《遗传学》课件-第二章 人类基因组分析原理

第二章人类基因组分析原理第一节人类基因组概论第二节人类基因组中的变异第三节基因组的传递第四节人类基因组分析概论目录第五节人类基因组学与精准医学掌握

人类基因组的组成；人类基因组变异的类型；减数分裂的概念、过程和意义；HGP、HapMap、ENCODE计划的主要内容；精准医学的概念。熟悉

基因组中的变异与疾病的相关性。了解精准医学的应用和发展。重点难点人类基因组概论第一节第一节人类基因组概论（一）单一序列

（二）重复序列（三）多基因家族（四）假基因

一、人类基因组序列组成第一节人类基因组概论（一）单一序列在人类基因组中约占DNA的10%，是单拷贝的单一序列，在一个基因组中只出现一次或者几次。它们主要是构成编码蛋白质或酶的基因，称为结构基因（structuregene）。第一节人类基因组概论（二）重复序列

一个基因组中存在有多个拷贝的DNA序列，约占人类基因组的90%。根据DNA重复顺序的长度和拷贝数，可分为高度重复序列和中度重复序列：高度重复序列（highlyrepetitivesequence）：由很短的碱基序列组成（<200bp），重复频率很高，可以达106以上，散在于基因组中，占基因组的10%~30%。中度重复序列（intermediaterepetitivesequence）:散在或成簇存在的、长度大于300bp的一些序列，根据其长度和拷贝数分为短分散DNA序列，也称短分散核元件（shortinterspersingnuclearelement，SINE）和长分散DNA序列，也称长分散核元件（longinterspersingnuclearelement，LINE）。第一节人类基因组概论（三）多基因家族

由一个祖先基因经过重复和变异所产生的一组来源相同、结构相似、功能相关的基因。多基因家族可分为两种类型：一种类型是基因家族的各个成员具有几乎相同的碱基顺序，串联排列集中在一条染色体上，这种集中成簇的一组基因称为基因簇（genecluster），同时发挥作用，合成某些蛋白质；另一种类型是一个基因家族可分为若干群，分别成簇地分布在几条不同的染色体上。第一节人类基因组概论（四）假基因

一种与相应的正常基因序列类似，但却不能编码蛋白质的核苷酸序列。如珠蛋白、干扰素、组蛋白及人的rRNA和tRNA等基因家族中均存在假基因。第一节人类基因组概论（一）DNA分子的组成

和一级结构

（二）DNA的双螺旋结构二、人类基因组化学成分和特征

DNA分子双螺旋结构模型第一节人类基因组概论（一）DNA分子的组成和一级结构

组成DNA分子的基本单位是脱氧核苷酸。每个脱氧核苷酸由磷酸、脱氧核糖和含氮碱基组成。碱基有4种：腺嘌呤（A）、鸟嘌呤（G）、胞嘧啶（C）和胸腺嘧啶（T）。DNA分子由两条多核苷酸链组成，两条多核苷酸链之间通过碱基配对的方式彼此互补成双链结构。碱基之间的配对是通过氢键来维持的。DNA分子形成了一个由两条反向平行的多核苷酸链所组成的稳定的双链DNA结构，也即DNA的一级结构。第一节人类基因组概论（二）DNA的双螺旋结构

1953年Watson和Crick提出了DNA双螺旋结构分子模型：DNA分子是由两条反向平行的多核苷酸链盘绕而成的双螺旋结构，一条链从5′→3′，另一条链从3′→5′；两条多核苷酸链上互配的碱基借氢键相连，A与T、G与C配对；大部分双螺旋链中每一螺旋内含10个碱基对；双螺旋的表面存在两条凹槽，一条深而宽，称为大沟；一条浅而窄，称为小沟。DNA分子的双螺旋结构具有重要的生物学意义：DNA分子的碱基排列顺序储存了大量遗传信息；DNA分子的碱基互补结构是DNA复制和修复的基础；DNA分子的双链互补结构是现代分子生物学分子杂交技术的基础；DNA双螺旋结构中的大沟是DNA与蛋白质相互作用的结构基础。第二章人类基因组分析原理基础医学院主讲人：牛宪立第一节人类基因组概论第二节人类基因组中的变异第三节基因组的传递第四节人类基因组分析概论目录第五节人类基因组学与精准医学掌握

