fortucine的不对称合成研究

[26]通过Pd催化的不对称烯基化反应构建酮α-位手性季碳为关键步骤合成通用中间体101，后随即完成了(-)-Mesembrine与(+)-Oxomaritidine的发散性全合成。合成路线如图13所示：1.4小结许多课题组把金属钯催化，自由基环化，不对称合成等方法应用到Fortucine的合成研究中。合成方法和策略的不断完善提高了Fortucine的合成产率。但发现在上述方案中仍存在步骤冗长、反应条件复杂、产率低、立体选择性不高等问题，因此，发展一条更为绿色、经济、高效、高产的Fortucine不对称合成路线具有重要的意义。1.5课题研究意义与合成路线设计随着时代的发展，特别是在医药领域，人们对药物品质和疗效的关注达到了前所未有的高度。Fortucine在抗肿瘤、抗炎、镇痛及神经保护方面拥有较好的治疗效果。但如今存在的合成方案中步骤冗长、反应条件复杂、产率低、立体选择性不高等问题，经过文献调研，我们设计一条绿色、经济、高效、高产的合成路线。逆合成路线分析如下：目标分子Fortucine可以通过化合物112的羰基α位引入羟基后，脱出酮羰基得到；化合物112通过化合物111进行还原胺化、脱羧等反应得到；化合物111通过化合物110和化合物107进行催化不对称的串联Michael加成反应得到；化合物107可以通过化合物106进行TIPS硅基保护醇得、HWE反应、酯交换得到；化合物110可以通过化合物109和化合物108进行Aldol反应得到。图SEQ图\*ARABIC14Fortucine的逆合成路线2.实验部分2.1实验仪器表SEQ表\*ARABIC1合成fortucine所运用的仪器仪器型号生产厂家层析柱-欣维尔玻璃仪器旋转蒸发仪RE-5203上海亚荣生化仪器厂分析天平FA2204W常州市幸运电子设备有限公司核磁共振仪-Bruker公司集热式恒温加搅拌器DF-101S上海力辰邦西仪器科技有限公司2.2实验试剂表SEQ表\*ARABIC2合成fortucine所需要的试剂试剂名称级别生产厂家咪唑甲醇TFAA三乙胺氢化钠石油醚乙酸乙酯四氢呋喃二氯甲烷分析纯分析纯分析纯分析纯分析纯分析纯分析纯分析纯阿达玛斯试剂阿达玛斯试剂阿达玛斯试剂阿达玛斯试剂阿达玛斯试剂阿达玛斯试剂阿达玛斯试剂阿达玛斯试剂阿达玛斯试剂无水硫酸钠二异丙基烷基锂三异丙基氯硅烷4-羟基-3-甲氧基苯甲醛分析纯分析纯分析纯阿达玛斯试剂阿达玛斯试剂阿达玛斯试剂2.3反应步骤2.3.1化合物117制备图SEQ图\*ARABIC15制备化合物117将化合物114（5.00g，330mmol）和化合物115（4.93g，723mmol）称量好移入250ml的双口烧瓶中，氮气保护抽真空，形成无水无氧密闭体系。在0℃下，量取无水二氯甲烷（40mL）加入双口烧瓶中，再量取三异丙基氯硅烷（15.5mL）116加入双口烧瓶中。常温下循环搅拌。反应一夜后，进行TLC监测。反应完成后，用氯化铵洗涤内壁的盐，转移至分液漏斗中用二氯甲烷进行淬灭。收集下层，用饱和食盐水调中性环境。将溶液转移至锥形瓶中再经干燥，过滤和旋干。将粗化合物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯体积比40：1)分离得到化合物117。将化合物进行核磁鉴定。核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.80(s,1H),7.45(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.38(d,J=2.0Hz,1H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),3.89(s,3H),1.09(d,J=1.6Hz,6H),1.06(d,J=12.7Hz,18H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ191.07,156.60,146.04,130.06,126.24,119.32,111.07,55.58,17.98,.2化合物121制备图SEQ图\*ARABIC16制备化合物121先将化合物120（2.00g，7.19mmol）溶于干燥的THF后，转移到已充有氮气保护的双口烧瓶（100mL）中，将化合物119（924.00mg，8.60mmol）化合物,转移到已充有氮气保护的双口烧瓶（100mL）中，反应1.5h后，在将化合物118（4.06g，8.64mmol）溶于干燥的THF后加入反应瓶中。在-78℃子循环搅拌，反应开展6个小时之后，在常温条件继续搅拌1小时后，把氮气保护装置拆掉，转移到分液漏斗里，添加乙酸乙酯（50mL）做稀释处理，再添加饱和氯化铵溶液（100mL）对有机层进行分离，水层接着用乙酸乙酯（50mL）萃取2次，先合并有机相，再用饱和食盐水（50mL）分两次洗涤，采用无水硫酸钠对有机层干燥，过滤收集滤液，经减压浓缩把溶剂蒸干，残渣粗质品经柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯体积比为10:1）把化合物进行核磁共振鉴定。