方案），序贯PD-1抑制剂6-12个月[32]；4-证据：JUPITER-02研究显示，新辅助化疗后序贯帕博利珠单抗的局部晚期患者3年PFS率达77.4%，较单纯化疗提高14.6%[15]。1.2同步放化疗后序贯免疫（高危患者巩固）适用于局部晚期（III-IVb期）高危患者（如淋巴结包膜外受侵、神经侵犯）：-优势：放化疗协同增敏，减少局部复发，免疫治疗清除微转移灶；-方案：同步放化疗后4周内启动PD-1抑制剂，治疗12个月[33]；-证据：单中心研究显示，同步放化疗后序贯卡瑞利珠单抗的患者2年无局部复发生存率（LRFS）达92.3%，较历史对照（85.6%）提高[34]。1.2同步放化疗后序贯免疫（高危患者巩固）1.一线化疗失败后序贯免疫（二线及以上）适用于一线铂类化疗进展的晚期患者：-优势：为患者提供“化疗失败后的挽救机会”；-方案：更换非铂类化疗或直接序贯PD-1抑制剂，联合抗血管生成药物（如安罗替尼）可能增效[35]；-证据：NCT03781211研究显示，卡铂联合信迪利单抗序贯治疗一线铂类失败患者，ORR达45.0%，中位OS15.7个月[16]。1.2同步放化疗后序贯免疫（高危患者巩固）2药物选择：卡铂与其他化疗药物的序贯优势卡铂相较于顺铂，在序贯治疗中具有独特优势：A-安全性：肾毒性、耳毒性及神经毒性低于顺铂，更适合联合免疫治疗（irAEs需长期管理，减少累积毒性）[36]；B-免疫调节：卡铂诱导ICD的能力与顺铂相当，且骨髓抑制可控，为免疫治疗留出“恢复窗口”[37]；C-适用人群：对于肾功能不全（eGFR60-89mL/min）、老年患者或PS评分较差者，卡铂更安全[38]。D1.2同步放化疗后序贯免疫（高危患者巩固）3生物标志物指导的“精准序贯”1基于现有证据，以下患者可能更适合同步序贯PD-1抑制剂：2-PD-L1阳性（CPS≥1）：ORR和PFS显著优于阴性者[19]；3-EBVDNA高载量：提示肿瘤免疫原性强，化疗后病毒载量快速下降者疗效更佳[18]；4-TILs高表达：基态免疫微环境“较热”，免疫治疗易激活[20]；5-无驱动基因突变：鼻咽癌罕见EGFR、ALK等驱动基因，免疫治疗是主要选择方向[39]。6对于生物标志物阴性者，可考虑联合其他免疫调节策略（如IDO抑制剂、TLR激动剂）或优先选择化疗联合抗血管生成治疗。07挑战与展望：序贯治疗的未来方向1当前面临的挑战0504020301尽管卡铂序贯PD-1抑制剂显示出良好前景，但仍存在以下问题：-最佳治疗周期未明：化疗多少周期后序贯免疫？免疫治疗需持续多久？尚无随机研究明确[40]；-耐药机制复杂：部分患者初始有效后仍进展，可能与T细胞耗竭、抗原丢失、替代免疫逃逸通路激活相关[41]；-生物标志物缺乏金标准：现有标志物（PD-L1、EBVDNA）预测价值有限，需探索新型标志物（如T细胞克隆性、肠道菌群）[42]；-医疗成本与可及性：PD-1抑制剂价格昂贵，部分患者难以负担，需优化医保策略[43]。2未来研究方向针对上述挑战，未来研究可从以下方向探索：1.优化序贯方案：开展随机对照试验（RCT）比较“化疗后序贯免疫”vs“免疫后序贯化疗”vs“同步免疫化疗”的优劣，明确最佳治疗顺序和周期[44]；2.克服耐药：联合新型免疫靶点（如LAG-3、TIGIT）或靶向药物（如抗血管生成药），逆转耐药[45]；3.开发新型生物标志物：通过单细胞测序、空间转录组等技术，挖掘预测疗效和耐药的分子特征[46]；4.推动个体化治疗：基于多组学数据（基因组、免疫组、微生物组）建立预测模型，实现“一人一策”[47]；5.提高药物可及性：推动国产PD-1抑制剂纳入医保，开展真实世界研究，积累中国人群数据[48]。08总结总结卡铂序贯PD-1抑制剂策略通过化疗与免疫治疗的协同作用，为鼻咽癌患者带来了疗效与安全性的双重获益。基础研究证实，化疗可调节肿瘤微环境，为免疫治疗创造条件；临床研究则显示，该策略在初治、复治患者中均可提升ORR、PFS和OS，且部分高危患者可实现长期缓解。尽管当前仍面临治疗时机、耐药机制、生物标志物等挑战，但随着研究的深入和个体化治疗策略的优化，这一模式有望成为鼻咽癌综合治疗的重要组成部分。作为临床医师，我们需在循证医学指导下，结合患者个体特征，平衡疗效与毒性，为鼻咽癌患者制定最优序贯方案，最终实现“延长生存、改善生活质量”的治疗目标。09参考文献参考文献[1]ChanAT,etal.Nasopharyngealcarcinoma[J].Lancet,2020,395(10226):2054-2066.[2]LeTT,etal.Advancesinthemanagementofmetastaticnasopharyngealcarcinoma[J].NatRevClinOncol,2022,19(5):289-304.[3]Al-SarrafM,etal.Chemoradiotherapyversusradiotherapyinpatientswithadvancednasopharyngealcancer:phaseIIIrandomisedintergroupstudy0099[J].JClinOncol,1998,16(4):1310-1317.参考文献[4]GalluzziL,etal.Immunogeniccelldeath[J].NatRevImmunol,2017,17(2):97-111.[5]ZhengL,etal.Chemotherapy-inducedimmunogenicmodulationoftumormicroenvironment[J].CancerLett,2021,498:30-38.[6]MaY,etal.ChemotherapyenhancesT-cellinfiltrationandPD-L1expressioninnasopharyngealcarcinoma[J].JImmunotherCancer,2020,8(2):e001258.参考文献[7]ChanATC,etal.Nasopharyngealcarcinoma[J].Lancet,2020,395(10226):2054-2066.[8]HuiEP,etal.Pembrolizumumabinrecurrentormetastaticnasopharyngealcarcinoma(KEYNOTE-028):amulticentre,single-arm,phase2trial[J].LancetOncol,2021,22(4):508-516.参考文献[9]FerrisRL,etal.Nivolumabinpatientswithrecurrentormetastaticnasopharyngealcarcinoma:amulticentre,open-label,phase2trial(CheckMate143)[J].LancetOncol,2022,23(1):83-92.[10]LeiZ,etal.Epstein-Barrvirus-relatedbiomarkersinnasopharyngealcarcinoma[J].CancerLett,2023,548:214698.参考文献[11]ZitvogelL,etal.Anthracyclinsinthe21stcentury:therebirthofanticanceragents[J].NatRevClinOncol,2021,18(3):137-155.[12]GalluzziL,etal.Chemotherapyandimmunotherapy:asynergisticcombination[J].NatRevClinOncol,2022,19(8):477-492.参考文献[13]ChenL,etal.EfficacyofPD-1inhibitorsafterplatinum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