人类基因组的组成；人类基因组变异的类型；减数分裂的概念、过程和意义；HGP、HapMap、ENCODE计划的主要内容；精准医学的概念。熟悉

基因组中的变异与疾病的相关性。了解精准医学的应用和发展。重点难点人类基因组中的变异第二节第二节人类基因组中的变异（一）DNA重复序列的变异

（二）拷贝数变异（copynumbervariation,CNV）（三）单核苷酸多态（singlenucleotidepolymorphism,SNP）

（四）单核苷酸变异（singlenucleotidevariation,SNV）

一、人类基因组变异的类型第一节人类基因组概论卫星DNA：

一些小的DNA单元串联重复若干次即为卫星DNA，也称为数目可变的串联重复（variablenumberoftandemrepeat）。分为卫星DNA、小卫星DNA和微卫星DNA。2.分散重复序列：短分散元件（SINE）：Alu家族长分散元件（LINE）：KpnI家族（一）DNA重复序列的变异第二节人类基因组中的变异CNV的定义是长度>1kb的DNA片段在基因组中拷贝数的变异。随着芯片比较基因组杂交（arraycomparativegenomichybridization,aCGH）和新一代DNA测序等技术的出现，CNV检测已变得越来越容易。CNV与LINEs和SINEs存在一些交叉。目前已报道的CNVs有58,000多个，从占基因组大小来说CNVs对基因组变异起了比SNP更多的作用。（二）拷贝数变异（copynumbervariation,CNV）第二节人类基因组中的变异指基因组中单个碱基的变异。1978年，一个人类β-珠蛋白基因相关的DNA多态被用于镰状细胞贫血的检测。目前已经鉴定的人类SNP有大约4200万个。在描述SNP的时候通常用rs作为前缀，后面是一个数字，例如rs10768683是β-珠蛋白基因中的一个SNP。SNP已经取代了微卫星作为基因组的一种研究工具。（三）单核苷酸多态（singlenucleotidepolymorphism,SNP）第二节人类基因组中的变异

目前很难给出一个准确的SNV的定义，但通常SNP指中性的变异，如在一个人群中常见的单个碱基的改变，而SNV通常指作用尚不明确的单个碱基的改变，有待进一步确认是SNP还是突变（即可以导致疾病的DNA改变）。（四）单核苷酸变异（singlenucleotidevariation,SNV）三核苷酸重复是最常见的与疾病相关的变异。例如Huntington病，IT15基因（HTT基因）第一外显子内（CAG）n，正常人该重复数6~26次，当超过39次时就可能导致该病。CNV的缺失或重复：精神分裂症和Alzheimer病；HER2与乳腺癌。SNPs：改变编码的氨基酸（非同义SNPs）或者对氨基酸没有影响（同义SNPs）。之前认为后者是中性改变，对基因产物没有影响，但现在已发现一些同义SNPs可以通过产生隐秘剪切位点而对基因功能发生影响。二、基因组中的变异与疾病的相关性第二节人类基因组中的变异第二章人类基因组分析原理基础医学院主讲人：牛宪立第一节人类基因组概论第二节人类基因组中的变异第三节基因组的传递第四节人类基因组分析概论目录第五节人类基因组学与精准医学掌握

人类基因组的组成；人类基因组变异的类型；减数分裂的概念、过程和意义；HGP、HapMap、ENCODE计划的主要内容；精准医学的概念。熟悉

基因组中的变异与疾病的相关性。了解精准医学的应用和发展。重点难点基因组的传递第三节第三节基因组的传递

基因组向后代的传递是通过减数分裂（meiosis）实现的。减数分裂是有性生殖的个体在形成生殖细胞过程中发生的一种特殊分裂方式，在这一过程中DNA只复制一次，细胞连续分裂两次，结果形成的生殖细胞只含单倍数的染色体（n），其数目是体细胞的一半，故称为减数分裂。（一）减数分裂的过程（二）减数分裂的意义