核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(d,J=15.8Hz,1H),7.07(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.02(d,J=2.1Hz,1H),6.83(d,J=8.4Hz,1H),6.33(d,J=15.8Hz,1H),5.39(s,1H),3.83(s,3H),1.76(s,6H),1.33–1.19(m,3H),1.09(d,J=7.3Hz,18H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ=163.83,162.22,152.88,145.77,137.85,127.68,122.33,119.15,117.23,111.73,106.37,94.00,55.40,25.15,17.94,12.902.3.3化合物125制备图SEQ图\*ARABIC17制备化合物125将氢化钠（326.63mg，13.62mmol）移入投入已充有氮气保护的双口烧瓶（100mL）中，量取THF（20mL）投入双口烧瓶中，在0℃下，然后甲醇取（1.10mL）缓慢加入反应瓶中，循环搅拌1h后，用无水四氢呋喃将化合物122溶解后转移至反应瓶中。反应40min中后，投入氯化铵固体（7g）于反应瓶中，循环搅拌。在常温下继续搅拌2小时后，拆除氮气保护装置，转移到分液漏后，加二氯甲烷（120mL），有机相分离，水层采用二氯甲烷（50mL）萃取三次，合并萃取有机相，采用饱和NaCl（50mL）溶液进行两次洗涤，有机层经无水Na2SO4脱水干燥，采用减压蒸馏脱溶剂，残留物采用柱色谱法分离（石油醚：乙酸乙酯体积比为8:1）旋干，将化合物进行核磁鉴定。核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.93(s,1H),7.48(d,J=16.1Hz,1H),7.33(d,J=15.8Hz,1H),7.17–6.92(m,5H),6.83(dd,J=10.0,8.4Hz,3H),6.60(d,J=16.1Hz,1H),6.24(d,J=15.8Hz,1H),5.15(s,1H),3.84(s,4H),3.82(s,3H),3.77(s,3H),3.76(s,4H),3.71(s,3H),1.28–1.21(m,10H),1.09(d,J=7.3Hz,46H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ191.97,169.82,145.20,137.00,126.80,123.74,123.07,121.94,119.53,119.33,119.12,111.75,111.67,90.68,55.46,55.43,52.52,51.35,47.04,17.93,17.92,17.73,12.88,12.27.3.结果与讨论3.1数据分析3.1.1化合物117数据分析图SEQ图\*ARABIC18制备化合物117得到最终产物3.9125g，收率为78%，取出10mg进行核磁鉴定。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.80(s,1H),7.45(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.38(d,J=2.0Hz,1H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),3.89(s,3H),1.09(d,J=1.6Hz,6H),1.06(d,J=12.7Hz,18H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ191.07,156.60,146.04,130.06,126.24,119.32,111.07,55.58,17.98,12.83.由核磁共振氢谱图可知：在δ7.45ppm、δ7.38ppm、δ6.94ppm特征峰是苯环上的氢原子的化学位移，在δ9.80ppm特征峰是醛基上的氢化学位移，在δ3.89ppm特征峰是甲氧基上的氢化学位移。δ1.06ppm特征峰是甲基上的氢化学位移。由核磁共振碳谱图可知：在δ191.07ppm特征峰是醛基上的碳的化学位移，在δ156.60ppm特征峰是与甲氧基相连的苯环碳化学位移，在δ146.04ppm特征峰是与羟基相连的苯环碳化学位移，在δ130.06ppm、δ126.24ppm、δ119.32ppm特征峰是苯环上的碳的化学位移，在δ55.58ppm特征峰是甲氧基上的碳的化学位移，在δ17.98ppm特征峰是甲基碳的化学位移。综上所述，通过对该物质的核磁谱图的分析，最终物质是目标化合物117。图SEQ图\*ARABIC19化合物117的氢谱图SEQ图\*ARABIC20化合物117的碳谱3.1.2化合物121数据分析图SEQ图\*ARABIC21制备化合物121得到最终产物1.6187g，收率为80%，取出10mg进行核磁鉴定。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(d,J=15.8Hz,1H),7.07(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.02(d,J=2.1Hz,1H),6.83(d,J=8.4Hz,1H),6.33(d,J=15.8Hz,1H),5.39(s,1H),3.83(s,3H),1.76(s,6H),1.33–1.19(m,3H),1.09(d,J=7.3Hz,18H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ=163.83,162.22,152.88,145.77,137.85,127.68,122.33,119.15,117.23,111.73,106.37,94.00,55.40,25.15,17.94,12.90由核磁共振氢谱图可知：在δ7.18ppm–7.02ppm特征峰为苯环上的氢原子的化学位移，在δ6.83ppm–5.39ppm特征峰是烯烃上的氢原子的化学位移，在δ3.83ppm特征峰是甲氧基上的氢的化学位移，在δ1.76ppm-1.09ppm特征峰是甲基上的氢原子的化学位移。由核磁共振碳谱图可知：在δ163.83ppm特征峰是羰基碳的化学位移，在δ152.88ppm-119.15ppm的特征峰是苯环上的碳的化学位移。在δ117.23ppm-94.00ppm的特征峰是烯烃碳上的化学位移，在δ55.40ppm是甲氧基上的碳的化学位移；在δ25.15ppm-12.90ppm是甲基碳上的化学位移。综上所述，通过对该物质的核磁谱图的分析，最终物质是目标化合物121。图SEQ图\*ARABIC22化合物121的氢谱图SEQ图\*ARABIC23化合物121的碳谱3.1.3化合物125数据分析图SEQ图\*ARABIC24化合物125制备得到最终产物1.1654g，收率为72%，取出10mg进行核磁鉴定。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.93(s,1H),7.48(d,J=16.1Hz,1H),7.33(d,J=15.8Hz,1H),7.17–6.92(m,5H),6.83(dd,J=10.0,8.4Hz,3H),6.60(d,J=16.1Hz,1H),6.24(d,J=15.8Hz,1H),5.15(s,1H),3.84(s,4H),3.82(s,3H),3.77(s,3H),3.76(s,4H),3.71(s,3H),1.28–1.21(m,10H),1.09(d,J=7.3Hz,46H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ191.97,169.82,145.20,137.00,126.80,123.74,123.07,121.94,119.53,119.33,119.12,111.75,111.67,90.68,55.46,55.43,52.52,51.35,47.04,17.93,17.92,17.73,12.88,12.27.由核磁共振氢谱图可知：在δ11.93ppm特征峰为烯醇上的氢原子的化学位移，在δ7.48ppm、7.33ppm特征峰为苯环上的氢原子的化学位移，在δ6.60ppm、6.24ppm、5.15ppm特征峰是烯烃上的氢原子，在δ3.84ppm特征峰是甲氧基上的氢的化学位移，在δ1.28ppm-1.09ppm特征峰是甲基上的氢原子的化学位移。由核磁共振碳谱图可知：正常只有一个酯基峰和一个醛基峰，但在碳谱图中出现四个峰值，说明存在烯醇式和酮式两种化合物。在δ191.97ppm特征峰是烯醇上的碳的化学位移，在δ169.82ppm特征峰是羰基碳的化学位移，在δ145.20ppm-121.94ppm的特征峰是苯环上的碳的化学位移。在δ119.53ppm、119.33ppm、119.12ppm、96.68ppm的特征峰是烯烃碳上的化学位移，在δ55.46ppm-51.35ppm是甲氧基上的碳的化学位移；在δ17.93ppm-12.37ppm是甲基碳上的化学位移。综上所述，通过对该物质的核磁谱图的分析，最终物质是目标化合物125。图SEQ图\*ARABIC25化合物125的氢谱图SEQ图\*ARABIC26化合物125的碳谱4.总结与展望随着时代的发展，特别是在医药领域，人们对药物品质和疗效的关注达到了前所未有的高度。Fortucine生物碱具有抗肿瘤、抗胆碱、免疫抑制、镇痛及抗炎作用等重要的药理活性，以及B-C环系顺式稠合的独特骨架结构。此外，通过从植物中提取的Fortucine难以满足药理学及临床研究需求。因此其全合成研究成为有机合成领域的热点，但在已报道的Fortucine合成文献中，仍存在步骤冗长、反应条件复杂、产率低、立体选择性不高等问题。因此，发展一条更为绿色、经济、高效的Fortucine不对称合成路线具有重要的意义。目前已经以4-羟基-3-甲氧基苯甲醛106为底物，通过TIPS硅基保护醇得到化合物117，随后醛化合物117与磷酸酯120进行HWE反应得到化合物121，再通过酯交换得到不饱和酮酸酯化合物125。该化合物的制备为后续以原子经济性和步骤经济性策略合成Fortucine生物碱及其衍生物提供了物质基础。但由于时间因素，只合成了化合物117、化合物121、化合物125，并通过核磁共振分析确证这些化合物的结构。后续将继续从化合物107硝基烯和化合110进行催化不对称Michael加成串联反应得到关键中心体111，在经过还原胺化、脱酯、磺化得等一系列反应完成Fortucine化合物的全合成，为后续该类分子的衍生化合成及活性研究提供物质基础。图SEQ图\*ARABIC27Fortucine的逆合成路线