一、减数分裂第三节基因组的传递1.减数分裂Ⅰ2.减数分裂Ⅱ（一）减数分裂的过程

减数分裂图解（1）前期Ⅰ根据染色体的形态变化可分为五个不同时期：细线期、偶线期、粗线期、双线期和终变期。（2）中期Ⅰ二价体排列于赤道面，每个二分体的着丝粒各连一条纺锤丝。（3）后期Ⅰ两条同源染色体分离，同源染色体上的等位基因也随之向两极运动，结果等位基因分离。（4）末期Ⅰ染色体到达细胞的两极后，核仁、核膜重新形成，形成两个子细胞。1.减数分裂I一、减数分裂第三节基因组的传递（1）前期II核仁、核膜消失，染色体由细变粗。每个细胞只有n个二分体。（2）中期II各二分体排列在赤道面上形成赤道板。（3）后期II每个二分体的着丝粒分裂，形成两条染色体，并分别移向两极。（4）末期II两极各得一组单分体，形成两个子细胞核。2.减数分裂II一、减数分裂第三节基因组的传递第三节基因组的传递减数分裂是遗传学三个基本规律（分离律、自由组合律、连锁和互换律）的细胞学基础；减数分裂使子细胞染色体数目减半，产生单倍体的生殖细胞，精卵结合后重新形成了二倍体细胞，世代细胞的染色体数目不变，维持了各个物种染色体的恒定；减数分裂的过程中同源染色体进行配对，非同源染色体自由组合，同源染色体的非姐妹染色单体之间可以进行交换，形成了生物个体的多样性；减数分裂分裂过程中X和Y染色体配对，从而可以产生含有X和Y染色体的两种不同精子，当它们和卵子结合后，形成了不同性别的后代。（二）减数分裂的意义第三节基因组的传递

减数分裂过程中染色体向后代的传递遵循遗传学定律，即分离律、自由组合律和连锁互换律。（一）分离律：生物在生殖细胞形成过程中，同源染色体分离，分别进入不同的生殖细胞；位于同源染色体上的等位基因也随之分离，生殖细胞只含有两个等位基因中的一个。（二）自由组合律：生物在形成生殖细胞时，不同对的基因独立行动，可分可合，随机组合到一个生殖细胞中去。（三）连锁和交换律：同一条染色体上的基因彼此间是连锁在一起的，构成了一个连锁群；在生殖细胞形成过程中，同源染色体发生交换，使基因连锁群发生重新组合。二、遗传学定律第二章人类基因组分析原理基础医学院主讲人：牛宪立第一节人类基因组概论第二节人类基因组中的变异第三节基因组的传递第四节人类基因组分析概论目录第五节人类基因组学与精准医学掌握

人类基因组的组成；人类基因组变异的类型；减数分裂的概念、过程和意义；HGP、HapMap、ENCODE计划的主要内容；精准医学的概念。熟悉

基因组中的变异与疾病的相关性。了解精准医学的应用和发展。重点难点人类基因组分析概论第四节第四节人类基因组分析概论人类基因组计划（HumanGenomeProject,HGP）由美国国家能源部和国立卫生研究院于1990年正式启动，主要目标包括：对组成人类基因组的三十亿对碱基序列进行测定和定位；对一些模式生物的基因组进行测序和定位；鉴定出人类基因组中的所有基因；建立软件和数据库用以支持大数据的收集、存储和使用，并建立分析大数据的工具；建立和基因组研究相关特别是交叉学科的培训标准；所得数据的共享和转化以及人类基因组计划带来的伦理道德、法律及社会问题的研究。一、人类基因组计划（HGP）第四节人类基因组分析概论2003年4月人类基因组计划宣布完成。该计划有很多有趣和出乎意料的结果，包括：①蛋白质编码基因仅有20,000个左右，比预期的100,000大大减少；②人类基因组只有大约1%~2%的序列是蛋白编码基因；③最常见的DNA多态是单个碱基的改变，即SNP；④在人类基因组中有很多由于不同片段缺失或重复造成的结构上的变异。一、人类基因组计划（HGP）第四节人类基因组分析概论

相邻SNPs的等位位点倾向于以一个整体遗传给后代，位于染色体上某一区域的一组相关联的SNP等位位点被称作单体型（haplotype）。2002年国际人类基因组单体型图计划。这一计划对人类健康研究产生了重要的影响：首先，在计划进行过程中，提出了全新的结构差异和拷贝数变异概念。其次，HapMap计划对于基因组科学和系统生物学具有极大的推动作用。同时，HapMap计划的开展揭开了通过SNP分型来进行病例-对照关联分析的序幕。使全基因组的病例-对照关联分析（Genome-WideAssociationStudies,GWAS）得到普及。二、人类基因组单体型图谱计划（HapMap计划）第四节人类基因组分析概论

美国国家人类基因组研究所于2003年启动了DNA元件的百科全书（encyclopediaofDNAelements，ENCODE）计划，其目标是鉴定人类基因组中全部的