参考文献蔡泉课题组(−)-Lycorine(1a)合成路线Syntheticrouteof(−)-lycorine(1a)byCaigroupGeorgievV,IvanovI,PavlovA.Recentprogressinamaryllidaceaebiotechnology[J].Molecules,2020,25(20):4670.Z.Jin.AmaryllidaceaeandSceletiumalkaloids[J].Naturalproductreports,2016,33(11):1318-1343.HotchandaniT,Desgagne-PenixI,HeterocyclicAmaryllidaceaealkaloids:biosynthesisandpharmacologicalapplications[J].Currenttopicsinmedicinalchemistry,2017,17(4):418-427.J.Bastida,C.Codina,P.Peeters,M.Rubiralta,M.Orozco,F.J.Luque,S.C.Chharbra[J].Phytochemistry,1995,40:1291.陈婉婷,徐畅,丁凡,陈静波,刘丹丹.石蒜碱的不对称全合成研究进展[D].云南大学学报(自然科学版),2025.P.Richomme,V.Pabuccuoglu,T.Gozler,A.J.Freyer,M.Shamma[J].Nat.Prod,1989,52:1150.NairJJ,vanStadenJ.Anti-inflammatoryeffectsoftheplantfamilyAmaryllidaceae[J].JournalofEthnopharmacology,2024,117943.Li,X.FortucineattenuatesLPS-inducedinflammatoryresponseinmacrophagesviainhibitionofNF-κBsignaling[J].InternationalImmunopharmacology,2020,82:106410.Wang,H.Anti-inflammatoryeffectsoffortucineinamousemodelofcollagen-inducedarthritis[J].JournalofEthnopharmacology,2021,270:113815.Wang,Y.FortucineprotectsPC12cellsfromH₂O₂-inducedoxidativedamageviaactivationofNrf2/HO-1pathway[J].OxidativeMedicineandCellularLongevity,2021,1-12.Zhang,Q.Fortucineinducesapoptosisandcellcyclearrestinlungcancercellsthroughmodulationofp53andBcl-2familyproteins[J].CellDeath&Disease,2019,10(2):1-14.Chen,S.FortucinesuppressesmigrationandinvasionofbreastcancercellsbytargetingPI3K/Aktpathway[J].CancerLetters,2020,477:24-35.Chen,J.NeuroprotectiveeffectsoffortucineinAPP/PS1transgenicmice:focusonAβclearanceandsynapticplasticity[J].Neuropharmacology,2022,108989.Zhou,M.FortucineimprovesglucosehomeostasisindiabeticmicebyenhancinginsulinsecretionandGLUT4expression[J].Biomedicine&Pharmacotherapy,2020,130:110703.ThoratSS,SibiMP.TotalSynthesisofNaturalProductsContainingtheTetraloneSubunit[J].Arkivoc,2024(2),202:312053.BiechyA,HachisuS,Quiclet-SireB,RicardL,ZardSZ.Thetotalsynthesisof(+/-)-fortucineandarevisionofthestructureofkirkine[J].AngewandteChemieInternationalEdition,2008,47(8):1436-8.刘丹丹.天然产物Amarbellisine及fortucine的全合成研究[D].云南大学,2013.BeaulieuMA,OttenwaelderX,CanesiS.Asymmetricsynthesisoffortucineandreassignmentofitsabsoluteconfiguration[J].Chemistry–AEuropeanJournal.2014,20(25):7581-4.艾龙.石蒜碱的骨架构建和不对称合成研究[D].云南大学,2014.WahlMH,JandlC,BachT.A[2+2]Photocycloaddition–FragmentationApproachtowardtheCarbonSkeletonofcis-FusedLycorine-typeAlkaloids[J].OrganicLetters,2018,20(23):7674-8SouthgateEH,HolycrossDR,SarlahD.Totalsynthesisoflycoricidineandnarciclasinebychemicaldearomatizationofbromobenzene[J].AngewandteChemieInternationalEdition,2017,56(47):15049-52.ChenYJ,CaiSL,